Atenção Farmacêutica no Atenção Farmacêutica no Diabetes Diabetes MellitusMellitus

Profa. Dr. Patrícia Pereira

Junho 2009

2

• Não é uma única doença

• Grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos – comum hiperglicemia

• Hiperglicemia: defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina ou ambos

Diretrizes da SBD/2007

Diabetes Diabetes MellitusMellitus

3

Diabetes Diabetes MellitusMellitus

• Doença de elevada prevalência no Brasil, sendo que estimativas epidemiológicas indicam uma elevação destes índices na próxima década

• Induz alterações em diferentes órgãos e sistemas piora da qualidade de vida gera um número elevado de consultas e procedimentos médicos

4

Tendência de aumento na prevalência:

- Longevidade progressiva das populações

- Modificações sócio-culturais – urbanização

Estima-se que em 2030 existirão 300 milhões de diabéticos em todo o mundo

Diabetes MDiabetes Mellitusellitus - Prevalência - Prevalência

Diretrizes da SBD/2007

5

Diabetes MDiabetes Mellitusellitus - Prevalência - Prevalência

• Brasil: aproximadamente 8 milhões de diabéticos 2005 – metade desconhece o diagnóstico

• Censo de Diabetes (Sociedade Brasileira de Diabetes – SBD/2007): prevalência da doença na população brasileira entre 30 a 69 anos era de 7,6% - semelhante à verificada em países desenvolvidos

6

Diabetes MDiabetes Mellitusellitus - Prevalência - Prevalência

• Acomete igualmente homens e mulheres• Aumenta consideravelmente com a idade (2,7%

30-59 anos; 17,4% 60-69 anos) • DM implica em altos índices de morbidade e

mortalidade• Quarta causa de morte no Brasil• DM: segunda doença crônica mais comum na

infância e adolescência• Gestação: causa importante de complicações

materna

7

DM1• Auto-imune• IdiopáticaDM2Outros tipos específicos de DMDM gestacional

Classificação baseada na etiologia e não no tratamento segundo Diretrizes da SBD/2007

Diabetes Diabetes MellitusMellitus - Classificação - Classificação

8

Diabetes Diabetes mellitusmellitus – Classificação – Classificaçãosegundo a OMS segundo a OMS

Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2

Idade de início Infância ou puberdade (forma abrupta)

Geralmente diagnosticada acima dos 35 anos

Estado nutricional início da doença

Freqüentemente subnutrido (magro)

Geralmente obeso

Prevalência 5-10% 90-95 %

Predisposição genética

Moderada Acentuada

Deficiência Destruição imulológica das células B de indivíduos geneticamente suscetíveis – auto-imune

Ou idiopática

Produção insuficiente de insulina; resistência à insulina (ação da insulina)

9

Tolerância à glicose diminuída Tolerância à glicose diminuída

• Definida pelo encontro de glicemias intermediárias entre o normal e o DM declarado teste de tolerância a glicose

• Pode representar um estágio inicial do DM ou pode permanecer imutável ou até mesmo reverter ao normal

• Indivíduos com IG apresentam risco maior do que a população em geral de apresentar doença aterosclerótica

10

Diabetes Diabetes MellitusMellitus gestacional gestacional

• Definido como qualquer intolerância à glicose, de intensidade variável, diagnosticado pela primeira vez durante a gestação

• Similar ao DM2 – associada tanto a resistência à insulina quanto a redução da função das células beta

• Ocorre em 1-14% das gestações (dependendo da população)

• Aumento da morbidade e mortalidade perinatal• Pode persistir após o parto, ou não (existe um risco de

17-63% DM2 em 5-16 anos após o parto)

11

Diabetes Diabetes MellitusMellitus Critérios Diagnósticos modificados em 1997 pela Sociedade Americana de Diabetes e aceitos pela

OMS

• Sintomas de poliúria (aumento do volume urinário), polidipsia (sede em demasia), perda não-explicada de peso, acrescidos de glicemia casual acima de 200mg/dl

• Glicemia de jejum ≥ 126mg/dl

• Glicemia de 2 horas pós sobrecarga de 75g de glicose acima de 200mg/dl

12

Valores de glicose plasmática (em mg/dl) para diagnóstico do diabetes Valores de glicose plasmática (em mg/dl) para diagnóstico do diabetes mellitusmellitus e seus estágios pré-clínicos e seus estágios pré-clínicos

Categoria Jejum 2 h após 75g glicose

Casual

Glicemia normal

100 140

Tolerância à glicose diminuída

100 a 126 ≥ 140 a 200

Diabetes Mellitus

≥ 126 ≥ 200 ≥ 200 (com sintomas clássicos)

13

• Crianças, utilização dos mesmos critérios

• Teste oral de IG em crianças: deve utilizar 1,75g de glicose/Kg de peso, até a dose máxima de 75 g

• Uso de fitas reagentes de glicemia não devem ser consideradas para o diagnóstico (sim para o rastreamento)

Diabetes Diabetes Mellitus Mellitus

14

Diabetes Diabetes MellitusMellitus - prevenção - prevenção

Conjunto de ações para evitar o surgimento ou a progressão da doença (DM tipo 2)

Prevenção primária: evitar o aparecimento da doença

Prevenção secundária:

- procurar remissão quando possível

- prevenir o aparecimento de complicações agudas ou crônicas

- retardar a progressão da doença

15

Diabetes Diabetes MellitusMellitus - prevenção - prevenção

• Indivíduos de alto risco:- Idade superior a 40 anos- Obesos- Histórico familiar- Mulheres com histórico obstétrico de

perimortalidade ou abortos de repetição- Presença de doença vascular aterosclerótica

anterior aos 50 anos- Dislipidêmicos- Hipertensos

16

Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988

HiperglicemiaHiperglicemia

RESISTÊNCIA À INSULINARESISTÊNCIA À INSULINA

Captação de Captação de glicose diminuídaglicose diminuída

PâncreasPâncreasSECREÇÃO DEFICIENTESECREÇÃO DEFICIENTE

DE INSULINADE INSULINA

Produção hepáticaProdução hepática de glicose aumentadade glicose aumentada

FígadoFígado

Tecido adiposo e muscularTecido adiposo e muscular

Defeitos metabólicos no DM tipo 2Defeitos metabólicos no DM tipo 2

17

Resistência à insulina pode ocorrer devido:Resistência à insulina pode ocorrer devido:

• Alterações pré-receptor• Defeitos do receptor• Deficiência pós-receptor

18

Defeitos do receptor estão relacionados com mutações genéticas que geram um receptor com pouca afinidade pela insulina ou incapaz de autofosforilar-se

A união da insulina ao receptor desencadeia uma série de reações intracelulares de fosforilação e desfosforilação

19

Intolerânciaà Glicose

InsuficiênciaVascular Periférica

HipertensãoArterial

AcidenteVascular Cerebral

Doença Coronariana

Aneurismas

Triglicérides

Obesidade(abdominal)

Síndrome MetabólicaSíndrome MetabólicaResistência a InsulinaResistência a Insulina

20

INSULINAINSULINA

• Isolada em 1921-22 na Universidade de Toronto– Fredrick Banting, Charles Best, J. J. R. Macleod e

James Collip

• Doença do Açúcar– Terapia de inanição– Morte em poucos meses

• Hipótese de uma substância pancreática regulando a glicose– Extratos de pâncreas – Cura de um paciente terminal– Extrato foi chamado de insulina

21

INSULINAINSULINA

• Espécie de origem– humana– suína

• Treonina por alanina no aa 30 da cadeia β– Bovina

• Treonina e isoleucina por alanina e valina no aa 8 e 10 da cadeia α

Pequena proteína com peso molecular de 5.808 no ser humano

Contém 51 aa dispostos em duas cadeia (A e B) unidas por pontes dissulfeto

22

INSULINAINSULINA

2 cadeias peptídicasligadas por 2 pontes

dissulfeto

– Cadeia A = 21 aa.– Cadeia B = 30 aa.

23

INSULINAINSULINA

Efeitos imediatos– Segundos após ligação com

receptor– Transporte de glicose e íons– Modificações covalentes de

enzimas

Efeitos intermediáriosInício de 5 – 60 minutos (máximo em 3 - 6 horas) Expressão gênica

Efeitos tardiosHoras a diasProliferação e diferenciação celular

Efeitos celulares

24

INSULINAINSULINA

25

Comparação da estrutura primária da insulina

humana e insulina lispro

26

PREPARAÇÕES DE INSULINAPREPARAÇÕES DE INSULINA

Preparações de insulina de áção rápida:

- Lispro

- Asparte

- Glulisina

- Regular

27

• Insulina de ação ultra-rápidaInsulina monomérica produzida por tecnologia recombinante em que 2 aa situados

próximos à extremidade C-terminal da cadeia B tem sua suas posições invertidas: prolina: posição B28 para B29 lisina: posição B29 para B28obtém-se uma insulina cujo início de ação é mais rápido e a duração mais curta do que

a insulina humana regular, isso permite que seja aplicada antes ou após as refeições

PREPARAÇÕES DE INSULINAPREPARAÇÕES DE INSULINA

Baixa tendência em formar hexâmeros

Inversão não interfere na ligação ao receptor

28

29

• Insulina de ação rápida

Esta insulina apresenta-se como uma solução clara preparada para utilização próximo ás refeições. Uma injeção deve ser acompanhada de uma refeição ou lanche contendo carboidratos dentro de 30 minutos

Utilizada com segurança na gestação

Insulina-zinco cristalina solúvel de curta duração (pH neutro)

Vias SC, IM ou IV

30

PREPARAÇÕES DE INSULINAPREPARAÇÕES DE INSULINA

• Preparações de insulina de ação intermediária

- Insulina lenta

- Suspensão de insulina NPH isófana

31

• Insulina de ação intermediária

Insulina NPH é uma insulina cujo início de ação é retardado ao combinar-se quantidades

apropriadas de insulina e protamina (complexo isófano)

6 moléculas de insulina – 1 protamina

* após administração subcutânea enzimas proteolíticas degradam a protamina, permitindo a absorção da insulina

Insulina de ação intermediária (insulina humana isófana, NPH)Efeito Máximo: 4-12 horasDuração: 24 horas

32

• Insulina de ação intermediária

Insulina lenta- Precipitado amorfo de insulina com íon zinco em tampão

acetato associado a 70% de insulina ultralenta- Início de ação e o pico de efeito são um pouco mais lentos do

que a insulina regular, mas são mantidos por um período mais longo

- Não é utilizada IV

33

PREPARAÇÕES DE INSULINAPREPARAÇÕES DE INSULINA

• Preparações de insulina de ação prolongada:

A) Insulina lenta

B) Insulina glargina

34

Insulina de ação longaInsulina ultra-lenta (insulina zínquica estendida)Insulina de ação longa tem uma duração de mais de 24 horas

                                                                           

Insulina de ação longa (suspensão de insulina zinco em tampão acetato, cristalina)Efeito Máximo: 8-24 horasDuração: 28 horas

35

Insulina de ação longa

Insulina glargina- Início de ação mais lento do que a NPH e tem efeito hipoglicêmico achatado e prolongado, ou seja não tem pico- utilizada por via SC- ponto isoelétrico menor que a insulina humana, levando à precipitação no local da injeção, prolongando a a sua ação

36

Insulina pré-misturaContém uma combinação de insulina de ação rápida e de ação intermediária em proporções padrão. Este produto elimina a dificuldade que alguns indivíduos têm quando misturam insulinas. Os produtos vêm em uma variedades de combinações pré-misturas contendo 10-50% de insulina de ação rápida e 90-50% de ação intermediária, sendo a proporção de 30% de insulina de ação rápida e 70% de ação intermediária que é a mais utilizada

                                                                           

Insulina pré-mistura (insulina humana bifásica consistindo de, por exemplo, 30% solúvel e 70% de insulina isofana)Efeito Máximo: 2-8 horasDuração: 24 horas

37

38

39

40

41

Complicações da insulinoterapiaComplicações da insulinoterapia

• Alimentação tardia ou esquecida

• Exercício físico inadequado

• Controle de glicemia inadequado

• Administração inadequada de insulina

Hipoglicemia

• Reações alérgicas (raras)

• Lipodistrofia

• resistência

42

Tratamento com insulinaTratamento com insulina

Indicações:Diabetes tipo 1Diabetes tipo 2: em falha secundária,

cirurgia, infecção, gravidez

* Pacientes com DM tipo 1 devem ser acompanhados por médicos com treinamento em diabetes ou por endocrinologistas

43

Tratamento com insulinaTratamento com insulina

• Tratamento convencional: manter a medicação oral durante o dia e 0,2 Ui de insulina intermediária ao deitar

• Aumento quando a glicemia for maior que 140 mg/dL

• Pacientes com antecedentes de comprometimento vascular (AVC, outros) insulina deve ser iniciada pela manhã, podendo-se manter o hipoglicemiante oral

44

Tratamento com insulinaTratamento com insulina

• Orientações mínimas ao paciente:

1) Sinais e sintomas de hipoglicemia, hiperglicemia (utilização de medidores)

2) Situações especiais (infecção, exercício físico)

3) Saber como modificar as doses de insulina

4) Transportar sempre glicose ou açúcar comum (sacarose)

45

Tratamento com insulinaTratamento com insulina

• Orientações gerais sobre insulina ao paciente1) 1 mL da solução contém 100 Ui de insulina2) Deve ser estocada sob refrigeração (parte inferior da

geladeira)3) Não deve ser congelada ou submetida a temperatura

superior a 30 graus4) Seringas de insulina: 0,3-0,5 e 1 mL de capacidade.

As descartáveis podem ser reutilizadas pelo “mesmo” paciente com orientação médica

5) Deve ser aplicada por via subcutânea (90 da superfície de aplicação)

46

HIPOGLICEMIANTES ORAISHIPOGLICEMIANTES ORAIS

47

Hipogliceminates orais

• São fármacos que tem a finalidade de baixar a glicemia e mantê-la normal (jejum 100 mg/dl e pós-prandial 140 mg/dl)

• Estimulam a secreção de insulina (sulfoniluréias e glinidas) clorpropamida, glibenclamida; repaglinida, nateglinida

• Reduzem a abasorção de glicídios (inibidores das alfa-glicosidases) acarbose

• Diminuem a produção hepática de glicose (glitazonas) rosiglitazona, pioglitazona

• Nova classe: aumentam a secreção de insulina apenas no estado de hiperglicemia (inibidores da enzima dipeptidilpeptidase IV) sitagliptina, vildagliptina

48

LOCAIS DE AÇÃO DOSLOCAIS DE AÇÃO DOSFÁRMACOS ORAISFÁRMACOS ORAIS

Retardam a absorção Retardam a absorção de carboidratosde carboidratos

Reduz Reduz HiperglicemiaHiperglicemia

Estimulam a secreção Estimulam a secreção alterada de insulinaalterada de insulina

Reduzem a resistência Reduzem a resistência periférica à insulinaperiférica à insulina

Reduzem a produção Reduzem a produção excessiva de glicose no excessiva de glicose no

fígadofígado

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

49

DINÂMICA DO DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM2TRATAMENTO DO DM2

Dieta + Exercícios

A.D.O. – Monoterapia

ADO + Insulina

DIAGNÓSTICO DO DM2

A.D.O. – Combinações

INSULINOTERAPIA PLENA

50

SULFONILURÉIAS – MECANISMO DE SULFONILURÉIAS – MECANISMO DE SECREÇÃO DE INSULLINASECREÇÃO DE INSULLINA

SULFONILURÉIASSULFONILURÉIAS despolarizaçãodespolarização

GLICOSEGLICOSE

AMINOÁCIDOSAMINOÁCIDOS

fechafecha

(ATP)(ATP)

(ADP)(ADP)

CaCa++++

(Ca(Ca++++ ) )

PROINSULINAPROINSULINA

ME

TA

BO

LIS

MO

ME

TA

BO

LIS

MO

KK++

KK++

INSULINA & PEPTÍDEO CINSULINA & PEPTÍDEO CRef. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998.

51

AS GERAÇÕES DE AS GERAÇÕES DE SULFONILURÉIASSULFONILURÉIAS

*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)

GERAÇÃO PRINCÍPIO ATIVO NOME COMERCIAL

PRIMEIRA GERAÇÃO

Clorpropamida Diabinese®

Acetohexamida Dymelor ®

Tolazanida Tolinase ®

Tolbutamida Rastinon ®

SEGUNDA GERAÇÃO

Glibenclamida (Gliburida)

Daonil ®

GlipizidaMinidiab ®, Glucotrol

®

Gliclazida Diamicron ®

ÚLTIMA GERAÇÃO*

Glimepirida Amaryl ®

52

Reações adversas

• Hipoglicemia

• Reações alérgicas

• Contra-indicados em pacientes com insuficiência hepática ou renal

SULFONILURÉIASSULFONILURÉIAS

53

Secretagogos de insulina: metiglinidasSecretagogos de insulina: metiglinidas

Constituem uma nova classe de secretagogos de insulina

repaglinida, primeiro membro do grupo, foi aprovada para uso clínico pelo FDA em 1998

N

CH3

N

H3C

H

O OH

O

O

CH3

repaglinida

54

BiguanidasBiguanidasMecanismos de ação propostos:

- estimulação diret da glicólise nos tecidos, com aumento da remoção de glicose do sangue

- redução da gliconeogênese hepática

- redução da absorção de glicose pelo trato gastrintestinal

- redução dos níveis plasmáticos de glucagon

H

C CN

H2N

NH NH

N (CH3)2

metformina

H

C CN

NH (CH2)2H2N

NH NH

fenformina

H

H2N

NH NH

C CN

NH (CH2)3 CH3

buformina

55

Glitazonas Grupo de fármacos antidiabéticos orais recentemente introduzidos na clínica, que aumentam a sensibilidade dos tecidos-alvo à insulina

Mecanismo de ação não é bem estabelecido:

Parecem exercer uma atividade aguda de mimetismo da insulina pós-receptora, bem como efeitos crônicos sobre a transcrição de genes envolvidos no metabolismo- diminuem a resistência à insulina

- limitam a gliconeogênese hepática

N OS

NH

O

O

pioglitazonaN

NH2

OS

NH

O

O

rosiglitazona

O CH2O

SNH

O

O

H3C

H3C

HO

H3C

H3C

toglitazona

56

Inibidores da Inibidores da -glicosidase-glicosidase

acarbose

Não absorvível

Bloqueia a absorção de amido, sacarose e maltose

Administrada pouco antes das refeições

Efeitos adversos: distúrbios gastrintestinais

57

Obrigada!

Profa. Dr. Patricia Pereira

Universidade Luterana do Brasil

patipere@yahoo.com.br