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BIOEQUIVALNCIA / BIODISPONIBILIDADE
DE MEDICAMENTOS ASSOCIADOS
Mrcia Sayuri Takamatsu FreitasMai-Jun/ 2013
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Introduo
1999 Criao da Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria (ANVISA) Lei no. 9782, de 26 dejaneiro de 1999.
Estudos de Bioequivalncia (BE) para registrode Medicamentos Genricos Resoluo no.391, de 9 de agosto de 1999.
Estudo de Biodisponibilidade Relativa (BDR)para registro de Medicamentos Similares Resoluo-RDC no. 133, de 29 de maio de2003.
2003
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Introduo
2003 Estudos de BDR para adequao de
medicamentos j registrados - Resoluo-RDC no.134, de 29 maio de 2003.
Estudos de BDR para registro de algumassituaes de Medicamentos Novos (nova formafarmacutica, nova concentrao e nova via deadministrao) - Resoluo-RDC no. 136, de 29de maio de 2003.
Estudos de BDR para Associaesmedicamentos Resoluo-RDC no. 136, de 29de maio de 2003.
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Introduo
2010 Guia para Registro de Novas Associaes em Dose
Fixa.
Guia para Registro de Associaes em Dose Fixapara o tratamento de Hipertenso.
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Associaes em Dose Fixa (ADF)
Motivos
Domnio pblico das patentes
Escassez de nova molculas
Prtica clnica com medicamentos administradosconcomitantemente
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Resoluo-RDC no. 136, de 29 de maio de 2003
II. Do Registro, 2., e)
Guia para Registro de Associao em
Dose Fixa - ANVISA/2010
Definies:
Combinaes de princpios ativos
diferentes em uma mesma forma
farmacutica, doravante denominados
combinaes em dose fixa
Associao em dose fixa
Uma combinao de dois ou maisprincpios ativos em uma razo fixa dedoses em uma mesma formafarmacutica. O termo foi utilizado paradesignar o produto em sua formulaofinal, exatamente como ser registrado.
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Resoluo-RDC no. 136, de 29 de maio de 2003
II. Do Registro, 2., e)
Duas ou mais apresentaes em uma
mesma embalagem, para uso
concomitante ou sequencial
Guia para Registro de Associao em
Dose Fixa - ANVISA/2010
Definies:
Associao
Uma combinao de princpios ativos emuma determinada associao de doses. Otermo foi utilizado de maneira genrica,
para designar uma associao especficade princpios ativos independentementeda formulao, ou seja, os princpiosativos isolados administradosconcomitantemente ou os princpiosativos em uma mesma forma
farmacutica.
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Guia para Registro de Associao em Dose Fixa -
ANVISA/2010 Definies
Aditismo Sinergismo
a ao simultnea de doisfrmacos resulta em um efeito
superior ao que podia ser
esperado com a simples adiodos efeitos individuais dos
frmacos.
o efeito combinado defrmacos A e B igual soma
aritmtica dos efeitos dos
frmacos individuais, A + B, nasdoses escolhidas.
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Sinergismo nas associaes
Lista positiva - Associaes com maior potencial deenquadramento na situao 1
Associao de Frmacos
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Resoluo-RDC no. 136, de 29 de maio de 2003
II. Do Registro, 2., e)
Justificativa de suaracionalidade
(farmacocintica,farmacodinmica e
teraputicas do usoconcomitante dos F)
Justificativa de suaracionalidade
(farmacocintica,farmacodinmica e
teraputicas do usoconcomitante dos F)
Ensaios clnicos paracada indicao,
comprovando efeitosaditivo ou sinrgico
Ensaios clnicos paracada indicao,
comprovando efeitosaditivo ou sinrgico
Biodisponibilidaderelativa entre a ADF ecada princpio ativo
isolado
Biodisponibilidaderelativa entre a ADF ecada princpio ativo
isolado
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Resoluo-RDC no. 136, de 29 de maio de 2003
II. Do Registro, 2., e)
Justificativa de suaracionalidade
Ensaios clnicos paracada indicao,
comprovando efeitosaditivo ou sinrgico
Biodisponibilidaderelativa entre a ADF ecada princpio ativo
isolado
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Guia para Registro de Associao em Dose Fixa
AA
BBCC
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Guia para Registro de Associao em Dose Fixa
Uso concomitante com perfil de segurana eeficcia estabelecido (evidncia cientfica)
Uso concomitante com perfil de segurana eeficcia estabelecido (evidncia cientfica)
mesma posologiamesma posologia
mesmas concentraesmesmas concentraes
mesmos princpios ativosmesmos princpios ativos
Situao 1
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Situao 1
dados de literaturapublicadas em revistasindexadas (estudo de
biodisponibilidaderelativa e clnico FaseIII)
Medicamento NovoMedicamento Novo
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Situao 1 - BDR ADF x uso concomitante
AUC e Cmax
IC90% (80% -
125%)
P1
Administraoconcomitante
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Situao 1 kit
AUC e Cmax
IC90% (80% - 125%)Administrao
concomitante
Administrao
concomitante
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Situao 2
Perfil de segurana e eficciabem estabelecidoMonodrogasMonodrogas
No foi estudada nas doses epara as indicaes teraputicaspretendidas
Perfil de eficcia e segurana eno estabelecido
ADFADF
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Situao 2
estudo debiodisponibilidaderelativa e clnicoFase III (eventual
Fase II)
Medicamento
Novo
Medicamento
Novo
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Situao 2 - BDR ADF x isolados
AUC e Cmax
IC90% (80% -
125%)
P1
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Situao 2 kit - interao desconhecida
AUC e Cmax
IC90% (80% - 125%)
P1
Administrao
concomitante
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Situao 3
ADF possui um ou mais princpios
ativos novos no pas.
ADF possui um ou mais princpios
ativos novos no pas.
Estudos no-clnicosEstudos no-clnicos
Estudos clnicos Fase I, II e IIIEstudos clnicos Fase I, II e III
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Situao 3 - interao desconhecida
AUC e Cmax
IC90% (80% - 125%)
P1
Administrao
concomitante
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ADF similar ou genrica
AUC e Cmax
IC90% (80% - 125%)
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Kit similar ou genrico
AUC e Cmax
IC90% (80% - 125%)
Administrao
concomitante
Administrao
concomitante
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Normatizaes internacionais
Organizao Mundial de Sade - OMS
European Medicines Agency EMA Food and Drug Administration - FDA
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Normatizaes internacionais - OMS
Organizao Mundial de Sade (OMS)
- Guideline for registration of fixed-dose combinationmedicinal products - WHO Technical Report Series, N. 929,
Annex 5, 2005.Definies
Combinao em dose-fixa (CDF) Uma combinao de dois oumais ativos em uma razo de doses fixas. Esse termo usado
genericamente para designar uma combinao particular deativos independente da formulao ou marca.
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Normatizaes internacionais - OMS
Definies
co-packaged product um produto que consiste de dois oumais produtos farmacuticos separados em suas formas
farmacuticas que so embalados juntos para seremdistribudos para pacientes em uma co-embalagem.
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Normatizaes internacionais - OMS
Situaes
Cenrio 1: A nova CDF contm os mesmos ativos, nas mesmasdoses de uma combinao j existente com comprovada
qualidade, segurana e eficcia - Medicamento genrico(interao conhecida).
AB AB
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Normatizaes internacionais - OMS
Cenrio 2: A nova CDF contm os mesmos ativos nas mesmasdoses de um regime j estabelecido commonodrogas. Pode ocorrer tambm a combinao demonodroga com CDF de dois ativos. Os perfis desegurana e eficcia esto bem caracterizados.Assim, as interaes farmacocinticas tambm soconhecidas.
ABC A+B+C
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Normatizaes internacionais - OMS
Cenrio 3: A nova CDF contm ativos com eficcia e seguranaestabelecidas, porm no foram usados emcombinao. Neste caso, as interaes
farmacocinticas desconhecidas.
P1AB
P2A
P3B
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Cenrio 4: A nova CDF contm uma ou mais molculas novas.Interaes desconhecidas
P1
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Normatizaes internacionais - OMS
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Normatizaes internacionais - EMA
European Medicines Agency (EMA)
Guideline on Clinical development of fixed combinationmedicinal products CHMP/EMA, Feb/2009
Definies Fixed combination a combinao de substncias ativas em
uma forma farmacutica nica.
Combination pack consiste em mais de um produto ou
mais de uma forma farmacutica em uma mesma embalagemsob nico nome (ex. caixa, blister) para administraosimultnea ou sequencial.
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Normatizaes internacionais - EMA
Estudos de farmacocintica
- Combinaes j existentes, com interaes conhecidas.
AB AB
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Nova combinao com perfil e interao estabelecidos
P1 P2
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Normatizaes internacionais - EMA
- Nova combinao com F novos. Interaes desconhecidas
P1
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Normatizaes internacionais - FDA
Food and Drug Administration (FDA)
- Guidance for Industry Fixed dose combinations, co-packaged drug products, and single-entity versions of
previously approved antiretrovirals for the treatment of HIV,CDER/FDA, oct 2006.
- Definies
Combinao de dose fixa produto que contm dois ou mais
frmacos separados combinados em uma nica formafarmacutica.
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Normatizaes internacionais - FDA
co-packaged product consiste em dois ou mais produtosfarmacuticos separados em suas formas farmacuticas finaisembalados juntos com apropriada bula para suportar o usocombinado.
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Normatizaes internacionais - FDA
Situaes (Attachment A Scenarios for approval of FDC/Co-packaged combinations for treatment of HIV)
Cenrio 1 Detentor: Uma nova CDF ou co-package com dois
ou trs ativos em um regime j estabelecido com monodrogas.Os perfis de segurana e eficcia esto bem caracterizados.Assim, as interaes farmacocinticas tambm so conhecidas.
AB A + B
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Normatizaes internacionais - FDA
Situaes (Attachment A Scenarios for approval of FDC/Co-
packaged combinations for treatment of HIV)
Cenrio 2 no- detentor: Uma nova CDF ou co-package com
dois ou trs ativos em um regime j estabelecido commonodrogas. Os perfis de segurana e eficcia esto bemcaracterizados. Assim, as interaes farmacocinticas tambmso conhecidas.
AB A + B
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Normatizaes internacionais - FDA
Situaes (Attachment A Scenarios for approval of FDC/Co-
packaged combinations for treatment of HIV)
Cenrio 3 no-detentor: A nova CDF ou co-packaged contendo
dois ou trs ativos j existente com comprovada qualidade,segurana e eficcia - Medicamento genrico.
AB AB
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Normatizaes internacionais - FDA
Situaes (Attachment A Scenarios for approval of FDC/Co-
packaged combinations for treatment of HIV)
Cenrio 4 licenciamento: verificar a necessidade de estudo de
acordo com os cenrios anteriormente apresentado.
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Bioisenes
Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB)
- Solubilidade e permeabilidade
-Interaes conhecidas SCB aceita.
-Interaes desconhecidas SCB no aceita.
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Referncias bibliogrficas
BRASIL. Lei no. 9.782, de 26 de janeiro de 1999. Define o SistemaNacional de Vigilncia Sanitria, cria a Agncia Nacional de VigilnciaSanitria, e d outras providncias. Dirio Oficial da Repblica Federativado Brasil, Braslia, DF, no. 18, Seo 1, p. 1, 27 jan. 1999.
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Guia para Registro deNovas Associaes em Dose Fixa. Braslia, Anvisa, 20 p., 2010.
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Guia para Registro deAssociaes em Dose Fixa para o Tratamento da Hipertenso Arterial.Braslia: Anvisa, 18 p., 2010.
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo no. 391, de09 de agosto de 1999. Aprova o Regulamento Tcnico para MedicamentosGenricos. Dirio Oficial da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, DF, no.152, Seo 1, p. 62, 10 ago. 1999.
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Referncias bibliogrficas
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo-RDC no. 133,de 29 de maio de 2003. Dispes sobre o Registro de Medicamento Similare d outras providncias. Dirio Oficial da Repblica Federativa do Brasil,Braslia, DF, no. 104, Seo 1, p. 25, 2 jun. 2003.
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo-RDC no. 134,de 29 de maio de 2003. Dispes sobre a adequao dos medicametnos jregistrados. Dirio Oficial da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, DF,no. 104, Seo 1, p. 26, 2 jun. 2003
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo-RDC no. 136,de 29 de maio de 2003. Dispes sobre o registro de Medicamento Novo.
Dirio Oficial da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, DF, no. 104, Seo1, p. 30, 2 jun. 2003.
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Referncias bibliogrficas
EUROPEAN MEDICINES AGENCY. EMA. Guideline on Clinical Developmentof fixed combinations Medical Products CHMP/EWP/240/95 Rev. 1.London: 2009. Disponvel em:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003686.pdf. Acesso em: 25 mai. 2013.
Food and Drug Administration. FDA. Fixed Dose Combinations, Co-Packaged Drug Products, ans Single- Entity versions of previously
approved antiretrovirals for the treatment of HIV. Maryland: 2006.Disponvel em:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInf
ormation/Guidances/UCM079742.pdf. Acesso em: 25 mai. 2013.
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Referncias bibliogrficas
World Health Organization WHO. Technical Report Series - Annex 5 -Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products
- No. 929, Geneva: 2005. Disponvel em:http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/GuidelinesRegistrationFixedDoseCombinationTRS929Annex5.pdf. Acesso m:25 mai. 2013.