Fluoroquinolonas

Estevão Urbano Silva

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Histórico

• Década de 60– 1o membro da classe: Ác. Nalidíxico

• Década de 70– Ác. Oxolónico, Cinoxacino, Ác. Piromídico,

Ác. Pipemídico

• Década de 80– Fluoroquinolonas

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Estrutura Química

4

3

2

1

5

6

7

8

O

N

COOHF

Potência (?)

Espectro paraGram (-) e Gram (+)

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H

H

F. Trovafloxacin

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Mecanismo de Ação• Interferência na síntese do DNA

bacteriano, através da inibição de 2 enzimas:

–DNA- girase (Gram (-))–Topoisomerase IV (Gram (+))

• Responsáveis pelo controle do processo de divisão, reunião de novas cadeias e enovelamento do novo DNA durante a replicação

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Mecanismos de Resistência

• Origem cromossômica– DNA-girase modificadas que não

sofrem ação pelas drogas– Modificação dos canais porínicos da

membrana externa das bactérias--> menor difusão da droga

• Mecanismo de efluxo: retirada ativa da droga do meio intracelular

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Farmacocinética• Absorção por VO

– Norfloxacino: Biodisp. 30%– Ciprofloxacino: Biodisp. 70%– Pefloxacino, levofloxacino, gatifloxacino e

ofloxacino: Biodisp. > 90%

• Baixa ligação protéica: 30%• Meia-vida prolongada (3a e 4a G)• Atravessam a barreira placentária

– 70 a 90% da concentração sérica materna no sangue fetal e líquido amniótico

• Eliminadas em alta concentração no leite materno

• Ajustes: Insuf. Renal e Hepática graves

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• Concentração-dependente ou dose-dependente

Farmacodinâmica

Concentrações excessivamenteelevadas das quinolonas estão relacionadas c/ convulsões e outras reações adversas sériasdo SNC

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Farmacodinâmica• Previsão de resultados clínicos c/ base na Razão Área sob a

curva : MIC

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Efeitos colaterais

• Incidência: 5 a 10% • Comuns: náuseas, vômitos, diarréia e dor

abdominal• Hipersensibilidade: urticária, eosinofilia,

erupções maculo-papulares e febre• Tendinite e ruptura de tendões (pefloxacino)• Deposição em tecido cartilaginose de

animais em crescimento: Lesões articulares (?)

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Classificação

• Ác. Nalidíxico• Ác. Pipemídico

• Ação sobre enterobactérias• Limitada ação anti-Pseudomonas• Ausência de atividade contra Gram (+)• Baixa difusão tissular, alta ligação protéica, CIM

elevadas: não são utilizadas em infecções sistêmicas– Ação terapêutica: vias urinárias e intestino

•Espectro de Ação•Farmacocinética•Constituição Química

1a Geração

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Classificação•Espectro de Ação•Farmacocinética•Constituição Química

2a Geração

• 1o Grupo: Norfloxacino, lomefloxacino, enoxacino (VO)

• 2o Grupo: Ciprofloxacino, ofloxacino, pefloxacino (VO,EV)

• Elevada potência antimicrobiana contra cocos e bacilos Gram (-)

• Moderada ou potente ação anti-Pseudomonas• Atividade contra estafilococos Oxa (S)• Boa difusão tissular (concentração sistêmica: exceto

norfloxacino)• 2o Grupo: alta penetração intracelular (atípicos)

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Classificação•Espectro de Ação•Farmacocinética•Constituição Química

3a Geração

• Levofloxacino, Gatifloxacino, Moxifloxacino, Grepafloxacino, Esparfloxacino

• Ação contra Gram (-) e Gram (+) (estreptococos hemolíticos, pneumococo e bactérias atípicas)

• Pequena ação anti-Pseudomonas• Gatifloxacino e Moxifloxacino: ação contra alguns

anaeróbios de pele e vias aéreas

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Classificação•Espectro de Ação•Farmacocinética•Constituição Química

4a Geração

• Trovafloxacino• Clinafloxacino• Sitafloxacino

• Ação contra anaeróbios, incluindo os componentes do grupo do Bacteroides fragilis e outros aneróbios intestinais

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1a Geração 2a Geração 3a Geração 4a GeraçãoÁc. Nalidíxico Norfloxacino Ofloxacino Levofloxacino TrovafloxacinoÁc. Pipemídico Lomefloxacino Pefloxacino Gatifloxacino ClinafloxacinoCinoxacino Enoxacino Ciprofloxacino Esparfloxacino Sitafloxacino

GrepafloxacinoAtividade microbiológica

Enterobactérias Enterobactérias Enterobactérias Enterobactérias Enterobactérias

P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosaAtípicos Atípicos AtípicosEstafilococos Estafilococos Estafilococos

Estreptococos EstreptococosAnaeróbios

Espectro de Ação

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Espectro de Ação• Ciprofloxacino permanece como a

quinolona mais potente contra P. aeruginosa

• Quinolonas de 3a e 4a G agem contra estreptococos em baixas concentrações (MIC 0,06 a 1 mcg/ml)

• Gatifloxacina é duas x mais ativa in vitro que levofloxacina contra pneumococo e apresenta, em geral, razão AUC:MIC elevada contra microorganismos Gram (+)

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Espectro de Ação• Pouco ativas contra os enterococos, não

oferecendo segurança p/ tratamento clínico destes patógenos

• Quinolonas de 3a e 4a G têm elevada potência contra microorganismos atípicos (micoplasma, clamídia e legionelas)– Quinolonas de 2a G não apresentam boa eficácia no

tratamento destas infecções

• Micobactérias (M. tuberculosis, M. leprae, M. avium-intracellulare): Ciprofloxacino e Ofloxacino

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Indicações Clínicas

• Infecções urinárias complicadas e não complicadas

• Prostatites• Uretrite e cervicite gonocócica• Infecções Gastrointestinais• Osteomielite • Infecções de pele e tecidos moles• Infecções respiratórias

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DosagemQuinolonas 2a G

Quinolona VO EV

Norfloxacino 400 mg12/12 hs

---

Lomefloxacino 400 mg24/24 hs

---

Ofloxacino 200-400 mg12/12 hs

200-400 mg12/12 hs

Pefloxacino 400 mg12/12 hs

400 mg12/12 hs

Ciprofloxacino 200-750 mg12/12 hs

200-400 mg12/12 hs

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DosagemQuinolonas 3a G

Quinolona VO EV

Levofloxacino 500 mg24/24 hs

500 mg24/24 hs

Gatifloxacino 400 mg24/24 hs

400 mg24/24 hs

Moxifloxacino 400 mg24/24 hs

400 mg24/24 hs

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PONTOS FUNDAMENTAIS

Bactericidas (inibição das síntese de DNA);

Resistência crescente entre germes hospitalares;

Penetração liquórica inadequada para tratamento da maior parte dos patógenos;

Metabolismo hepático variável;

Excreção renal ou hepática conforme o composto;

Ajustar doses na insuficiência renal ou hepática severa;

Excelente espectro de ação para patógenos respiratórios típicos e atípicos, urinários, fecais e hospitalares;

Excelente espectro anti – micobacteriano;

Bom perfil de segurança.

Fluoroquinolonas no tratamento das infecções

respiratórias

Casos Clínicos

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Caso 1• Paciente do sexo masculino, 28 anos de idade, não fumante• Há 2 dias apresentando:

– Tosse– Escarro purulento– Mal estar

• Exame físico– Febril (T Ax 38,6oC)– Levemente toxemiado– AR: percussão normal, creptações no lobo inferior direito– LG: 8500

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Questão 1: Qual a afirmativa errada?

1. O quadro é sugestivo de um processo pneumônico tendo como agentes etiológicos mais prováveis: S. pneumoniae, Mycoplasma, Chlamydia

2. Paciente jovem sem comorbidades e fatores de risco para S.pneumoniae R, colocam os macrolídeos como melhor opção de tratamento

3. Quinolonas de 3a geração constituem a melhor opção de tratamento, pela comodidade posológica e espectro de ação incluindo S.pneumoniae R

4. Os Beta-lactâmicos devem ser descartados , tendo em vista ausência de cobertura para germes atípicos

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Caso 2

• Pacente do sexo masculino, 58 anos, história prévia de tabagismo, HAS controlada

• Mesmos sinais e sintomas do caso anterior

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Questão 2: Comparando o caso 2 c/ o caso 1, qual a questão errada?

1. O S. pneumoniae permanece como agente mais importante, mas H.influenzae surge como agente provável; bactérias atípicas são agentes possíves, mas com menos probabilidade que o caso anterior;

2. A opção de tratamento não alteraria em relação ao caso anterior

3. As quinolonas, os macrolídeos e os Beta-lactâmicos c/ inibidores de beta lactamases são opções de tratamento para o caso;

4. A gatifloxacina e a moxifloxacina apresentam maior potência contra os microorganismos mais prováveis.

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Caso 3

• Paciente do sexo feminino, 68 anos, ICC– Hospitalizada no mês passado com

infecção respiratória– Novo processo pneumônico– Baixa reserva pulmonar e risco de

deterioração do estado geral mortalidade se necessitar de UTI

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1. Os dados apresentados correlacionam-se com doença mais avançada e aumento do risco de microorganismos mais resistentes

2. Os agentes etiológicos mais prováveis por ordem de importância são: H.influenzae, Moraxella e outros Gram-negativos, S.pneumoniae

3. Considerando os agentes etiológicos e a possibilidade de resistência do S.pneumoniae a macrolídeos e beta-lactâmicos, a opção de tratamento seria uma quinolona de 3a G (gatifloxacina,moxifloxacina)

4. Mesma na vigência de pneumococo pen-R, os macrolídeos, os beta-lac/inib. Beta-lactamases e outros beta-lact. ainda permanecem como ATBs de primeira escolha

Questão 3: Escolha a opção errada: