III CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICA

Florianópolis, SC10 a 12 de novembro de 2010

12/11/2010, 11h40min – 12h00min

Mesa Redonda 4:NOVOS ANTÍDOTOS: HIDROXICOBALAMINA

CONFLITO DE INTERESSE: NENHUM

IZABELA LUCCHESE GAVIOLI Especialista em Medicina Interna, Reumatologia e

Medicina do Esporte Médica do CIT/RS (2000)

HIDROXICOBALAMINA: HISTÓRICO

Efeito quelante do cobalto: 1894 BVS 1º artigo: 1968, Alemanha Uso empírico: França, década de 70 Primeiros relatos científicos:

Baud, 1991 Riou, 1993 Astier, 1995

Hidroxicobalamina + tiossulfato de sódio = Droga órfã* (FDA 1985)

Hidroxicobalamina = Droga órfã* (FDA 2000) * droga indicada para doenças raras (< 200.000

pessoas), não transformada em forma utilizável devido aos custos provavelmente não reembolsáveis; “drogas potencialmente úteis não disponíveis no mercado”.

HIDROXICOBALAMINA:CARACTERÍSTICAS

Precursora da vitamina B12 (=vit B12a)

A única diferença da Vit B12 (cianocobalamina) é a subtituição do grupo CN pelo OH

HO-Cbl Peso molecular 1346,47

daltons Pó vermelho hidrossolúvel

(1:50)

HIDROXICOBALAMINA:MECANISMO DE AÇÃO

Cobalto (hidroxicobalamina) + cianeto = cianocobalamina (não tóxica)

Penetração intracelular 1 mol de

hidroxicobalamina liga-se a 1 mol de cianeto

52g hidroxicobalamina liga-se a 1g de cianeto

INTOXICAÇÃO POR CIANETOS (“cianureto”) Intoxicante celular, com

componente metálico, ligando-se a várias proteínas (nitrato redutase, mioglobina, carboxilases, catalases)

Principal ligação: citocromo oxidase (enzima terminal do metabolismo aeróbico) > HIPÓXIA

Efeitos: perda da consciência, dispneia, parada respiratória, convulsões...

Alta concentração venosa de oxigênio (incapacidade tecidual de extrair e utilizar)

Fundoscopia com veias avermelhadas

INTOXICAÇÃO POR CIANETOS: FONTES

Naturais (raro): plantas contendo amigdalina Sementes de ameixas,

cerejas, peras, maçãs; amêndoas, sorgo, linho,...

Tabagismo INCÊNDIOS: Produto de

combustão de petroquímicos, plásticos, lã, nylon, borracha sintética, seda...

Usos industriais: refino de petróleo, síntese orgânica, galvanoplastia, mineração, fotografia

Medicamentos que liberam cianeto: nitroprussiato

ATENDIMENTOS CIANETO RS - citonline

2010: 2 / 18.170 (até 12/11, 2h00min) 2009: 5 / 20.787 2008: 4 / 21.606 2007: 4 / 23.421 2006: 5 / 22.889 2005: 13 / 22.458 NENHUM USO DE HIDROXICOBALAMINA (subnotificação absoluta E relativa:

registro de incêndios atribuído unicamente a CO)

INTOXICAÇÃO POR CIANETOS: TRATAMENTO Descontaminação (inalatória, gastrintestinal) NUNCA

DEVE ATRASAR AS MEDIDAS DE SUPORTE Tratamento sintomático e de suporte:

Via aérea permeável Oxigênio Medidas de reanimação; ventilação mecânica Infusão de catecolaminas e bicarbonato de sódio OXIGENIOTERAPIA HIPERBÁRICA: “mandatória”,

adjuvante dos antídotos ANTÍDOTOS:

Em todos os pacientes sintomáticos Não aguardar confirmação laboratorial! Pode levar dias!

ESCOLHA DO ANTÍDOTO EM INTOXICAÇÃO POR CIANETOS

Agentes metemoglobinizantes (nitritos de amila e de sódio): risco de hipotensão e hipoxia. Pode aumentar a mortalidade do evento

Tiossulfato de sódio:eficiente e seguro,mas início de ação lento. Usado em sinergismo com hidroxicobalamina

HIDROXICOBALAMINA: SOBREVIDA: 41 – 71% SEGURA RÁPIDA CUSTO-EFETIVA

ALTERNATIVOS (FORA DOS EUA)

EDTA (quelante do Co):eficiente e imediato, mas baixo índice terapêutico (hipotensão, arritmias, angioedema, depósitos musculares de cobalto...)

4-DMAP (4-dimetilaminofenol): “excessivamente metemoglobinizante”, hemólise

EXPERIMENTAIS: clorpromazina, metemoglobina livre de estroma,ácido alfacetoglutárico, pró-drogas de 3-mercaptopiruvato,...

“...TEM SIDO ESTUDADA COMO ANTÍDOTO EFETIVO COM MÍNIMOS EFEITOS ADVERSOS E DEVE, DE FATO, SUBSTITUIR A TERAPÊUTICA ATUAL.”

Sodium thiosulfate or hydroxocobalamin for the empiric treatment of cyanide poisoning?

Hall AH; Dart R; Bogdan GAnn Emerg Med; 49(6): 806-13, 2007 Jun.

“...ANTÍDOTO DE PRIMEIRA LINHA, EFETIVO E SEGURO NA INTOXICAÇÃO POR CIANETO.”

Estudo francês Admissões CTI 1988-2003 (14 pacientes) Hidroxicobalamina 5 – 20g como

tratamento de 1ª linha até 2,1 horas após a exposição ao cianeto

Hydroxocobalamin for severe acute cyanide poisoning by ingestion or inhalation.

Borron SW; Baud FJ; Megarbane B; Bismuth CAm J Emerg Med; 25(5): 551-8, 2007 Jun.

“...RECOMENDAMOS O USO DA HIDROXICOBALAMINA COMO ANTÍDOTO DE PRIMEIRA LINHA, DEVIDO À SUA SEGURANÇA.”

“Em intoxicações maciças por cianeto, devido à limitada potência da hidroxicobalamina, deve ser associada infusão contínua de tiossulfato”

Antidotal treatment of cyanide poisoning. Megarbane B; Delahaye A; Goldgran-Toledano D; Baud FJ

J Chin Med Assoc; 66(4): 193-203, 2003 Apr.

...”A HIDROXICOBALAMINA TEM UMA RELAÇÃO RISCO:BENEFÍCIO FAVORÁVEL NO ATENDIMENTO PRÉ-HOSPITALAR EM INTOXICAÇÕES AGUDAS POR CIANETO CAUSADAS POR INALAÇÃO DE FUMAÇA DE INCÊNDIOS.”

Estudo retrospectivo: 8 anos de atendimento da BRIGADA DE INCÊNDIO DE PARIS (1995-2003)

101 pacientes Sobrevivência 41% após infusão de

hidroxicobalamina

Prehospital administration of hydroxocobalamin for smoke inhalation-associated cyanide poisoning: 8 years of experience in the Paris Fire

Brigade. Fortin JL; Giocanti JP; Ruttimann M; Kowalski JJ

Clin Toxicol (Phila); 44 Suppl 1: 37-44, 2006.

HIDROXICOBALAMINA:USO VETERINÁRIO COMO ANTÍDOTO

Intoxicação experimental por cianeto em 17 animais

Placebo (SF): 4/10 eutanásias

Hidroxicobalamina 75 mg/kg: mortalidade 21%

Hidroxicobalamina 150 mg/kg: mortalidade 0%

Efficacy of hydroxocobalamin for the treatment of acute cyanide poisoning in

adult beagle dogs. Borron SW; Stonerook M; Reid F

Clin Toxicol (Phila); 44 Suppl 1: 5-15, 2006.

(BVS: ESTUDOS EM CÃES, COELHOS, SUÍNOS, RATOS, CAMUNDONGOS, PORCOS-DA-GUINÉ)

HIDROXICOBALAMINA + TIOSSULFATO (HT)X

NITRITO DE SÓDIO + TIOSSULFATO (NT)

Hydroxocobalamin and sodium thiosulfate versus sodium nitrite and sodium thiosulfate in the treatment of acute cyanide toxicity in a

swine (Sus scrofa) model. Bebarta VS; Tanen DA; Lairet J; Dixon PS; Valtier S; Bush A

Ann Emerg Med; 55(4): 345-51, 2010 Apr.

Intoxicação por cianeto provocada em 24 suínos (5,6 – 5,9 mg/kg) Comparar retorno à normalidade da pressão arterial média (PAM) após o

uso dos antídotos HT 150 mg/kg + 413 mg/kg NT 150 mg/kg + 10 mg/kg RESULTADOS: HT determinou retorno mais rápido à PAM normal

(5’ após infusão do antídoto, e mantido até o final do estudo), entretanto não houve diferenças quanto a débito e frequência cardíaca, resistência vascular periférica, mortalidade pós 40’, níveis de lactato ou pH arterial. P < 0,05

“...NÓS, COMO NAÇÃO, SIMPLESMENTE NÃO ESTAMOS PREPARADOS PARA UM EVENTO SIGNIFICATIVO RELACIONADO A CIANETOS.”

“...O antídoto é caro e os hospitais não conseguem, frequentemente, manter estoques, ou negam-se a estocar mais de um kit.”

Hydroxocobalamin: improved public health readiness for

cyanide disasters. Sauer SW; Keim ME Ann Emerg Med; 37(6):

635-41, 2001 Jun.

HIDROXICOBALAMINA:FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA (>1993)

Estudo Francês em vítimas de inalação de fumaça (5g EV 30’ após descontaminação inalatória): T1/2 distribuição: 1,86

h T1/2 eliminação: 26,2 h Vd 0,45 L/kg Clearance renal:

• 37% (expostos a cianeto)

• 62% (não expostos a cianeto)

[ ] Cianeto < 40 mol/L : relação linear entre [ ] sérica e a formação de cianocobalamina

[ ] Cianeto > 40 mol/L: formação de cianocobalamina atinge platô; toda a hidroxicobalamina é consumida

Com nova dose de hidroxicobalamina, a formação de cianocobalamina volta a aumentar

FDA categoria C na gestação É excretada no leite; discutir

risco/benefício

HIDROXICOBALAMINA:EFEITOS ADVERSOS

Amplo índice terapêutico DL50 ratos: 2 g/kg Coloração avermelhada de mucosas, plasma e urina, de 12h

a dias após infusão Raro: reações alérgicas, rash pustular ou papular, anafilaxia

com tratamento prévio para deficiência vitamínica, cefaleia, náuseas, eritema no local de infusão, dor torácica, disfagia

Hipertensão: autolimitada (4 horas) TAS + 22-27 mmHg TAD + 14-25 mmHg

Não administrar na mesma infusão do tiossulfato: ligam-se e inativam-se

Alterações de aminotransferases, Mg, Fe; linfopenia Interferência em testes colorimétricos: Cr, bilirrubinas, TGC,

colesterol, proteínas totais, glicose, FA, Hb

HIDROXICOBALAMINA:

ADMINISTRAÇÃO E DOSAGEM Estudos: 4 – 20g Dose padrão: 5g IV em 30’; pode ser repetida até máximo de

15g; da 2ª dose em diante infundir em 6 – 8 horas Crianças: 70 mg/kg WHO: 10 ml solução 40%(4g) “Doses mais altas do antídoto parecem estar associadas a

um melhor desfecho”.Cyanide poisoning and cardiac disorders: 161 cases.

Fortin JL; Desmettre T; Manzon C; Judic-Peureux V; Peugeot-Mortier C; Giocanti JP; Hachelaf M; Grangeon M; Hostalek U; Crouzet J; Capellier G

J Emerg Med; 38(4): 467-76, 2010 May. Tiossulfato de sódio:12,5g (50 ml solução 25%) IV em bolus ou 10

– 30’. Efeitos adversos: náuseas, vômitos, câimbras, prurido ou dor em

queimação no local de infusão

HIDROXICOBALAMINA:DISPONIBILIDADE NO MERCADO

“CYANOKIT” : Merck Autorização para utilização na

Europa:23/11/2007 França: LIPHA AS Alemanha: Darmstadt EUA: Meridien Medical Technologies Embalagem com 2 frascos de 2,5g

liofilizada p/ reconstituir em 100 ml SF

671,75 euros / 2,5ml kit = 1.343,50 euros; ~ R$ 3.626,00)

US$ 1.140,80 – 843,20/kit = ~R$ 2.053,00

Brasil... Farmácia importadora (site nacional):

US$ 952,31 ; sem estoque; 3- 4 semanas para entregar

HIDROXICOBALAMINA INJETÁVEL: DISPONIBILIDADE NO BRASIL

RUBRANOVA (Bristol-Myers-Squibb):15.000mcg e 5.000mcg, caixas com 1 amp 2ml R$ 13,39 e 10,09

BEDOZIL (Bunker):5.000mcg e 1.000mcg, caixas com 10 e 50 amp 2ml R$ 8,33 e 3,60

HIDROXICOBALAMINA INJETÁVEL: (IN)DISPONIBILIDADE NO BRASIL

5g = RUBRANOVA

15.000mcg = 333,3 amp R$ 4.462,88!

ou 5.000mcg = 1000

amp R$ 10.090,00!

BEDOZIL 5.000mcg = 1000

amp R$ 8.330,00! 1.000mcg = 5000

amp R$ 18.000,00!

HIDROXICOBALAMINA: OUTRAS APRESENTAÇÕES NO BRASILASSOCIADA A: AINEs Sais de cálcio Sais de ferro Corticosteroides Miorrelaxantes Vitaminas (C, D3) Ácido fólico Flureto de sódio Fitoterápicos ...

POLÍTICA DE ANTÍDOTOS NO BRASIL?

NOVOS PARADIGMAS...

Evidência de benefício quando administrada via oral, profilaticamente, antes da exposição ao cianeto.

Este benefício não é extensivo ao tiossulfato, que tem início de ação lenta e duração de efeito rápida, portanto não adequado ao uso profilático.

A novel paradigm for assessing efficacies of potential antidotes against neurotoxins in mice.

Crankshaw DL; Goon DJ; Briggs JE; DeLong D; Kuskowski M; Patterson SE; Nagasawa HTToxicol Lett; 175(1-3): 111-7, 2007 Dec 10.

Uso de hidroxicobalamina não contraindicou a doação de órgãos nem evidenciou dano histológico posterior.Successful organ transplantation after treatment of fatal cyanide

poisoning with hydroxocobalamin. Fortin JL; Ruttimann M; Capellier G; Bigorie A; Ferlicot S; Thervet E

Clin Toxicol (Phila); 45(5): 468-71, 2007 Jun-Aug.

NOVOS PARADIGMAS...

Estudo polonês relatando 2 casos de uso exitoso de hidroxicobalamina como antídoto para intoxicação por azida sódica (tentativa de suicídio)

Sodium azide--clinical course of the poisoning and treatment Lopacinski B; Kolacinski Z; Winnicka R

Przegl Lek; 64(4-5): 326-30, 2007.

Cobinamida: nova molécula, liga-se a 2 moléculas de cianeto com maior afinidade que a hidroxicobalamina, é mais hidrossolúvel e determina melhora mais rápida

Comparison of cobinamide to hydroxocobalamin in reversing cyanide physiologic effects in rabbits using diffuse optical spectroscopy

monitoring. Brenner M; Mahon SB; Lee J; Kim J; Mukai D; Goodman S; Kreuter KA; Ahdout

R; Mohammad O; Sharma VS; Blackledge W; Boss GRJ Biomed Opt; 15(1): 017001, 2010 Jan-Feb

REFERÊNCIAS ADICIONAIS(SELECIONADAS) (BVS 1968>2010: 33/60)MÁXIMO NÍVEL DE EVIDÊNCIA: 2BGRAU DE RECOMENDAÇÃO B FLOMENBAUM, Neal E. et al. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 8 ed.

New York: Mc Graw-Hill, 2006. VICCELLIO, Peter et al. Emergency Toxicology. 2 ed. Philadelphia:

Lippincott-Raven, 1998. Prospective study of hydroxocobalamin for acute cyanide

poisoning in smoke inhalation. Borron SW; Baud FJ; Barriot P; Imbert M; Bismuth C Ann Emerg Med; 49(6): 794-801, 801.e1-2, 2007 Jun.

Safety of hydroxocobalamin in healthy volunteers in a randomized, placebo-controlled study. Uhl W; Nolting A; Golor G; Rost KL; Kovar A Clin Toxicol (Phila); 44 Suppl 1: 17-28, 2006.

Nitric oxide scavenging by hydroxocobalamin may account for its hemodynamic profile. Gerth K; Ehring T; Braendle M; Schelling P Clin Toxicol (Phila); 44 Suppl 1: 29-36, 2006.

New developments in antidotes. Ries NL; Dart RC Med Clin North Am; 89(6): 1379-97, 2005 Nov.

Availability of antidotes in emergency Ruscev M; Adnet F; Gamand P; Wipf P; Checinski A; Lapostolle F Presse Med; 38(12): 1861-2, 2009 Dec.

REFERÊNCIAS ADICIONAIS (SELECIONADAS)

Hydroxocobalamin for acute cyanide poisoning in smoke inhalation. Kung SW; Chan YC; Lau FL Ann Emerg Med; 51(1): 108; author reply 108-9, 2008 Jan.

Reply to: [quot ]Is hydroxocobalamin safe and effective for smoke inhalation? Searching for guidance in the haze[quot ]. Borron SW; Baud FJ Ann Emerg Med; 51(1): 109-10; author reply 110-1, 2008 Jan.

Hydroxocobalamin versus thiosulfate for cyanide poisoning. Kerns W; Beuhler M; Tomaszewski C Ann Emerg Med; 51(3): 338-9, 2008 Mar.

Availability of hydroxicobalamin as an antidote for patients intoxicated by fire smoke in Spanish hospitals Duenas Laita A; Nogue Xarau S; Burillo-Putze G; Castrodeza Sanz J Med Clin (Barc); 131(8): 318-9, 2008 Sep 13.

Hydroxocobalamin: a better cyanide antidote. Ellen C JEMS; 33(11): 14-7, 2008 Nov.

Is hydroxocobalamin safe and effective for smoke inhalation? Searching for guidance in the haze. Erdman AR Ann Emerg Med; 49(6): 814-6, 2007 Jun.

New drug to treat cyanide poisoning. FDA Consum; 41(2): 6-7, 2007 Mar-Apr.

REFERÊNCIAS ADICIONAIS (SELECIONADAS)

Changes in blood pressure after administration of hydroxocobalamin: relationship to changes in plasma cobalamins-(III) concentrations in healthy volunteers. Uhl W; Nolting A; Gallemann D; Hecht S; Kovar A Clin Toxicol (Phila); 46(6): 551-9; discussion 576-7, 2008 Jul.

Hydroxocobalamin vs cobalt toxicity on rat cardiac and diaphragmatic muscles. Pery-Man N; Houeto P; Coirault C; Suard I; Perennec J; Riou B; Lecarpentier Y Intensive Care Med; 22(2): 108-15, 1996 Feb.

Antidotes in cyanide poisoning Friedberg KD Arch Toxikol; 24(1): 41-8, 1968.

Which antidote for cyanide? Lancet; 2(8049): 1167, 1977 Dec 3. Effects of cyanide antidotes used with sodium nitroprusside infusions:

sodium thiosulphate and hydroxocobalamin given prophylactically to dogs. Krapez JR; Vesey CJ; Adams L; Cole PV Br J Anaesth; 53(8): 793-804, 1981 Aug.

IMAGENS CAPTADAS DA INTERNET SITE OFICIAL CYANOKIT: http://www.drugs.com/pro/cyanokit.html

OBRIGADA!izabela-gavioli@fepps.rs.gov.brizabela_lg@hotmail.comizabela.gavioli@gmail.com

0800 721 3000