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2001/2002 Prof.Doutor José Cabeda Imunologia
Immunologia
Teoria ClonalTeoria ClonalCaracterísticas dos Epitopes T e BCaracterísticas dos Epitopes T e B
Linfócitos B, Linfócitos TLinfócitos B, Linfócitos TImunoglobulinasImunoglobulinas
Recombinação somáticaRecombinação somática
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Os Linfócitos T e B
Características dos Epitopes T e BCaracterísticas dos Epitopes T e B A teoria clonalA teoria clonal Linfócitos BLinfócitos B
ImunoglobulinasImunoglobulinas Os linfócitos B na resposta ImunológicaOs linfócitos B na resposta Imunológica
Linfócitos TLinfócitos T Subtipos de Linfócitos TSubtipos de Linfócitos T
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Propriedades dos epitopes B As características dos epitopes B são determinadas pela As características dos epitopes B são determinadas pela
conformação do epitope e do anticorpoconformação do epitope e do anticorpo Modelo da chave fechaduraModelo da chave fechadura Tamanho limitado pelo tamanho do anticorpoTamanho limitado pelo tamanho do anticorpo Dois modelosDois modelos
O epitope encaixa num “bolso” do anticorpoO epitope encaixa num “bolso” do anticorpo• Carbohidratos, oligonucleótidos, haptenosCarbohidratos, oligonucleótidos, haptenos
O epitope consiste numa superfície externa de uma O epitope consiste numa superfície externa de uma estrutura mais complexa, a qual é complementar da estrutura mais complexa, a qual é complementar da do anticorpodo anticorpo
• Proteínas globularesProteínas globulares O epitope é sempre uma zona externa e acessívelO epitope é sempre uma zona externa e acessível Numa proteína o epitope pode conter a.a. não sequenciaisNuma proteína o epitope pode conter a.a. não sequenciais Os epitopes B tendem a consistir em regiões flexíveis dos Os epitopes B tendem a consistir em regiões flexíveis dos
imunogéniosimunogénios Proteínas complexas têm múltiplos epitopes B, alguns dos Proteínas complexas têm múltiplos epitopes B, alguns dos
quais são imunodominantesquais são imunodominantes
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Propriedades dos epitopes T Se a imunização for feita com epitopes nativosSe a imunização for feita com epitopes nativos
A memória B é restrita a epitopes nativosA memória B é restrita a epitopes nativos A memória T inclui epitopes nativos e desnaturadosA memória T inclui epitopes nativos e desnaturados
As células T não reconhecem antigénios solúveis nativos, mas As células T não reconhecem antigénios solúveis nativos, mas antigénios processados pelas APC e apresentados pelo MHCantigénios processados pelas APC e apresentados pelo MHC
Péptidos antigénicos para as células T formam um complexo Péptidos antigénicos para as células T formam um complexo tripartido: MHC-Antigénio-TCRtripartido: MHC-Antigénio-TCR
Os Antigénios têm que ter:Os Antigénios têm que ter: zonas de afinidade ao MHC (a agregotope) zonas de afinidade ao MHC (a agregotope)
• Baixa selectividade (muitos péptidos ligam-se ao Baixa selectividade (muitos péptidos ligam-se ao mesmo MHC)mesmo MHC)
zonas de afinidade ao TCR( o epitope)zonas de afinidade ao TCR( o epitope)• Alta selectividade Alta selectividade
Os epitopes T são sempre sequenciaisOs epitopes T são sempre sequenciais Os epitopes T são frequentemente internos na moléculaOs epitopes T são frequentemente internos na molécula Os epitopes dominantes são determinados em parte pelo MHCOs epitopes dominantes são determinados em parte pelo MHC
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Os Linfócitos T e B
Características dos Epitopes T e BCaracterísticas dos Epitopes T e B A teoria clonalA teoria clonal Linfócitos BLinfócitos B
ImunoglobulinasImunoglobulinas Os linfócitos B na resposta ImunológicaOs linfócitos B na resposta Imunológica
Linfócitos TLinfócitos T Subtipos de Linfócitos TSubtipos de Linfócitos T
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A teoria clonal (I)
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A teoria clonal (II)
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A teoria clonal (III)
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No. of cell divisions
No. ofcells with
usefulspecificity
Threshold ofprotective effectorfunction
Selecção clonal induz proliferação e aumenta a frequencia das células efectoras
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Antigen receptors recognising self antigens can be individually purged from the antigen receptor REPERTOIRE before clonal expansion
!!!!Cells specific for self antigen!!!!
Opportunity to remove harmful specificity at an early stage of
developmentIMMUNOLOGICAL TOLERANCE
Clonal nature of adaptive immune responseallows for removal of harmful cells
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Os Linfócitos T e B
Características dos Epitopes T e BCaracterísticas dos Epitopes T e B A teoria clonalA teoria clonal Linfócitos BLinfócitos B
ImunoglobulinasImunoglobulinas Os linfócitos B na resposta ImunológicaOs linfócitos B na resposta Imunológica
Linfócitos TLinfócitos T Subtipos de Linfócitos TSubtipos de Linfócitos T
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Estrutura das Imunoglobulinas (I)
Uma zona constante Uma zona constante que determina a função que determina a função efectoraefectora
Uma zona variável que Uma zona variável que determina a determina a especificidadeespecificidade
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Estrutura das Imunoglobulinas (II)
Cada zona é formada Cada zona é formada por 2 cadeias por 2 cadeias polipeptidicas unidas polipeptidicas unidas por pontes disulfureto:por pontes disulfureto: Cadeia Leve (L)Cadeia Leve (L)
ou ou Cadeia Pesada (H)Cadeia Pesada (H)
ou ou
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Estrutura das Imunoglobulinas (III)
Cada cadeia é formada Cada cadeia é formada por domínios:por domínios: Cadeia HCadeia H
VVHH, C, CHH1, C1, CHH2, C2, CHH33 Cadeia LCadeia L
V, CV, CLL
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Estrutura das Imunoglobulinas (IV)
Decomposição química Decomposição química das Igdas Ig FcFc FabFab F(ab’)F(ab’)22
Cadeias L e HCadeias L e H
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Classes das Imunoglobulinas (I) A classe das A classe das
imunoglobulinas é imunoglobulinas é determinada pelo determinada pelo isotipo da respectiva isotipo da respectiva cadeia pesadacadeia pesada
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Classes das Imunoglobulinas (II)
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Domínios das imunoglobulinas Cadeias Cadeias Estabilizadas por S-SEstabilizadas por S-S Domínios hipervariáveis nas Domínios hipervariáveis nas
zonas de ligação das cadeias bzonas de ligação das cadeias b
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O domínio da região variável
Regiões hipervariáveis (HV)Regiões hipervariáveis (HV) Formam a zona de ligação ao antigénio Formam a zona de ligação ao antigénio
(Complementary Determining Region)(Complementary Determining Region) Situam-se nos “loops” entre as cadeias Situam-se nos “loops” entre as cadeias Flexíveis => modificações conformacionais Flexíveis => modificações conformacionais
após a ligação ao antigénioapós a ligação ao antigénio Regiões Framework (FR)Regiões Framework (FR)
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O domínio das regiões constantes CCLL e C e CHH11
Extendem os braços Fab, aumentando Extendem os braços Fab, aumentando sua rotação máximasua rotação máxima
Mantêm juntos o VMantêm juntos o VHH e V e VL L (S-S)(S-S) Aumenta o número de combinações Aumenta o número de combinações
VVHH/V/VL L possíveis, estabilizando-aspossíveis, estabilizando-as ““HingeHinge” Region” Region
Cadeias Cadeias , , e e Rica em resíduos de prolinaRica em resíduos de prolina FlexívelFlexível Faz com que os braços fab assumam Faz com que os braços fab assumam
angulos variáveis, quando ligados ao angulos variáveis, quando ligados ao antigénioantigénio
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O domínio das regiões constantes IgA, IgD, IgGIgA, IgD, IgG
CCHH1, Hinge, C1, Hinge, CHH2, C2, CHH33 IgE, IgMIgE, IgM
CCHH1, C1, CHH2, C2, CHH3, C3, CHH44
Função desconhecida
Função desconhecida
•Cadeia paralela oligosacaridica•Mais acessível ao meio•Activação do complemento (IgG,IgM)
•Forma sIg e mIgTerminal COH
•Cel. Pré B -> mIgM•Resting -> mIgM ou mIgD•Memoria -> qualquer
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Propriedades das Ig
•80% da Ig sérica•IgG1,IgG3,IgG4 atravessam a placenta•IgG3 é o + eficiente activador do complemento•IgG4 não activa o complemento•IgG1 e IgG3 ligam-se com alta afinidade ao receptor Fc, mediando a opsonização
•10-15% da Ig sérica•Ig predominante nas secreções (leite, saliva, lágrimas, muco boncrial, do tracto genitourinário e digestivo)
•5-10% Ig sérica•1ª Ig produzida na resp. Imune
•Mediador da hipersensibilidade
•0.2% Ig sérica•mIGD•sIgD função?
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Os Linfócitos T e B
Características dos Epitopes T e BCaracterísticas dos Epitopes T e B A teoria clonalA teoria clonal Linfócitos BLinfócitos B
ImunoglobulinasImunoglobulinas Os linfócitos B na resposta ImunológicaOs linfócitos B na resposta Imunológica
Linfócitos TLinfócitos T Subtipos de Linfócitos TSubtipos de Linfócitos T
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Y`
`
Immune effector mechanisms against extracellular pathogens & toxins
NEUTRALISATIONY ``
Y` `
Y` `
Toxin releaseblocked
Preventstoxicity
NEUTRALISING ANTIBODIES
Adhesion tohost cells blocked
Preventsinvasion
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Effector mechanisms against extracellular pathogens
OPSONISATION
OPSONISATION Phagocytosis
Bacteria in extracellular space
Ab
+
bindingFc receptor
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Effector mechanisms against extracellular pathogens
COMPLEMENTBacteria in plasma
Ab & COMPLEMENT
+
PhagocytosisOpsonisation
binding
Complement &Fc receptor
Lysis
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Os Linfócitos T e B
Características dos Epitopes T e BCaracterísticas dos Epitopes T e B A teoria clonalA teoria clonal Linfócitos BLinfócitos B
ImunoglobulinasImunoglobulinas Os linfócitos B na resposta ImunológicaOs linfócitos B na resposta Imunológica
Linfócitos TLinfócitos T Subtipos de Linfócitos TSubtipos de Linfócitos T
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Timo: Amadurecimento de Linf.T
Células progenitoras entram e Células progenitoras entram e localizam-se no córtex do localizam-se no córtex do timotimo
Dividem, e amadurecem, ao Dividem, e amadurecem, ao longo de 3 semanaslongo de 3 semanas
Rearranjam os genes TCRRearranjam os genes TCR
Sofrem selecção pos./neg.Sofrem selecção pos./neg.
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A selecção timica do repertório Rearranjos aleatórios originam especificidades aleatóriasRearranjos aleatórios originam especificidades aleatórias
10101515 e 10 e 101818 Só alguns rearranjos são úteisSó alguns rearranjos são úteis
Alguns são auto-reactivosAlguns são auto-reactivos Alguns não reconhecem o MHC próprioAlguns não reconhecem o MHC próprio Alguns não são funcionaisAlguns não são funcionais
Os timócitos sofrem 2 tipos de selecçãoOs timócitos sofrem 2 tipos de selecção Positiva (As células que reconhecem o MHC próprio)Positiva (As células que reconhecem o MHC próprio) Negativa Negativa
Rearranjos não funcionaisRearranjos não funcionais Alguns rearranjos auto-reactivosAlguns rearranjos auto-reactivos
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A Activação das
células T Complexas vias de Complexas vias de
transdução de sinaltransdução de sinal Vários receptores Vários receptores
envolvidosenvolvidos Estimulação via TCR Estimulação via TCR
sem co-estimulação sem co-estimulação induz anergiainduz anergia
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Superantigénios
Proliferação policlonalProliferação policlonal Delecção policlonalDelecção policlonal
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Os Linfócitos T e B
Características dos Epitopes T e BCaracterísticas dos Epitopes T e B A teoria clonalA teoria clonal Linfócitos BLinfócitos B
ImunoglobulinasImunoglobulinas Os linfócitos B na resposta ImunológicaOs linfócitos B na resposta Imunológica
Linfócitos TLinfócitos T Subtipos de Linfócitos TSubtipos de Linfócitos T
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Subtipos de Linfócitos T Células EfectorasCélulas Efectoras
ThThTh1Th1(secretam IL2, IFN-(secretam IL2, IFN-, TNF-, TNF-; promovem a inflamação e ; promovem a inflamação e
hipersensibilidade e estimulam linfócitos Tc)hipersensibilidade e estimulam linfócitos Tc)Th2 Th2 (secretam IL4, IL5, IL6, IL10; estimulam a resposta B)(secretam IL4, IL5, IL6, IL10; estimulam a resposta B)
TcTc Linf. T Memória Linf. T Memória (fenotipicamente semelhantes às células efectoras)(fenotipicamente semelhantes às células efectoras)
(a maioria em circulação)(a maioria em circulação) (proporção significativa no intestino; combate aos tumores?)(proporção significativa no intestino; combate aos tumores?)
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Effector mechanisms against intracellular bacteria
MACROPHAGE ACTIVATION
InflammatoryT cell Th
Resting Macrophage
Cytokines
Th
Activated macrophageActivation of killing mechanisms
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CTL
Effector mechanisms against intracellular pathogens
CYTOXICITY
Viral infection
CTL
Lethal hit
Target celldeath
CTL
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