Introdução à Farmacodinâmica

Rodrigo Grazinoli Garrido

Introdução

• A Farmacodinâmica estuda “o que o fármaco faz com o nosso organismo”.

– Efeitos biológicos e terapêuticos das drogas ;

– Mecanismos de ação;

– Efeitos tóxicos; adversos;

– Tecidos e sistema metabólico atingidos.

Introdução

• Para que os fármacos possam influenciar em processos biológicos, faz-se necessário que a molécula interaja com áreas alvos específicas, os receptores.

Possíveis Efeitos de Drogas– Estimulação: provocam aumento da atividade das células

atingidas;

– Depressão: provoca diminuição da atividade da célula atingida pela droga;

– Irritação: atua sobre a nutrição, crescimento e morfologia dos tecidos vivos;

– Antiinfecção: destruição ou neutralização de organismos patógenos;

– Reposição: substituição de hormônios naturais ou sintéticos no tratamento de doenças de insuficiência

Receptor e Biofase

• Receptor: Componente do organismo com o qual o agente químico deve interagir para produzir seus efeitos (Proteínas, DNA ...)

• A área próxima ao receptor, onde o fármaco está disponível para a interação.

• É possível, em certas vias de administração (p.ex.

inalação de um broncodilatador), fazer a administração do fármaco diretamente na biofase.

Ligação e Afinidade Droga-Receptor• A ligação química ocorrente entre droga e receptor pode

ser:– reversível, não covalente (iônica, ligação de hidrogênio,

hidrofóbica e de van der Waals);– irreversível, covalente.

A grande maioria das ligações são reversíveis e dinâmicas.

• A força de ligação é reflexo da afinidade da droga pelo receptor e é traduzida na potência da mesma.

• As drogas que se ligam irreversivelmente só perdem a atividade após uma nova síntese do receptor.

Ligação e Afinidade Droga-Receptor

Carreadores de Transporte e Canais Iônicos• Há drogas que se ligam a proteínas

carreadoras de membrana ou a canais iônicos, alterando o transporte através desta ou

Local de ação dos fármacos

CANAIS IÔNICOSCANAIS IÔNICOS

* Ação indireta sobre o canal

ÍONS

Operados pelo Ligante

ÍONS

G

Envolvendo Proteína G

CANAIS IÔNICOSCANAIS IÔNICOS

* Ação direta sobre o canal

Bloqueadoras Moduladoras

PROTEÍNAS TRANSPORTADORASPROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

Transporte normal

Transporte bloqueado

ou

Enzimas• Algumas drogas ligam-se diretamente a

enzimas celulares alterando a função destes catalisadores e modificando diretamente uma via metabólica.

Local de ação dos fármacos

ENZIMASENZIMAS

Inibição Enzimática• Enzimas são catalisadores biológicos. É possível determinar

uma Velocidade Máxima da reação catalisada. Bem como uma constante de Michaelis (Km).

Inibição

• A comparação das curvas cinéticas permite determinar que tipo de inibição uma enzima está sofrendo. – Reversível : causam alterações momentâneas na

enzima. – Irreversível: causam modificações permanentes;.

Inibição Competitiva• Esses inibidores podem ser análogos do substrato ou

análogos do estado estacionário. • Ex: Inibição de Colinesterases por carbamatos (ligado à

hidroxila do resíduo de serina)

Inibição Competitiva

• Vmáx. Inalterada, Km aumentado.

Inibição Não Competitiva• Inibidor reage com um grupo importante da enzima, sem

danificar a interação com o substrato. Em geral, são irreversíveis.

• Ex: Inibição de Colinesterases por organofosforados (ligado à hidroxila do resíduo de serina)

Inibição Não Competitiva

• Vmáx. reduzida, Km inalterado.

Ligante específicos• Seus ligantes são hormônios, neurotransmissores

ou autacóides (e drogas que agem como agonistas ou antagonistas destas substâncias). São macromoléculas protéicas que interagem com o ligante. Podem ser receptores de membrana com sítios efetores no interior da célula ou receptores intracelulares para substâncias que acessam livremente a célula.

Local de ação dos fármacos

Local de Ação e Transdução de Sinais Após ligação ao receptor, a droga produz uma série de eventos bioquímicos e elétricos na célula. O efeito é amplificado e resulta em mudanças fisiológicas (transdução de sinais).

Transdução de Sinais

• Influência direta na permeabilidade celular, permitindo entrada de certos íons através de canais específicos. Este é o caso dos resultados obtidos pela ligação da droga a receptores denominados Ionotrópicos. A atividade é muito rápida.– Pode ocorrer a entrada de Na+ e Ca2+ que despolarizam

a membrana e geram potencial de ação ou de Cl- que hiperpolariza a membrana, inibindo o potencial de ação.

Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores

* TIPO 1:

para NT rápidos - IONOTRÓPICOS

- receptores localizados na membrana

- acoplados diretamente a um canal iônico

Ex.: Receptor Nicotínico da AChEx.: Receptor Nicotínico da ACh

Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores

* TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNA G - METABOTRÓPICOS

- localizados na membrana

- ligados à proteína G

- efetor: enzima ou canal (acoplados)

- para hormônios e transmissores lentos

- efeito intermediário

Ex.: Receptor Muscarínico da ACh Ex.: Receptor Muscarínico da ACh

Receptor Proteína G

Enzimas alvo

Adenilato

ciclase Fosfolipase C Fosfolipase A2

2ºs AMPc IP3 DAG AA

mensageiros

Proteínas PKA PKC

quinases

[Ca2+]i eicosanóides

Canais

iônicos

Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc

Transdução de Sinais

• Utilizando segundo mensageiro (cAMP, IP3, DAG, Ca2+), ativando proteína G. Neste caso, a atividade é um pouco mais demorada, entretanto mais duradoura, alterando todo o metabolismo celular. Receptores metabotrópicos.

GTP e GDP = nucleotídeos de guanina

Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP

GDP

AGONISTAAGONISTA

GTPGTP

GDPGDP

AGONISTAAGONISTA

GTPGTP

ADENILATOADENILATOCICLASECICLASE

ADENILATOADENILATOCICLASECICLASE

GTP

GGSS

(+)(+)

PKAPKAFOSFORILAÇÃOFOSFORILAÇÃOPROTEÍNAPROTEÍNA

AMPcAMPc

ATPATP

RR

SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA GSISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G* * Sistema AC/AMPcSistema AC/AMPc

OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase

cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais

FOSFOLIPASE CFOSFOLIPASE C

GDP

AGONISTAAGONISTA

CaCa2+2+

CaCa2+2+

CaCa2+2+

IPIP33

(+)(+)

GTPGTP

GDPGDP

FOSFOLIPASE CFOSFOLIPASE C

AGONISTAAGONISTA

RR GTPGTP GTP

GGSS

XX CaCa2+2+

CaCa2+2+

CaCa2+2+

CaCa2+2+

PKCPKC

IPIP33

DAGDAG

PKCPKC

* * Sistema PLC/IP3Sistema PLC/IP3

DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização

ÍONS

G

Sistemas efetores acoplados a proteína G

Regulação de canais iônicos : controlando canais de K+ e Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana

Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores

* TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato ciclase

- localizados na membrana

- para insulina e fatores de crescimento

- efeito lento

Ex.: Fator de crescimento epidermalEx.: Fator de crescimento epidermal

Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores

* TIPO 4: regulam transcrição de DNA

- citosólicos solúveis ou proteínas intranucleares

- para hormônios esteróides, tiroideano

- efeito muito lento

Ex.:Receptor para GlicocorticóidesEx.:Receptor para Glicocorticóides

Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores

QUE REGULAM A

TRANSCRIÇÃO DE GENES

medeiam as ações de hormômios esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico

os receptores são proteínas intracelulares monoméricas

ligantes lipofílicos

atuam através da induzem ou inibição da transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas

R Núcleo

Síntese

Síntese de proteínas

R R

Receptores que regulam a transcrição de genes

mRNA

MEMBRANA NUCLEAR

NÚCLEO

Regulação dos receptores

1- Dessensibilização (taquifilaxia, refratariedade)

• Alteração nos receptores: doença

• Perda de receptores: por exposição prolongada a agonistas. Ex: agonistas -adrenérgicos como broncodilatadores no tratamento da asma.

2- Super-sensibilização : aumento da sensibilidade a agonistas do receptor após redução de um nível crônico de estimulação. Ex : propranolol.

Classificação da atividade celular das drogas• Agonistas: droga que provoca atividade celular máxima

(atividade intrínseca = 1). Isto é, a atividade mimetiza completamente a atividade de um ligante endógeno, inibindo ou ativando um processo biológico;

• Antagonista Competitivo: droga com atividade intrínseca = 0. Geralmente tem afinidade pelo receptor maior do que a do ligante endógeno. Ao competir com o ligante pela interação, ganha e produz efeito pelo bloqueio da ação. No caso competitivo, o bloqueio da ação pode ser revertido pelo aumento do ligante endógeno na biofase;

Classificação da atividade celular das drogas

• Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do ligante endógeno.– Antagonista funcional: age em um sistema receptor

diferente do agonista, produzindo efeito contrário ao deste;

– Antagonista metafinóide: mudam a conformação do sítio de ligação do agonista, impedindo a ação deste;

Classificação da atividade celular das drogas• Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do

ligante endógeno.• Antagonista químico (sem receptor): forma ligação

química com o agonista, diminuindo a ligação do agonista como receptor;

• Antagonista farmacocinético (sem receptor): aumentam a eliminação do agonista, diminuindo sua concentração na biofase.

• Dualista (Agonista parcial): não é um agonista, nem um antagonista competitivo. Possui atividade intrínseca entre 0 e 1, agindo como agonista parcial. Isto é, administrado sozinho pode ter ação agônica. Entretanto, frente a um agonista, pode atrapalhar a ação e funcionar com antagonista.

Para Pensar....

Exercícios:1.Como ocorrem e quais as possíveis formas de interação droga receptor?2.Cite e explique sucintamente os três principais tipos de receptores de droga:3.Faça uma relação entre afinidade e potência de uma droga:4.O que se entende por transdução de sinais?5.Diferencie receptores ionotrópicos dos metabotrópicos:6. Explique o que é uma droga agonista, antagonista competitivo e dualista:7.Diferencie os 4 tipos de antagonismo não competitivo: