JAIRO SPONHOLZ JAIRO SPONHOLZ ARAUJOARAUJO

Conflito de InteressesConflito de Interesses

Médico Pneumologista da UFPR / PR.Responsável pelo Ambulatório Geral de Pneumologia

Diretor de Divulgação SPTDT.Vice Diretor do D. Convênios da AMP.Pesquisa Clínica: Lab. Pfizer, Astra Zeneca e Bayer.Aulas: Glaxo, Altana, Astra Zeneca, Pfizer, Boheringer, Novartis e Aché.

Desfechos ClínicosDesfechos Clínicos

São as consequências da DoençaSão as consequências da Doença Sintomas: Dispnéia, tosse e Sintomas: Dispnéia, tosse e

expectoração.expectoração. Perda de Peso, Intolerância aos Esforços.Perda de Peso, Intolerância aos Esforços. Alterações relacionadas à Qualidade de Alterações relacionadas à Qualidade de

VidaVida Exacerbações, Internações.Exacerbações, Internações. Morte.Morte.

Marcador da DPOCMarcador da DPOC

VEF1VEF1 Diagnóstico de DPOC – Não Diagnóstico de DPOC – Não

reversibilidade do VEF1reversibilidade do VEF1 GravidadeGravidade Nova Droga tem que modificar este Nova Droga tem que modificar este

parâmetroparâmetro Base do Tratamento são os Base do Tratamento são os

BroncodilatadoresBroncodilatadores

MarcadoresMarcadores

São uma medida, associada a um ou São uma medida, associada a um ou vários desfechos clínicos.vários desfechos clínicos.

Podem ser usados como Podem ser usados como Diagnósticos, Preditores, Diagnósticos, Preditores, Indicadores de Gravidade, Indicadores de Gravidade, Indicadores de Progressão,como Indicadores de Progressão,como Alvos de TratamentoAlvos de Tratamento

BiomarcadorBiomarcador

É uma característica, objetivamente É uma característica, objetivamente medida ou identificada como medida ou identificada como marcador de um processo biológico marcador de um processo biológico ou patogênico.ou patogênico.

Em geral é uma substância química, Em geral é uma substância química, um produto celular ou um resultado um produto celular ou um resultado da ação do ou dos marcadores*da ação do ou dos marcadores*

Atributos Atributos

RelevanteRelevante SensívelSensível Seletivo e EspecíficoSeletivo e Específico ConfiávelConfiável ConsistenteConsistente ReprodutívelReprodutível InterpretávelInterpretável SimplesSimples Custo EfetivoCusto Efetivo

Novos BiomarcadoresNovos Biomarcadores

DPOCDPOC Limitação ao Fluxo AéreoLimitação ao Fluxo Aéreo Inflamação Local e SistêmicaInflamação Local e Sistêmica Disfunção MucociliarDisfunção Mucociliar Alteraçõe Estruturais das Vias AéreasAlteraçõe Estruturais das Vias Aéreas Efeitos Sistêmicos (Extra Pulmonares)Efeitos Sistêmicos (Extra Pulmonares) ComorbidadesComorbidades

AlcanceAlcance

DiagnósticoDiagnóstico Severidade e ProgressãoSeveridade e Progressão Exacerbação (troponina no IAM)Exacerbação (troponina no IAM) TratamentoTratamento

Biomarcadores Biomarcadores PotenciaisPotenciais

Marcadores Celulares de Inflamação no Marcadores Celulares de Inflamação no Escarro (neutro, macro, eosino, masto, Escarro (neutro, macro, eosino, masto, linfo)linfo)

Marc. Solúveis de Infl. No Escarro(TNF Marc. Solúveis de Infl. No Escarro(TNF Alfa, IL-8, ECP, MPO).Alfa, IL-8, ECP, MPO).

Gases Expirados (NO, CO, H202)Gases Expirados (NO, CO, H202) Condensado do Ar expirado (LTB4, Condensado do Ar expirado (LTB4,

citoquinas, aldeídos, metais)citoquinas, aldeídos, metais) Marcadores Sanguíneos Periféricos Marcadores Sanguíneos Periféricos

(neutro ativado, TNF Alfa, receptores (neutro ativado, TNF Alfa, receptores solúveis de TNF Alfa,IL-6, IL-8, PCR)solúveis de TNF Alfa,IL-6, IL-8, PCR)

Biomarcadores Biomarcadores PotenciaisPotenciais

Níveis de Protease anti-protease no Níveis de Protease anti-protease no Escarro (HNE, MMPs, alfa1AT, SLPI, Escarro (HNE, MMPs, alfa1AT, SLPI, TIMPs)TIMPs)

Nível de EGF no Escarro (Fator de Nível de EGF no Escarro (Fator de Crescimento Epidérmico)Crescimento Epidérmico)

Marcadores Urinários (marcador de Marcadores Urinários (marcador de degradação matricial -desmosine)degradação matricial -desmosine)

Células Tronco Células Tronco

Endotoxina na traquéia de ratos – Endotoxina na traquéia de ratos – mobilização de cél. Precursoras da mobilização de cél. Precursoras da MO – diferenciação em cél. Epiteliais MO – diferenciação em cél. Epiteliais e Endoteliais.e Endoteliais.

Neuringer IP, Randell SH. Stem cells and repair of lung injuries. Respir Res 2004;5:6

Inibidores de Inibidores de Fosfodiesterase 4Fosfodiesterase 4

CilomilastCilomilast RoflumilastRoflumilast Efeitos Colaterais – náusea (PDE4D), Efeitos Colaterais – náusea (PDE4D),

diarréia, cefaléia, colite isquêmica diarréia, cefaléia, colite isquêmica (modelos animais), > suscetibilidade (modelos animais), > suscetibilidade à Inf. Por Klebsiella (diminuição do à Inf. Por Klebsiella (diminuição do TNF Alfa)TNF Alfa)

Inalatória (tofimilast)Inalatória (tofimilast)??

Fosfodiesterase 7Fosfodiesterase 7

Neutro, Cél. T, Mono, Macrófagos.Neutro, Cél. T, Mono, Macrófagos. BRL 50481 tem pouco efeito,porém BRL 50481 tem pouco efeito,porém

potencializa os efeitos PDE4.potencializa os efeitos PDE4.

Smith SJ et al. Ubiquitous expression of phosphodiesterase 7A in human proinflammatory and immune cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003;284:L279–L289

Smith SJ et al. Discovery of BRL 50481, a selective inhibitor of phosphodiesterase 7: in vitro studies in human monocytes, lung macrophages and CD8+ T-lymphocytes. Mol Pharmacol 2004;66:1679–1689

Leucotrienos B4Leucotrienos B4

Inflamação Neutrofílica em DOPCInflamação Neutrofílica em DOPC Antagonistas de Receptor BLT1 Antagonistas de Receptor BLT1

(LY293111 e SB225002)(LY293111 e SB225002) Bloqueio da 5 Lipoxigenase Bloqueio da 5 Lipoxigenase

(BAYx1005).(BAYx1005).

Luster AD, Tager AM. T-cell trafficking in asthma: lipid mediators grease the way. Nat Rev Immunol 2004;4:711–724 Goodarzi K et al. Leukotriene B4 and BLT1 control cytotoxic effector T cell recruitment to inflamed tissues. Nat Immunol 2003;4:965–973

Fator de Necrose Fator de Necrose Tumoral AlfaTumoral Alfa

Infliximab – anticorpo humanizado Infliximab – anticorpo humanizado monoclonalmonoclonal

Etanercept – receptor de TNF Etanercept – receptor de TNF solúvelsolúvel

IL-1Beta, IL- 6, IL-11 e IL-17.IL-1Beta, IL- 6, IL-11 e IL-17.Stephen IR. The Safety and Efficacy of Infliximab in Moderate to Severe Chronic Obstructive Pulmonary

Disease.AJRCCM 2007(175)926-34

Pequenas MoléculasPequenas Moléculas

Antagonistas seletivosAntagonistas seletivos TGF-Beta1TGF-Beta1 Receptores de Quimiocinas, IL-8, Receptores de Quimiocinas, IL-8,

CXCR-1, CXCR-2.CXCR-1, CXCR-2.

MiscelâneaMiscelânea

Ácido Retinóico Ácido Retinóico MetaloproteínasMetaloproteínas Inibidores Sintetase Óxido NítricoInibidores Sintetase Óxido Nítrico AntioxidantesAntioxidantes Inibidores de NF-KapaB...............Inibidores de NF-KapaB............... Genes e Proteínas.Genes e Proteínas.

Taggart CC, Greene CM, Carroll TP, O'Neill SJ, McElvaney NG. Elastolytic proteases: inflammation resolution and dysregulation in chronic infective lung disease. Am J Respir Crit Care Med

2005;171:1070–1076

Hind M, Maden M. Retinoic acid induces alveolar Hind M, Maden M. Retinoic acid induces alveolar regeneration in the adult mouse lung. regeneration in the adult mouse lung. Eur Respir JEur Respir J

2004;23:20–272004;23:20–27

Mediadores LipídicosMediadores Lipídicos

PG E2, PG F2 e Tromboxane estão PG E2, PG F2 e Tromboxane estão aumentados em DPOC. aumentados em DPOC.

Montuschi P et al. Exhaled leukotrienes and prostaglandins in COPD. Thorax 2003;58:585–588

Alvo errado. O alvo é um processo não ativo na doença.O alvo é um processo que tem uma mínima contribuição na Doença.O alvo é um processo marcador, não um causador da Doença.O alvo é um processo não modificável (enfisema). Redundância O alvo é um componente ativo da Doença, mas outros processos ou moléculas tem a mesma capacidade e a terapia falha no bloquear a Doença. A molécula errada. O alvo é correto, mas o agente terapêutico tem eficácia limitada em função de farmacocinética, farmacodinâmica ou eventos adversos. 

Sabore I et al. Pathological networking: a new approach to understandig COPD Thorax 2007;62(8):733-8

COPD: The Pathological Networking

Reversão da Resistência aos Reversão da Resistência aos CorticóidesCorticóides

Teofilina (ativador da Histona Teofilina (ativador da Histona Diacetilase).Diacetilase).

Ativadores seletivos da Histona Ativadores seletivos da Histona Diacetilase.Diacetilase.

Antioxidantes.Antioxidantes. Inibidores Sintetase do Ácido Inibidores Sintetase do Ácido

Nitrico.Nitrico. Varredores de Peroxinitritos.Varredores de Peroxinitritos.

Novos AntiinflamatóriosNovos Antiinflamatórios

Inibidores de Fosfodiesterase 4.Inibidores de Fosfodiesterase 4. Inibidor da Proteinoquinase p38 Inibidor da Proteinoquinase p38

Mitógeno Ativada.Mitógeno Ativada. Inibidor do Fator Nuclear kapa B.Inibidor do Fator Nuclear kapa B. Inibidores da Fosfoinositide 3 Inibidores da Fosfoinositide 3

Quinase.Quinase. Inibidores de Moléculs de Adesão.Inibidores de Moléculs de Adesão. Macrolídeos Não Antibióticos.Macrolídeos Não Antibióticos. Análogos do Resveratrol.Análogos do Resveratrol.

HistóricoHistórico

Alfa Adrenérgicos injetáveisAlfa Adrenérgicos injetáveis Beta Adrenérgicos OraisBeta Adrenérgicos Orais Beta Adrenérgicos InaladosBeta Adrenérgicos Inalados Beta Dois Adrenérgicos InaladosBeta Dois Adrenérgicos Inalados Corticóide Inalado Corticóide Inalado

metabolismo da Droga Inalada metabolismo da Droga Inalada