Lesão genética não letal

- mutação por agentes ambientais (químicos, radiações, biológicos)

- mutação herdada de células da linhagem germinativa

Genes que regulam o ciclo celular

- Oncogenes e proto-oncogenes- Genes supressores tumorais- Genes que regulam a apoptose

Bases moleculares do câncer

Genes: estrutura e regulação da expressão

Regulação gênica: fatores de transcrição

Ativadores transcricionais Repressores

Controle do ciclo celular

Complexos Cdk-ciclinas específicos promovem progressão para estágios subsequentes do ciclo celular.

Controle do ciclo celular por ciclinas e cinases

Sarcoma de Rous

Sarcoma de Rous

Tumor

Filtração

Filtrado livre de células

Constatação ao microscópio

Inoculação do filtrado livre de

células

Novo tumor Novo tumor

Inoculação do filtrado com

células

Experimentos de Rous em 1909Prêmio Nobel em 1966

• 1911 - Descoberta do virus do sarcoma de Rous

• 1970 - RSV transporta oncogene src

• 1976 - descoberto src em células normais

• 1978 - src expressa uma proteína-quinase

Oncogenes virais, oncogenes celulares e proto-oncogenes

Oncogenes e supressores tumorais

rasRas

10-20% de todos câncereshumanos

- cólon- pâncreas- tireóide

Oncogenes: transdutores de sinal

Proto-oncogene Ras

Proteína Ras faz transdução de sinal de receptores de fator de crescimento tirosina-cinase.

Proto-oncogene Ras

Oncogenes

Fatores de transcrição

- myc

Ativação do oncogene c-myc

Linfoma de Burkitt

Ativação por rearranjo cromossômico em células B ativadas (“class-switch”)

Supressores tumorais

Reguladores negativos do ciclo celular

Genes envolvidos no reparo do DNA

Supressores: genes Rb

Supressores: genes Rb

Forma Familiar Esporádica

Supressores: genes Rb

Supressores: p53

Supressores: p53

Pressão seletiva para mutações do p53

- mutação mais freqüente em cânceres humanos

- relação com progressão tumoral

- instabilidade genética

- resistência a quimio e radioterapia

Supressores: p53

Célula tumoral p53 + / +

Pressãoseletiva

Célula tumoral p53 + / + Célula tumoral p53 - / -

Morte Sobrevida células filhasherdando novas alterações genéticas

Mutações somáticas espontâneasou induzidas por quimio, radioterapia, etc...

Genes envolvidos na apoptose

Genes envolvidos na apoptose

Telomerases e instabilidade genética

Múltiplas alterações genéticas são selecionadas na carcinogênese

Diferentes alterações genéticas

Interferência nas mesmas vias de regulação do ciclo e sobrevida celular

Diferentes combinações de genes alterados induzindo mesmo fenótipo

Ativação do mycou

perda o gene Rb

Ativação de caspasesAPOPTOSE

Super-expressão de bcl-2(resgate da apotose)

NEOPLASIA

Progressão tumoral

Perda do p53(instabilidade

genética)

Carcinogênse

Agentes químicos

Agentes físicos

Agentes biológicos

Iniciação e Promoção

Progressão tumoral

Ambiente x câncer

Tabagismo 15-30% de todos os cânceres

Dieta 20-30% de todos os cânceres

Vírus 15% de todos os cânceres

Tabaco

“Crosslink” entreTiminas adjacentes

Luz UV

Luz UVXerodermapigmentoso

Oncogênese viral

HPV (Vírus do papiloma humano)

EBV (Vírus de Epstein-Barr)

HHV8 ou KSHV (Herpesvírus Humano tipo 8 ou vírus do sarcoma deKaposi humano)

Vírus hepatotrópicos (HBV e HCV)

HTLV-1 (Vírus da leucemia de células T do adulto)

Família: PapillomaviridaeGênenro: Papillomavirus

Papillomavirus

Vírus não envelopado

Partícula com 50 nm

DNA Circular com dupla fita Genoma com ~ 8.000 bp

Mais de 120 tipos

~ 40 INFECT A REGIÃO ANO-GENITAL

BAIXO-RISCO(HPV 6, 11, 42, 43, 44)

ALTO-RISCO(HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 58, 68)

LESÃO DE BAIXO GRAU VERRUGA GENITAL

LESÕES DE ALTO GRAU CARCINOMA INVASIVO

Classificação do HPV

Oncoproteínas do HPV interferem na função de supressores tumorais

HPV – mecanismos moleculares de oncogênese

HPV – Condiloma

HPV – Condiloma

HPV – Carcinoma do colo uterino

HPV – Carcinoma do colo uterino

Oncogênese viral - EBV

Proteínas latentes de membrana imitam sinalização da ativação antígeno-dependente: estímulos de sobrevida

Oncogênese viral - EBV

Proteínas latentes de membrana imitam sinalização da ativação antígeno-dependente: estímulos de sobrevida

Oncogênese viral - EBV

Imunidadecelular

EBV na mucosa faríngea

Célula Bda mucosa

Célula B infectada: fenótipo ativadoPassagem em centros germinativosAtivação de oncogenes: Rearranjos (“class-switch”) –com translocação do myc - e hipermutação somática

Célula B infectada / ativadacom translocação do myc

Linfoma de Burkitt

Oncogênese viral - EBV

Imunidadecelular

Endotélio vênulas

EBV na mucosa faríngea

Célula Bda mucosa

Célula B infectada: fenótipo ativadoPassagem em centros germinativosAtivação de oncogenes: Rearranjos (“class-switch”) e hipermutação somática

Oncogenes virais (LMPs)de superfície: linfoproliferação policlonal

Imunidade celular competente

Imunodeficiência

Linfoproliferação auto-limitada(mononucleose infecciosa)Bloqueio da expressão de oncogenesAusência de estímulos proliferativosFenótipo de memóriaInfecção silenciosa

Expressão permanente de proteínasoncogênicas de latência

Linfoproliferação persistenteLinfomas oligo ou policlonais

Linfomas pós-transplantee associados à AIDS

HHV8 e Sarcoma de Kaposi

Hepatocarcinoma

HTLV-1

Distribuição geográfica do HTLV

HTLV-1

HTLV-1

Imunologia dos vírus oncogênicos

Estímulos de sobrevida e anti-apoptóticos como estratégia de evasão do sistema imune

Célula infectadapor vírus

Expressão deMHC classe I

CD8

NK

Inibição de MHC Ipor genes virais

Apoptose

Bactérias e câncer

Helicobacter pyloriInfecção estimada em 50% da população mundial

Até 20% dos infectados desenvolvemdoenças: da gastrite ou carcinoma

Associação comprovada com linfoma

Fungos e câncer

Aspergillus flavus

Dieta e obesidade

Dieta e Câncer de cólon

Hipótese de inflamação localHipótese de lesão oxidativa

Dieta e Câncer de Estômago

Fatores relacionados à dieta para o câncer gástrico

Compontos N-nitrosos(Nitratos e nitritos)

Conversão: nitratos em nitritos

H.Pylori-Reduz secreção de ác.ascórbico- favorece crescimento de bactérias nitrosantes

Alimentos ricos em sal- alimentos preservados em sal- carnes processadas

Frutas e vegetais frescos

conservas

Carnes processadas

Fatores relacionados à dieta para o câncer gástrico

Benzopirenoe outras aminas heterocíclicas

Alimentos defumados

Alimentos preparados em alta temperatura

Alimentos preparados em contato diretocom fogo.

churrasco

defumados

Benzopireno