Fitoterápicos: perspectivas de novos e

antigos produtos

Luis Carlos Marques

Universidade Bandeirante de São Paulo

1. Introdução

Fitoterapia na atualidade

�Tendência favorável � a) Tamanho atual do mercado

� ainda pequeno / espaço para crescimento

� b) Taxas anuais de crescimento� Taxas superiores aos dos produtos sintéticos

� c) Biodiversidade brasileira abundante� potencial para PDI

� d) Novas regulamentações no Sus� PNPIC e PNPMF

� e) Inclusão do nutricionista como prescritor

IMS 06/2006

Mercado mundial de fitoterápicos USD 25 bilhões - 3% total

A. Latina 5%

Outros 13%

Eua 24%Ásia 25%

Europa 33%

Mercado brasileiro 2003-2006

IMS 2006

0,38 0,42

0,490,54

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

Bilh

ões

R$

2003 2004 2005 2006

10,5%16,7%

10,2%

Ranking principais produtos

Faturamento de 32,6%Demais produtos (± 340)

Faturamento de 67,4%20 principais produtos

7,61,41Hemovirtus1013,22,45Maracugina10

8,21,52Calman913,92,57Passiflorine9

8,31,53Climadil817,23,19Pasalix8

9,11,68Valeriane717,33,21Metamucil7

9,11,68Novarrutina618,33,39Abrilar6

9,31,72Serenus522,94,24Plantaben5

9,81,81Giamebil424,64,55Tebonim4

10,31,90Equitam332,76,06Naturetti3

11,02,04Tanakan234,46,37Eparema2

12,42,29Vecasten174,813,85Tamarine1

milh/R$%ProdutoRkmilh/R$%ProdutoRk

Evolução do mercado de Ginkgo e similares

0

10

20

30

40

50

2004 2005 2006 2007 2008

US

$ m

ilhõ

es

IMS, 2008

Evolução do mercado de Ginseng (associação com vits. e min.)

18,5 24,438,3

54,8

74,1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

2004 2005 2006 2007 2008

US

$ m

ilhõ

es

Evolução do mercado de Maracujá associada

13,5 16,122,4

26,831,6

0

10

20

30

40

2004 2005 2006 2007 2008

US

$ m

ilhõ

es

Biodiversidade

�Qual o valor da nossa biodiversidade?� Mais de 50 mil espécies......

Autor : Nilson Marchioro - agosto 30, 2005

A Gazeta do Povo, de Curitiba, traz matéria intitulada "IBAMA calcula que biodiversidade brasileira vale R$ 4 trilhões". Segundo a reportagem, o IBAMA vem conduzindo uma pesquisa de abrangência nacional, nos principais biomas do Brasil, com objetivo de verificar "quanto custa a natureza no país".....

Será isso mesmo ????

Valor da biodiversidade

Valor da biodiversidade

Futuro ?

X

2. Princípios fundamentais

2.1- Fitoterápico é medicamento

Pesquisa completa

� Coleta e identificação botânica

� Extração e estudos fitoquímicos� extrato padronizado com marcador

� Estudo de toxicologia em animais� roedores e cães/coelhos

� Estudo de farmacologia pré-clínica� em animais, em órgãos, em células, etc.

� Estudos clínicos� fase I= toxicologia

� fase II e III= em pacientes

r

e

g

i

s

t

r

o

2.2- Pode ter base tradicional

�Uso ancestral de plantas e suas formulações� ex. Papiro de Ebers (1600 AC)� tradição = segurança e eficácia

� OMS. Pautas para la evaluacion de medicamentos herbarios. Ginebra, 1991.

� critérios� tempo de uso, amplitude, relatos de

toxicidade, ausência de alguns grupos químicos, uso preventivo ou para patologias leves

Registro via tradicionalidade

�Conceitos adotados legalmente no Brasil através da legislação vigente para fitoterápicos� RDC 48 de 2004

� 3 formas de registro simplificado� presença em livros selecionados (6 pontos)

� lista de itens pré-’aprovados’

� levantamento bibliográfico amplo

� Ou normas da área de manipulação� Mais flexíveis e de limites mais amplos

Problemas da tradicionalidade

�Evitar a valorização acrítica do uso popular� ‘a voz do povo é a voz de Deus...”

� ex.: capim limão como ansiolítico� estudos em animais e humanos

� resultados negativos

� doses 200 vezes maior que a popular

� outros testes � analgesia periférica

2.3- Riqueza química

Riqueza química

TaninosSaponinasResinas e óleo-

resinasÓleos

essenciais

*

Flavonóides

CumarinasCiano

genéticos

Cardio

Tônicos

*

Antracênicos

*Alcalóides

* Também presente em animais

etc.Ácidos

nucleicosProteínas

Lipídios(óleos fixos)

Açúcares(glicídios)metabolismo

primário

metabolismo

secundário

Exemplos de produtos animais

ALMÍSCAR: o almiscareiro (Moschusmoschiferus), mamífero da família dos cervídeos, originário da Ásia e da África, é provido de uma

glândula em seu ventre que secreta uma substância odorífera denominada almíscar.

Corante carmim – Coccus cacti

2.4- Atuação conjunta

�Fitocomplexo:� “Conjunto de substâncias químicas,

originadas tanto do metabolismo primário quanto secundário, responsáveis em conjunto pelos efeitos terapêuticos tradicionais de uma determinada droga vegetal ou fitoterápico”� Princípios ativos � Substâncias inertes

� exs.: clorofila, proteínas, açúcares, lipídios

Exemplo de fitocomplexo

� Ópio� Látex dos frutos

verdes da papoula

� 40 alcalóides� 20% de morfina,

2% codeína, 0,5% tebaína e outros

� Flavonóides

� Mucilagens

� proteínas, etc.

Exemplo de fitocomplexo

� Alecrim� 1% em óleo essencial

� 20% cineol e outros cerca de 110 constituintes

� Taninos

� Flavonóides

� Triterpenos

� Ácidos orgânicos

� Mucilagens, etc.

Exemplo de fitocomplexo:ginseng brasileiro

Taniguchi SF et alii. Phytotherapy Research 11: 568-571, 1997.

Efeito antiinflamatório de Pfaffia glomerata

NS

**

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

salina chá fração dos ativos ativo isolado

no

. m

acró

fag

os

Quebra do fitocomplexo: perda da eficácia

S= salina; A e B= extratos brutos; C, D, E= frações éter, n-butanol e aquosa restante

Speroni E, Minguetti A. Planta Medica 54(6): 488-491, 1988

Ex.: Efeitos hipnóticos do maracujá

Quebra do fitocomplexo: aumento da toxicidade

0,5 g/kg5,0 g/kgVia intraperitoneal

1,0 g/kg30 g/kgVia oral

Carquejol(princípio ativo)

Extrato hidroalcoólico

Ex.: DL50 da carqueja em ratos

Pavan A.G. Anais da Faculdade de Farmácia e Odontologia da USP, 10: 205-214, 1952

Fitocomplexo e sinergia

2.5- Tem base alopática de ação

�Alopatia� ações sobre receptores e outros alvos

� neutralizando, estimulando, deprimindo funções orgânicas

� exs.: antiácidos, antidepressivos, ansiolíticos, antimicrobianos, analgésicos, etc.

� também modulando funções� ação intermediária, de controle

Receptores farmacológicos: pontos de intervenção

2.5- Características farmacológicas

�Amplo espectro de ações� característica dos fitoterápicos

� Ex. Alecrim:� estimulante cardíaco, hipotensor, calmante,

carminativo, antipirético, colerético e colagogo, antiespasmódico, anticonvulsivante, antimicrobiano, diurético, analgésico, sudorífico, emenagogo, e em uso externo revulsivo, antinevrálgico, anticaspa e cicatrizante

Abdul-Ghani et al. Anticonvulsant effects of some Arabmedicinal plants. Int. J. Crude Drug Res. 25(1): 1987

0%0,001252%37,8“Fenobarb. 100 mg/kg

100%n.s.1%10,9“Orégano

20%0,00173%18,5“Alecrim

84%--10,7Picrotoxina

6 mg/kgSalina

Mortal.Estatística%

Tempo paraocorrer aconvulsão

(min.)

Agenteconvulsivo

Pré-tratamento

Características farmacológicas

� Caráter preventivo ou em fases leves daspatologias� preventivos

� antioxidantes na alimentação ou em medicamentos de usocontínuo (Ginkgo, própolis, etc.)

� ação antiinflamatória leve

� fases leves� infecções respiratórias das vias superiores

� gastrites, má-digestão

� quadros pontuais de ansiedade e depressão� etc.

Proposta de uso das terapêuticas

�Prevenção e fases leves e iniciais das patologias� => FITOTERAPIA (e alimentação)

�Agravamento das patologias� => ALOPATIA

�Cronificação das patologias� => HOMEOPATIA

Características farmacológicas

� Contraditoriedade de ações� relação com:

� diferentes espécies com mesmos nomes populares

� forma popular de citação dos efeitos

� ex.: capim-limão

� variações químicas em lotes de diferentes origens

� diferentes extratos

� mecanismos próprios de ação

� etc.

‘Ervas – cidreiras’

ansiolítico e hipotensoranalgésicopara demências

Dificuldades digestivas

� Existência de distintos perfis de capacidade digestiva entre a população� Graus diversos de digestão

� hidrólise de macromoléculas e substâncias heterosídicas

� absorção prejudicada

� respostas terapêuticas heterogêneas

� Exemplo� Niwa Y et alii. Why are natural plant medicinal products

effective in some patients and not in others with the samedisease? Planta Medica 57: 1991.

Niwa et alii. 1991

39,5 ± 11,628,0 ± 8,58,0 ± 2,4Grupo C

(clin. inefetivo)

47,8 ± 14,734,5 ± 10,29,5 ± 3,1Grupo B

(intermed.)

60,5 ± 18,942,4 ± 12,811,7 ± 3,4Grupo A

(clin. efetivo)

Secreção dePepsina

estimulada

Secreção ácidamáxima(mEq/h)

Secreção ácidaespontânea

(mEq/h)

Tab. 1: Comparação do conteúdo de ácido e pepsina no suco gástrico de três grupos diferentes

O caso das isoflavonas de soja

� Vários produtos em comercialização� Alimentos diversos

� germe de soja, soja em pó, etc.)� Fitoterápicos registrados

� Soyfemme (Aché), Fisiogen (Zambon), Soyfit (Jansen), etc.� classe de cerca de 500 mil unidades e US$ 8 milhões/ano

� críticas quanto à uniformidade dos efeitos� Marcante heterogeneidade nas respostas clínicas

� Provável problema� necessidade de correção da flora intestinal

� quadros de Disbiose

Isoflavonas de soja e disbiose

�Causas da disbiose� Uso indiscriminado de antibióticos, antiinflamatórios, etc.� Abuso de laxantes� Nutrição pobre e inadequada � Toxinas ambientais� Doenças consuptivas (câncer e Aids)� Disfunções hepatopancreáticas� Stress

� Flora intestinal= ‘órgão microbiano’� cerca de 1-1,5 kg em peso, similar ao fígado no número de

transformações bioquímicas e reações das quais participaHawrelak JA, Myers SP. The causes of intestinal dysbiosis: a review. AlternativeMedicine Review 2004; 9(2): 180-197

Hidrólise intestinal das isoflavonas

formas glicosiladas (inativas)

formas agliconas (ativas)

Tentativas de liberação dos ativos: extratos para farmácias de manipulação

0,38*2,000,381,63Sudorese noturna

1,002,501,002,50Secura vaginal

0,251,381,00**3,13Irritabilidade

0,38**3,000,75**4,00Insônia

1,13**3,881,00**3,38Fogachos

0,881,501,38*2,63Fadiga

0,251,380,751,88Depressão

T60T0T60T0Sintomas

Isoflavin Beta Plus(adição de β-glicosidade)

Isoflavin Beta

Carneiro et al. Avaliação sintomática de pacientes usuárias de isoflavonas da Farmácia Reativa, Araraquara. Jornal Brasileiro de Fitomedicina, 2007.

(Teste t de Student para amostras dependentes: *p<0,05; **p<0,01).

Perfis Hplc de extratos usuais e do previamente hidrolisado

Toru Izumi et alii. Soy isoflavone aglycones are absorbed faster and in higher amounts than their glucosides in

humans. Journal of Nutrition. 2000;130:1695-1699.

Figure 2. Plasma concentration of genistein and daidzein in four male and four female healthy Japanese subjects at 0, 2, 4, 6 and 24 h after a single intake (0.11 mmol) of isoflavone aglycones (IFA) and isoflavone glucosides (IFG). aP < 0.05, bP < 0.01, cP < 0.005 in comparison

with genistein in IFA intake and that in IFG intake, and comparison with daidzein at 2, 4 and 6 h. dP < 0.05, eP < 0.01, fP < 0.005 in comparison with genistein and daidzein in IFA intake or in IFG intake at 2, 4 and 6 h.

Modulação de efeitos: o exemplo das isoflavonas

aumento dos efeitosdiminuição dos efeitos

2.6- Necessita de dosagens adequadas

�Necessidade fundamental� efeitos dependem da dose correta

� ideal� estudar caso a caso

� com base nos estudos e padronizações químicas

� esquema básico de uso geral

Dosagens

�Faixas gerais de dosagens

� planta fresca= ± 10 gramas

� droga (seca)= ± 1-3 gramas

� tinturas 20%= ± 5-10 ml

� tintura 10%= ± 2-5 ml

� extratos fluidos= ± 0,5-2 ml

� extrato seco (3:1)= ± 300-900 mg � ou por padronização química

equivalência

Exemplo 1

�Fonte:� British Herbal Compendium, 1992

�Genciana� droga amarga, digestiva e antiemética

� dose unitária� 0,6 a 2 g para infusão

� tintura a 20%= 1 a 4 ml� três vezes ao dia

Exemplo 2

�Tília� droga clássica levemente ansiolítica e com

propriedades expectorantes

� 2 a 4 g por infusão

� tintura 20%= 4 a 10 ml

� extrato fluido (100%)= 2 a 4 ml

� também 3x/dia

Dosagens dos extratos secos

�Geralmente� de 100 g de droga ���� 20-30 g de resíduo

� denominação usual= extrato 3:1

�portanto

�dose do extrato seco = 1/3 da droga� 2 g da droga ���� ± 700 mg do extr. seco

3. Fitoterápicos com ações no trato gastro-intestinal

Patologias da boca e oro-faringe

�Espécies indicadas para processos inflamatórios locais� abcessos, estomatites, gengivites

� faringite aguda e crônica

� tosse seca e/ou tosse produtiva

�Plantas demulcentes, antinflamatórias e adstringentes� Popularmente chamadas também de

‘antitussígenas’

Espécies demulcentes

�Principais espécies vegetais

� Folhas de malva (Malva sylvestris)

� Raízes de altéia (Altheia officinalis)

� Frutos de tanchagem (Plantago sp)

� Mucilagens isoladas (ágar)� gargarejo várias vezes ao dia

� extratos aquosos ou hidroalcoólicos

Espécies antiinflamatórias

� Inflamação da boca e garganta� Mais ativas que as anteriores

�Espécies recomendadas� Matricaria recutita – camomila� Arnica montana – arnica (só bochechos)� Zingiber officinale - gengibre� Própolis solução hidroalcoólica

� Preparação como infusão (2-3 g para 200 ml)� Formas hidroalcoólicas (20%)� Sprays com mel

Arnica montana

Espécie com risco� gastroenterites, agressão

cardíaca

� não ingerir

� alergias marcantes

� usar de forma diluída� nunca tintura pura

CUIDADO!

Hormann et al. Allergic acute contact dermatitis due to Arnica tincture self-medicantions. Phytomedicine 4: 315-7, 1995

Espécies adstringentes

�Empregadas com condições crônicas� Estomatite persistente, gengivite� Faringite crônica, pigarro do fumante

�Exemplos de espécies recomendadas� Guaçatonga – Casearia sylvestris

� Rosa branca – pétalas de Rosa sp� Barbatimão – cascas de S. adstringens

� Cascas da romã – Punica granatum

� Aroeira – cascas de Schinus terebenthifolius

Digestivos

�Dispepsias

� a) paralisia das funções digestivas

� b) flatulência, mal-estar, enxaqueca, etc.

� c) edema, perda ponderal, fezes oleosas e volumosas, anemia, glossite, etc.

- demanda clínica extremamente comum

- Abordagem com carminativos, digestivos e estimulantes hepático-biliares

Produtos estimulantes digestivos

�Espécies ricas em essências + substâncias amargas e/ou substâncias picantes

�Mecanismos: � Excitação nervosa na mucosa bucal� Estímulo da musculatura do TGI� Relaxamento do esfíncter esofageano inferior � Emulsificação do bolo alimentar (libera gases)� Aumento das secreções gástrica e hepático-biliar� Ação antisséptica dos óleos essenciais� Atividade espasmolítica

Carminativos

�Também denominados antifiséticos� ação similar à da dimeticona

� relaxamento do esfíncter esofageano inferior

� emulsificação do bolo alimentar (libera gases)

� liberação de gases = eructação� efeito colateral=

� refluxo esofageano (azia)

Fitoterápicos carminativos

� ‘Ervas-doces’� funcho= Foeniculum vulgare

� anis = Pimpinella anisum

� parte usada= frutos

� doses sugeridas� para infusão

� 2-3 gramas por xícara de 200 ml

� 1 g para crianças

Fórmula carminativa clássica

�Quantidades para uma infusão

� 3 gramas = 1 dose� funcho frutos ..................... 1,5 g

� cominho frutos ................. 0,5 g

� camomila capítulos .......... 0,5 g

� hortelã folhas .................... 0,25 g

� casca laranja ..................... 0,25 g

� tomar logo após as refeições

Anis ou erva-doce

Não confundir com o funcho; pode promover efeitos estrogênicos

Obs.

OralVia de administração

0-1 ano: 16-45 mg de trans-anetol1-4 anos: 32-90 mg de trans-anetoladultos: 80-225 mg de trans-anetol

Dose diária

Antiespasmódico, carminativo,expectorante, distúrbios dispépticos

Indicações / ações terapêuticas

Tinturas, extratosFormas de uso

Trans-anetolPadronização / marcador

FrutosParte usada

Erva-doce, AnisNome popular

Pimpinella anisum L.Nomenclatura botânica

Outras espécies digestivas� Absinto

� angélica raiz

� Boldo do Chile

� Boldos nacionais

� Calumba

� Carqueja

� cardamomo

� cálamo aromático

� Cúrcuma (açafrão)

� Dente de leão

� Erva-doce

� Galanga

� Jurubeba

� Genciana

� Quássia

� Quelidônea

� pau-tenente

� sementes mostarda� etc.

Sugestão de fórmula

�Tintura digestiva

� tintura de boldo ........................... 10%� tintura de carqueja ......................10%� tintura de cáscara sagrada ..........5%� tintura de jurubeba (frutos) ........10%� tintura de alcaçuz .........................5%� veículo qsp.......................................100%

� tomar 1 dose de 5 ml, 30 min. antes das refeições

Colerético/colagogos

�Aumento na produção e secreção da bile� Dispepsias relacionadas a discinesias dos dutos

biliares ou desordens de assimilação de gorduras

�Aplicação em casos de: � icterícia, cirrose, hepatite de grau leve

� prevenção de cálculos biliares � facilitação na formação e liberação dos sais biliares

Alcachofra

�Folhas de Cynara scolymus L. � Ácidos fenólicos, flavonóides, óleos essenciais,

fitosteróis, taninos

�Cinarina� principal marcador

� Escolher extração aquosa a quente

�Evitar folhas moídas

Efeito colecinético da alcachofra

Efeito colecinético em humanos

Efeitos em pacientes dispépticos

Efeitos adversos e doses

�Dermatites de contato � Contra-indicado em colelitíase

� cálculos biliares� uso preventivo em pacientes propensos

� 2 g droga por infusão �Extrato 3:1= cps 300-900 mg três x dia�Extrato seco (sem especificação)

� contendo 10 mg de ácidos cafeoilquínicos� por dose

Alcachofra e colesterol

�Estímulo à produção e secreção de sais biliares� formados por ±30% colesterol

� aumento no ciclo entero-hepático� excreção aumentada nas fezes

�Também influencia produção endógena� similar às estatinas

� bloqueio da HMG-Coa redutase

Alcachofra e colesterol

Gebhardt R. Inhibition of cholesterol biosynthesis in primary culturedrat hepatocytes by artichoke (Cynara scolymus L.) extracts. J

Pharmacol Exp Ther. 1998 Sep;286(3):1122-8.

Inibição da biosíntese do colesterol a partir de acetato por ativos isolados do extrato de alcachofra

62,8 ± 5,251,3 ± 4,7Luteolina

22,2 ± 4,219,2 ± 3,8Cinarosídeo

2,6 ± 0,41,8 ± 0,9Cinarina

15,0 ± 5,610,38 ± 2,3Ácido

clorogênico

2,8 ± 0,63,0 ± 1,6Ácido cafêico

100 ug/ml50 ug/ml

% de inibiçãoAtivos testados

Alcachofra

Promove diminuição do colesterol sanguíneoObs. 3:

Contra-indicar em gravidez e lactaçãoObs. 2:

Contra-indicado em colelitíaseObs 1.:

Distúrbios gastrointestinais, alergiaEfeitos colaterais

OralVia de administração

7,5 a 12,5 mg de cinarina ou derivadosDose diária

Colerético, colagogoIndicações / ações terapêuticas

Tintura, extratosFormas de uso

Cinarina ou der. ácido cafeoilquínico expressos em ácido clorogênico

Padronização / marcador

FolhasParte usada

AlcachofraNome popular

Cynara scolymus L.Nomenclatura botânica

Boldo do Chile

�Peumus boldus – Monimiaceae

�Originária do Chile e inscrita em farmacopéias diversas� Alcalóides (0,2-0,7%)

� Boldina como principal marcador

� Flavonóides

� Óleos essenciais (2-3%)

� Resinas, cumarinas, taninos

Efeitos colecinéticos do boldo do Chile

Efeito antioxidante da boldina em hepatócitoshumanos

Kringstein P & Cederbaum AI. Boldine prevents human liver microsomal lipid peroxidation and

inativaction or cytochrome P4502E1. Free Radical Biology & Medicine 18(3): 1995.

Doses (BHP, 1983)

�Droga� de 1 a 3 gramas por dose em infusão

�Tintura (etanol 60%)� 0,5-2,0 mL três vezes ao dia

�Extrato seco 3:1� 300 a 900 mg três vezes ao dia

�Extrato seco (sem especificação)� contendo 1 mg de boldina, 3x/dia� Obs.: evitar droga moída encapsulada

Efeitos adversos

� DL50 i.p. do E. Fluido= 6000 mg/kg� DL50 i.p. da boldina= 250 mg/kg� DL50 i.p do óleo essencial= 130 mg/kg

� convulsões com 70 mg/kg� toxicidade evidente do óleo� presença de ascaridol e terpinen-4-ol� Irritação renal

� risco a grávidas e pacientes renais

Boldo do Chile

Não utilizar cronicamenteObs. 3:

Contraindicar em crianças, gravidez e lactação

Obs. 2:

Contraindicar em litíase biliarObs 1.:

Não relatadosEfeitos colaterais

OralVia de administração

2 a 5 mg de boldinaDose diária

Colerético, colagogo, tratamento sintomático de distúrbios gastroint. espásticos

Indicações / ações terapêuticas

Tinturas, extratosFormas de uso

Alcalóides totais calculados como boldinaPadronização / marcador

FolhasParte usada

Boldo do ChileNome popular

Peumus boldus MolinaNomenclatura botânica

Hepatoprotetores

� Classe terapêutica antiga e polêmica� registros antigos

� ‘tome um antes e outro depois...’

� produtos diversos muito populares

� Exemplos� Atalaia Jurubeba

� Estomalina

� Jurubeba Composta

� Figatil

� Infalivina

� Sanaliver

Biliflux

Chophytol

Biolip

Boldopeptan

Prinachol

Higadolin, etc....

Como caracterizar um hepatoprotetor?

�Portarias SVS nº 90 e 91 de 1994� Antídoto para intoxicações específicas � Evitar a perda da viabilidade hepatocelular� aumentar reservas de glutation e outros antioxidantes;� Prevenir entrada de toxinas;� Reforçar barreira de revestimento pelas células

sinusoidais� Proteger a composição da membrana hepatocelular

� estimulação da biossíntese de substâncias reparadoras

Resolução RDC n.º 41 - 2003

� Art. 2º: Poderão manter os seus registros ou serem registrados como "Hepatoprotetores" os medicamentos que, dispensados sob receita médica, contiverem em suas fórmulas os seguintes princípios ativos:

� I-Silimarina;II-Acetilmetionina;III-Metionina;IV-Colina;V-Betaína;VI-Ornitina;VII-Acetilcisteína;VIII-Àcidos biliares.

� Art. 3º Não serão considerados como Hepatoprotetores os seguintes componentes, que deverão ser removidos das fórmulas:

� I-Adenosina;II-Extrato de mucosa gástrica;III- Extrato de pâncreas;IV- Extrato hepático;V-Extrato de bile;VI- Ripason;VII-Alcaçuz;VIII- Erva doce;IX- Mentol;X-Hortelã;XI-Gengibre;XII- Quina mineira;XIII-Extrato de beladona;XIV- Extrato de Scolymus sp;XV-Extrato de R. purshiana;XVI-Extrato de jurubeba XVII-Vitaminas do complexo B;XVIII- CapebaXIX- Princípio detoxificante do fígado.

Cardo mariano

� Frutos de Silybum marianum

� Flavanolignanas (1-3%) - “silymarina”� Protege células hepáticas intactas ou não

irreversivelmente danificadas� previne entrada de substâncias tóxicas

� Estimula a síntese protéica� Acelera processos de regeneração e produção

de hepatócitos� Liga-se à RNA polimerase I ativando sua ação

� Tratamento de suporte para inflamações hepáticas crônicas e cirrose

Efeito hepatoprotetor em modelos animaisMorazzoni P & Bombardelli E. Fitoterapia 68(1): 1995.

ativoratoassociação

Ativoratoradiação gama

Ativorato, camund.paracetamol

Ativoratogalactosamina

Ativoratofaloidina

Ativoroedores, cãoCCl4

Ativocamundongoamantidina

EfeitoAnimalAgente tóxico

Efeitos da silymarina em crianças com hepatite viral aguda

Morazzoni P & Bombardelli E. Fitoterapia 68(1): 1995.

Efeitos da silymarina na sobrevida de pacientes cirróticos

Morazzoni P & Bombardelli E. Fitoterapia 68(1): 1995.

Indicações do cardo mariano

� doenças hepáticas induzidas por etanol� uso de drogas de abuso� emprego de medicamentos agressivos ao

fígado � ex.: isoniazida e pirazinamida

� pacientes submetidos a agentes � tóxicos ambientais ou ocupacionais;

� doenças inflamatórias crônicas hepáticas;� fibrose e cirrose hepática;� antídoto para toxinas

� ex. Amanita muscaria e A. phalloides.

Toxicidade, efeitos adversos e doses

� DL50� > 20 g/kg oral em camundongos � 1 g/kg oral em cães

� Irritação da mucosa gástrica em pacientes com desordens inflamatórias intestinais

� Efeitos laxantes discretos� Contra-indicado na gestação

� Dose: 200-400 mg silymarina/dia� ES Indena 65% silimarina= 300-600 mg/dia

� Droga de baixo uso no Brasil

Antiácidos e antiúlceras

� Secreção diária de de suco gástrico� cerca de 2,5L� muco e bicarbonato

� Sistema em equilíbrio, quebrado por diversos fatores� aumento na secreção gástrica (stress)� álcool e bile� antinflamatórios não esteroidais

� medicamentos utilizados� antagonistas H2, protetores de mucosa, antiácidos,

inibidores da bomba de prótons

Modelos anti-úlcera

�Diversos fitoterápicos têm sido testados nos últimos anos

�Modelos usuais:� stress por imobilização� indução por álcool/ácido� indução por indometacina� ligadura pilórica

� Relação com fatores humanos

Espécies com efeitos anti-úlcera

óleo-resina, etc.C. langsdorfiiCopaíba

folhasC. sylvestrisGuaçatonga

rizomasZingiber

officinaleGengibre

cascas do cauleS. adstringensBarbatimão

cascas do cauleM. urundeuvaAroeira

raízesG. glabraAlcaçuz

Parte usadaEspécieNome

Espinheira-santa

�Folhas de Maytenus ilicifolia

�Efeitos:� efeito antiúlcera em vários modelos � efeito dose-dependente;� promove aumento da secreção gástrica;� promove aumento do pH gástrico (alcalinização)� efeito por via oral como i.p. (ação sistêmica)

� droga rica em taninos totais � extrato liofilizado ativo por até 15 meses

Efeitos anti-úlcera em modelos animais

Aumento do volume da secreção gástrica pela espinheira-santa

Soma global dos sintomas (azia, dor, sialorréia e náusea) de pacientes tratados por 28 dias com placebo (vermelho) ou

espinheira-santa (azul)

Estudo clínico com espinheira-santa

*

Placebo

Espinheira0

1

2

3

4

5

6

7

0 7 14 28

Tempo de tratamento

Esc

ore

s d

os

sin

tom

as

(mé

dia

)

Fonte: CEME, 1986

Estudos do uso da espinheira como gastroprotetorem tratamentos crônicos com antiinflamatórios

não esteroidais

Kimura E. et al. Phytomedicine 7(2): 2000

Espinheira-santa

---Obs. 3:

Há relatos de diminuição do leite maternoObs. 2:

Pode-se usar também M. aquifoliumObs 1.:

Sem relatos na literaturaEfeitos colaterais

OralVia de administração

60 a 90 mg de taninos / diaDose diária

Dispepsias, coadjuvante no tratamento de úlceras gástricas

Indicações / ações terapêuticas

Extratos, tinturasFormas de uso

Taninos totaisPadronização / marcador

FolhasParte usada

Espinheira-santaNome popular

Maytenus ilicifolia Mart. ex Reiss.Nomenclatura botânica

Boldos brasileiros - I

� Coleus barbatus – Labiatae� Folhas espessas, margens

crenado-serradas e intensamente pilosas

� Flavonóides, fenóis, taninos, alcalóides, diterpenos, óleos essenciais

� nome popular=� tapete de Oxalá

� Estudado pelo programa da CEME

Efeito anti-úlcera do boldo brasileiro

Fischmann LA et al. The water extract of Coleus barbatus decreases gastricsecretion in rats. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 86(supl.2): 1991.

Efeito anti-ácido do boldo brasileiro

4,1 ± 3,3 *3,4 ± 0,9 *1,0 ± 0,3 *ranitidina

9,5 ± 3,0 *2,5 ± 0,3 *2,2 ± 1,2 *Extrato aquoso 2g/kg

8,1 ± 5,7 *2,8 ± 0,5 *1,2 ± 0,7 *Extrato aquoso 1g/kg

77,6 ± 36,01,4 ± 0,17,2 ± 0,8Controle

Acidez gástrica (mEq/L)

pHVolume (mL)Tratamento

Boldo brasileiro I

�Uso popular� ‘problemas do fígado’

� em ressaca pós-alcoólica

�Relatos de diminuição de pressão arterial� efeito pouco conhecido / estudado

�Lançamento do Forskolii� Coleus forskolii

� várias indicações= hipotensor

Toxicidade ?

�Estudos feitos pela CEME� Silva EA et al. 1992= dados negativos

�Relatos na literatura� Chá de boldo é abortivo!

� Revista Manchete – 29 junh 96

� Cuidado com o boldo� Revista Saúde! – junho 1999

Brandolt TDD et al. Efeito do extrato de Plectranthus barbatus

no desempenho reprodutivo de Rattus novergicus. Biotemas, 20 (2): 49-58, junho de 2007

� A suposta utilização do extrato de Plectranthus barbatus para fins abortivos motivou esta investigação sobre a ocorrência dos possíveis efeitos tóxicos na viabilidade dos embriões e da prole de ratas Wistar.

� O experimento contou com 27 fêmeas e 9 machos, divididos em trêsgrupos. Os chás foram preparados pelo método de infusão, utilizando-se folhas de plantas adultas obtidas em quintais residenciais: � o (T1) recebeu água, � o (T2) recebeu a dose de chá considerada coloquial � o (T3) recebeu uma dose 200% maior.

� No quarto dia de acasalamento, seis fêmeas de cada grupo foram submetidas a uma laparotomia abdominal mediana para que se procedesse a um lavado uterino que foi submetido a análise laboratorial. Ao final da gestação, os filhotes resultantes das fêmeas que não sofreram intervenção cirúrgica foram analisados cinco dias após seu nascimento.

� Os resultados não demonstraram interferência no desenvolvimento embrionário de nenhum dos grupos. As proles dos diferentes tratamentos apresentaram-se dentro dos padrões normais em relação ao grupo controle. Anomalias congênitas não foram constatadas.

Fernanda CG et al. The toxic effects of Coleus barbatus on thedifferent periods of pregnancy in rats.

J. Ethnopharmacol. , 73: 2000

� Extracts of Coleus barbatus B. have been used in folk medicine to interrupt pregnancy. In order to evaluate if this plant interferes with embryo implantation or with the normal development of theconcepts, pregnant Wistar rats were treated with increasing doses (220, 440 and 880 mg/kg per day) of a hydroalcoholic extract. Therats received the extract by gavage from days 0 to 5 of pregnancy(preimplantation period) or 6 to 15 (organogenic period).

� The results showed that the treatment with 880 mg/kg per dayof the extract of C. barbatus before embryo implantation causeddelayed fetal development and an anti-implantation effect, whichjustifies the popular use of this extract with abortive purposes. After embryo implantation delayed development associated withmaternal toxicity was observed in the fetuses of the group whichreceived 880 mg/kg per day.

Boldos brasileiros - II

� Vernonia condensata – Compositae� Boldo-japonês, boldo-baiano, figatil e

aluman, etc.

� Folhas finas, pouco pilosas, de margens lisas e base cuneada� confusão com Coleus

� Efeitos já estudados � efeitos antiulcerosos em modelos

animais

� também ações antiinflamatórias

Penteado CFF et al. Lecta no. especial: 1997.

� Teste com 40 camundongos� I= pentobarbital (pb) II- Ccl4 + Pb

� III= extrato 500 mg/kg, CCl4 + pb

� IV= extrato 1000 mg/kg, CCl4 + pb

Avaliação efeito hepatoprotetor de Vernonia condensata

0

20

40

60

80

100

120

140

Pb Ccl4+pb V500 V1000

tem

po (m

in.)

Evitar as confusões

BOLDO Peumus boldus

Indicação: ajuda no funcionamento do fígado e na digestãoPrecaução: uma dose exagerada pode provocar vômito

19/02/2004 - 16:51 - Edição nº 301

Fixação dos brasileiros por remédios à base de ervas leva o governo a criar regras para moralizar o mercado dos fitoterápicosFERNANDA RAVAGNANI

Anti-eméticos

�Emese� náuseas e vômitos

� Sensibilidade individual relacionada geralmente a movimentos� viagens em geral, carros, barcos, etc.

� movimentos circulares (ex. brinquedos)

� ato de girar o corpo

� visualizar objetos em movimentos circulares

� Metoclopramida e dimenidrinato� ação central com efeitos colaterais graves

Gengibre (Zingiber officinale)

�Droga tradicional (rizomas) de uso principalmente para problemas digestivos� “tonifica” o trato gastrointestinal� modula a transmissão nervosa,

do TGI ao SNC sinalizando o mal-estar que provoca o vômito

� não apresenta efeitos colaterais ou riscos ao SNC

Emese de movimento, gengibre e sensações psicofísicas. Lancet 20 march, 655-7, 1982

Smith C et al. A randomized controlled trial of ginger to treat nausea and vomiting in pregnancy. Obstetrics and Ginecology 103(4): 2004.

< 0,001- 1,4- 0,9vômitos

< 0,001- 0,7- 0,5esforçopara vomitar

< 0,001- 3,9- 3,6náuseas

pVitamina

B6Gengibre

Smith C et al. A randomized controlled trial of ginger to treatnausea and vomiting in pregnancy.

Obstetrics and Ginecology 103(4): 2004.

Gengibre: indicações e dosagens

�pode ser recomendada para

� emese de movimentos em geral

� vômitos pós-cirurgias

� vômitos relacionados a tratamentos oncológicos

� Obs.: emese da gravidez � acompanhamento médico

Doses gengibre

� ES a 5%

� Preventivo de náuseas e vômitos� Crianças: 1 cápsula 100 mg duas vezes ao dia ou 30

min, antes da viagem � 7,5 a 15,0 mg de gingeróis totais

� Adultos: 1 cápsula de 300 mg uma vez ao dia ou 30 min. antes da viagem

� 22,5 mg de gingeróis totais

� Faixas de gingeróis da RE Anvisa nº 89/2004:� Crianças >6 anos= de 4-16 mg gingeróis totais por dia.

� Adultos= de 16 a 32 mg de gingeróis totais por dia.

Gengibre

Uso na gravidez é possívelObs. 3:

Pode alterar coagulação sanguíneaObs. 2:

Pode aumentar absorção da sulfoguanidinaObs 1.:

AziaEfeitos colaterais

OralVia de administração

>6 anos= 4-16 mg gingeróisAdulto= 16-32 mg gingeróis

Dose diária

Profilaxia de náuseas e vômitos por movimento e pós-cirúrgicas

Indicações / ações terapêuticas

ExtratosFormas de uso

GingeróisPadronização / marcador

RizomasParte usada

GengibreNome popular

Zingiber officinale Rosc.Nomenclatura botânica

Laxativos

�Estimulantes da formação de bolo fecal� fibras solúveis� ação suave e segura

�Estimulantes do peristaltismo� espécies com antraquinonas� ação mais forte� riscos de cólicas e diarréia� ‘vício’ do efeito exige uso continuado

� riscos como fator de CA intestinal

Fibras solúveis

�Drogas ricas em mucilagens� Ágar-ágar

� Psyllium – Plantago psyllium (frutos)� similar à tanchagens nacionais

� Goma guar� sementes de Cyamopsis tetragonolobus

� Cascas de maracujá� pectinas

� Sementes de linhaça – Linum usitatissimum

Fibras solúveis

�Além do efeito laxativo suave� atuação complementar� controle da absorção de nutrientes

� auxílio no controle de indesejáveis� colesterol, glicose, etc.

� formação de gel no TGI� auxílio no controle do apetite� tomar 30 min. antes das refeições

�Administrar com 1-2 copos de água� distanciar de outros medicamentos

Laxantes antraquinônicos

� Espécies principais

� sene – folhas e frutos de Cassia

alexandrina e outras espécies

� cáscara sagrada – cascas de Rhamnus purshiana [=/ frângula]

� ruibarbo – raízes de Rheum

palmatum

� babosa – folhas inteiras (‘resina’) de Aloe vera e outras espécies

� ainda frutos de ameixa preta

� mucilagens + antraquinonas

Laxantes antraquinônicos�Mecanismos

� ativos são absorvidos, distribuídos e eliminados na região intestinal

� ± 6-8 hs para funcionar / adm. à noite ao deitar

� inativação da bomba Na/K-atpase da membrana celular

� inibe reabsorção de sódio e água no intestino grosso

� aumento na secreção de muco no int. grosso

� liberação de histamina e prostaglandinas� aumento do peristaltismo

Laxantes antraquinônicos

�Riscos e efeitos colaterais� perda acentuada de eletrólitos

� espec. potássio (de 10 para 100 mEv/dia)

� pseudomelanocis coli� hiperpigmentação no intestino grosso

� lesões renais em uso crônico� cólicas acentuadas

� com risco na gravidez� espec. babosa e ruibarbo

� dúvidas= aumento incidência de CA???

Laxantes antraquinônicos

�Recomendações� indicar em constipação intestinal (máx. 4

sems.)� não para emagrecimento

� contra-indicar em infls. abdominais difusas� colites, Crohn, apendicite, etc.

� não usar em menores de 10 anos

� não usar na gravidez, amamentação, hemorróidas, complicações menstruais

� uso crônico leva à tolerância

Sene

Pode causar hipocalemiaObs. 3:

Não usar em inflamações intestinaisObs. 2:

Não utilizar cronicamenteObs 1.:

Cólicas e espasmos abdominais, coloração da urina

Efeitos colaterais

OralVia de administração

10 a 30 mg de der. hidroxiantracênicosDose diária

LaxativoIndicações / ações terapêuticas

ExtratosFormas de uso

Der. hidroxiantracênicos (senosídeo B)Padronização / marcador

Folhas (folíolos e frutos (folículos)Parte usada

SeneNome popular

Senna alexandrina Mill.Nomenclatura botânica

Cáscara - sagrada

Pode promover hipocalemia (potencializa cardiotônicos e antiarrítmicos)

Obs. 3:

Uso na gravidez e lactação criteriosoObs. 2:

Não utilizar cronicamenteObs 1.:

Cólicas abdominais e diarréia, coloração da urina

Efeitos colaterais

OralVia de administração

20 a 30 mg de cascarosídeo ADose diária

Constipação ocasionalIndicações / ações terapêuticas

Extratos, tinturasFormas de uso

Cascarosídeo APadronização / marcador

Cascas de cauleParte usada

Cascara sagradaNome popular

Rhamnus purshiana DCNomenclatura botânica

Babosa

Laxativo= contra-indicado gravidez e outrasObs. 3:

Uso interno das folhas inteiras= laxativoObs. 2:

Há literatura para uso interno (solução ‘gel’)Obs 1.:

Não relatadosEfeitos colaterais

TópicaVia de administração

Preparação com 35-70% gel 2x/diaDose diária

Queimaduras térmicas (1-2 graus) e de radiação

Indicações / ações terapêuticas

Creme, gelFormas de uso

0,3% polissacarídeos totaisPadronização / marcador

Folhas – gel mucilaginosoParte usada

Babosa ou aloéNome popular

Aloe vera (l.) Burnm. fNomenclatura botânica

4. Fitoterápicos com ação no trato genito-urinário

Diuréticos

� Aumentam a eliminação de água pela urina� geralmente como terapia adjuvante

� Ações principais� aquaréticos=eliminadores de água

� alteram fracamente a eliminação de eletrólitos

� auxiliam o processo de ‘autolavagem’ orgânica� casos de infecções urinárias

� tratamento e prevenção

� profilaxia de cálculos renais

� auxiliar no controle da hipertensão

Diuréticos

�Dois tipos principais� a) diretos

� ação direta no epitélio renal

� promove diretamente a diurese

� b) indiretos� tonificam o sistema circulatório

� melhora o retorno venoso e a excreção de líquidos

Diuréticos

� Drogas ricas em óleos essenciais� zimbro frutos – Juniperus communis

� frutos e raiz de salsa – Petroselinum sativum

� raiz de angélica – Angelica archangelica

� Drogas ricas em flavonóides� bétula folhas – Betula alba

� folhas de java – Ortosiphonos spicatus

� cavalinha – Equisetum sp (várias espécies)� risco= efeitos antinutricionais em uso crônico

� especialmente vit. B1 (tiaminase)

Doses sugeridas

� Zimbro frutos� 1 g / infusão

� obs.: não usar cronicamente (irritação renal)

� Cavalinha� preparar maceração a frio

� 3 g/dose

� Angélica raízes� 2 g / dose

� tem efeito sedante e estimulante do apetite

� não utilizar em altas doses (> 30 g)

Cabelo de milho

� Filetes flor feminina � (estiletes e estigmas)

� composição� saponinas, fitoesteróis, taninos (11-13%), resinas,

flavonóides, minerais (potássio, cálcio, magnésio, ferro, sódio), óleo essencial (0,1%), gomas, etc.

� excreção do tipo uricosúrica e fosfatúrica� também leve ação antiespasmódica

� uso em cistite, gota, edema, uretrite e litíase� droga vegetal 1-3 gramas/infusão

� ES 5:1= 300 mg/cápsula

� tintura 10%= 30 gotas 3x/dia

Abacateiro

�Emprego das folhas� composição

� óleos essenciais (estragol, metilchavicol, alfa-pineno, etc.), flavonóides e taninos.

� uso popular como diurético� mínima literatura a respeito

� sugestão� substituir por outros mais efetivos

Chuchu

� Relatos populares de efeitos diuréticos� folhas

� Pouca informação científica� Jensen LP, Lai AR.

� Chayote (Sechium edule) causing hypokalemia in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1986 155(5).

� Melita Rodríguez S, Acosta H, Barroso C.

� [Diuretic effect of chayote juice (Sechium edule) in rats]. Rev Med Panama. 1984 9(1):68-74.

Antilitiásicos

�Cálculos renais� formação a partir de minerais da alimentação� cálcio, ácido úrico, etc.� relação com padrões metabólicos familiares

�Ao ser deslocado� contração dos ureteres� dor lancinante� riscos de obstrução das vias urinárias e

agressão renal

a) Quebra-pedra

� Várias espécies de Phyllanthus

� consistente tradicionalidade

� no Brasil e no mundo: chanca-piedra, stone broker

� Ações comprovadas experimentalmente� relaxamento dos ureteres (efeito antiespasmódico)

� inibe endocitose de oxalato de cálcio pelas células renais

� inibe crescimento e agregação de cristais

� altera a morfologia e textura dos cálculos renais

� atividade analgésica

� previne o crescimento da parte cristalina dos cálculos

Santos DR. Chá de quebra-pedra na litíase urinária em humanos e em ratos.

Tese. 1990

*

0

50

100

150

200

pes

o (

mg

)

Controle Quebra-pedra

Evolução do peso de cálculos implantados em ratos controle e tratados nas fases inicial e final

Formas farmacêuticas e doses

�Estudos clínicos� uso exclusivo do chá de P. niruri

� 20 g das partes aéreas para 500 ml água� dividir em 2-3 tomadas

� extrato seco 3:1= 500 mg três vezes ao dia

� Obs.:� cuidar com a cálculos de grande volume

� riscos de obstrução do ureter (contra-indicar)� preventivo= 1-2 tomadas semanais

Quebra-pedra

�Outros efeitos

� hipoglicemiante

� hepatoproteror� auxiliar em uso de medicamentos sintéticos

� há estudos em hepatite B� principalmente de P. amarus

� patente americana

� provável ação antiviral

Várias espéciesUlysséa e Amaral. Insula 26: 1-28, 1997

P. niruri

P. tenellus

P. corcovadensis

P. niruri

P. tenellus

Cana do brejo

�Caules e folhas de Costusspicatus

� Espécie tradicional� Pequeno número de estudos� Estudo da CEME

� Mesmo perfil preventivo do quebra-pedra

� Quimicamente sem riscos� Indicações leves e preventivas

� Uso como tradicional

Outros casos de interesse

Ageratum conyzoides

� Popularmente chamado de mentrasto ou erva de S. João� confusão com Hypericum

� Espécie da medicina tradicional � origem Américas e Caribe� química: essências, flavonóides,

alcalóides, esteróides, cumarinas, taninos.

� Avaliação do PPPM-Ceme� indicação para artroses� (uso interno)

Marques Neto JF et al. Efeito do Ageratum

conyzoides no tratamento da artrose. Rev. Bras. Reumatol, 28: 1988

�Ceme� pesquisa pré-clínicas positivas� estudo clínico=

� melhora clínica à dor em 66% dos pacientes após a segunda semana de tratamento

� também melhora na mobilidade em 24%

� ausência de efeitos colaterais ou alterações clínico-laboratoriais

�Efeito de base tradicional e pré-clínica� clinicamente confirmado

Problema adicional relevante

�Mendonça CJ et al.� Alcalóides hepatotóxicos (pirrolizidínicos)

em Ageratum conyzoides L. – Asteraceae. In: FESBE 1995.

� tipos: licopsamina e diasteroisômeros

� Folhas 35 ug/g

� caules menos 5 ug/g

� inflorescências 359 ug/g

� amostra comercial 1898 ug/g

Moura ACA et al. Antiinflamatory and chronic toxicity of the leaves of Ageratum conyzoides in rats.

Phytomedicine 12: 2005.

�Extrato hidroalcoólico 70% das folhas� Doses de 250 mg/kg via oral

�modelos� granuloma de algodão

� artrite induzida por formaldeído

� toxicologia crônica (administração oral de 250 e 500 mg/kg via oral) – 90 dias

Moura ACA et al. Antiinflamatory and chronictoxicity of the leaves of Ageratum conyzoides in

rats. Phytomedicine 12: 2005.

Efeito do Mentrasto na artrite induzida por formaldeído em ratos

*****

**

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Dias

volu

ma

da

pat

a (m

l) Controle

Mentrasto

Moura ACA et al. Phytomedicine 12: 2005= dados de toxicidade

1,82,22,1Ácido úrico

37,334,641,3Uréia

2,22,02,5Creatinina

7,87,57,1Proteínas totais

105,399,8101,2Glicose

183,3147,9131,2Colesterol total

1,411,481,27Bilirrubinas

108,5 *124,0155,6TGP

133,4145137,2TGO

500 mg/kg250 mg/kg

Extrato de Ageratum conyzoidescontroleParâmetro

Shirwaikar A. et al. The gastroprotective activityof the ethanol extract of Ageratum conyzoides. J.

Ethnopharmacol. 86: 2003.

Efeitos do mentrasto em modelos de indução de úlcera gástrica

*

***

* *0

50

100

150

200

250

300

350

400

ibuprofeno stress frio álcool

Índ

ice

de

úlc

era

Controle

Mentrasto 500

Mentrasto 700

Portanto

�Fitoterápico tradicional� estudado em modelos vários de inflamação

� também em toxicologia crônica� ´questão dos alcalóides?

� mostra gastroproteção� relação com antixodantes

� eficaz clinicamente

�Claro potencial para aproveitamento industrial da biodiversidade

Aroeira

�Cascas do caule de Schinus

terebinthifolius

� espécie tradicional brasileira� região nordeste

� emprego como antimicrobiano, cicatrizante, antiulceroso, etc.

� especialmente em cervicites(irritações do colo do útero)

Aroeira

� Composição química� casca= taninos (cerca 10%) e flavonóides

� frutos= óleos essenciais� alfa-felandreno, alfa-pineno, beta-felandreno, beta-pineno,

cardanol, schinol, terebintona� importante condimento (brazilian pepper)

� Vários testes de ação antimicrobiana� C. albicans, P. aeuriginosa, S. aureus, E. coli; Micrococcus,

E. coli, E. faecalis; S. aureus

� há dados sobre ação antiinflamatória e analgésica� edema pata por carragenina

Amorin MMR e Santos LC. Tratamento da vaginosebacteriana com gel de aroeira: ensaio clínico randomizado.

RBGO 25: 2003

�Vaginoses� infecção polimicrobiana primariamente

anaeróbica� representa alteração do ecossistema vaginal

� redução dos lactobacilos e elevação do pH (maior que 4,5)

� crescimento exagerado de bactérias de baixa concentração em mulheres normais (Gardnerellavaginalis, Mycoplasma hominis e outras)

Amorin MMR e Santos LC, 2003

� Envolvimento de 48 mulheres� corrimento vaginal e vaginose bacteriana� administração de gel a 2,5% (10 dias)

Avaliação clínica do tratamento com gel de aroeira ou placebo.

Aroeira (n=25) Placebo (n=23) Critérios de Amsel N % N %

sem vaginose 21 84,0 11 47,8

com vaginose 4 16,0 12 52,2

*

Amorin MMR e Santos LC, 2003

Achados colpocitológicos depois do tratamento com aroeira ou placebo.

Aroeira (n=25) Placebo (n-23) Achados

n % n % p

Bacilos de Döderlein

10 43,5 1 4,3 0,0018

Cocos 15 60,0 11 47,8 ns

Bacilos 15 60,0 16 69,6 ns

Cândida 2 8,0 - - ns

Gardnerella 8 32,0 16 69,6 0,009

Trichomonas 2 8,0 1 4,3 ns

Portanto

�Aproveitamento adequado de um bom e tradicional fitoterápico brasileiro

� boa metodologia e bons resultados

� deve consolidar-se no cenário fitoterápico nacional

Barbatimão

�Cascas de Stryphnodendronadstringens

� Leguminosae

� uma das espécies brasileiras mais claramente tradicionais

� citada nos relatos botânicos da época do império

Barbatimão

�Espécie brasileira típica de Cerrado� cascas do caule

�Nome popular: barbatimão e uabatimó� ‘casca que aperta’

� Inscrita na Farm. Brasileira 1 e 2ªs edições� e em praticamente todos os livros de fitoterapia

brasileiros

Estudos iniciais

�Estímulo inicial� programa de pesquisa da CEME

�Continuidade� Pós-graduação em Biotecnologia da

Universidade de Ribeirão Preto � profa. Dra. Suzelei C. França

� estudos químicos, farmacológicos, toxicológicos e avaliações clínicas

� também de coleta de germoplasma e avaliação da variabilidade genética e química

Química

� F.Bras II� min. 20% de substâncias tânicas� 4ª edição

� mín. 8% de taninos totais� também de 0,3% de flavonóides totais expressos em quercetina

� metodologia espectrofotométrica� precipitação dos taninos com pó de pele� fenóis totais e taninos totais

� Extrato Unaerp: hidroalcoólico 30%� padronização dupla

� min. 50% em fenóis totais� pelo menos 80% deles como taninos

Apoio a projeto de cultivo- Ong Ecocerrado Brasil

20 dias

2 meses 4 meses

Estudos em cicatrização

�Vieira et al. 1998� pomada a 2,5% de extrato

� formação tecido de granulação, proliferação de fibroblastos, neocapilarização, produção de colágeno e reepitelização

�Mello et al. 2001� Nº metáfases:

� tratado= 39,2 ; controle= 20,7

� área reepitelizada� tratado= 141,2 ; controle= 66,4

Estudo Unaerp

�Testes de cicatrização em ratos

� pomadas a 1; 3; 6 e 10%

� a 1%� cicatrização inadequada (insuficiente)

� pomada a 10%� cicatrização exagerada, superficial

� faixa ideal: � 3-6% em fenóis totais

Estudo toxicológico pré-clínico

� Testes realizados� Toxicologia aguda em ratos

� vias oral e dérmica= DL50> 5 g/kg

� Toxicologia de 90 dias em ratos � via dérmica

� Toxicologia de 90 dias em coelhos � via dérmica

� Teste de irritação dérmica em coelhos� Teste de irritação ocular em coelhos� Sem alterações dignas de nota

Fotos de alguns dos experimentos do estudo toxicológico pré-clínico

A – Pomada base B – 625 mg/Kg C – 1250 mg/Kg D – 2500 mg/Kg

Foco clínico do produto

�Principal� Escaras (níveis I e II)

�Complementares� Cicatrizante de ferimentos leves e superficiais

�Literatura� Boa base tradicional� Vários estudos pré-clínicos (cicatrização)� Observações clínicas da Unaerp (pomada) com 30

pacientes

Observações clínicas da Unaerp

� Realizado no ambulatório de escaras da Unaerp� Aprovado em comitê de

ética

� 33 pacientes

� Faixa etária variada� pomada a 3% em

fenóis totais 1670 - 99

750 - 69

920 - 49

10 - 19

NFaixa etária

Estudo Unaerp

�Número de lesões por grau

�Local das lesões

30,320GRAU III

60,640GRAU II

9,106GRAU I

%NºGraus das lesões

4MEMBRO SUPERIOR

14GLÚTEO

15SACRO

33MEMBRO INFERIOR

NºLocalização

Observações clínicas Unaerp

**

*

0

20

40

60

80

100

120

140

dia

s

grau I grau II grau III

Médias do tempo de cicatrização de escaras por tipo de lesão

barbatimãoliteratura

��Bennett RG et al. The increasing medical malpractice risk relateBennett RG et al. The increasing medical malpractice risk related to d to

pressure ulcers in the United States. J Am pressure ulcers in the United States. J Am GeriatrGeriatr Soc 2000; 48: 73Soc 2000; 48: 73––8181

Desdobramento da pesquisa

� Unaerp� criação do Ambulatório de Escaras

� atendimento a 30 municípios pelo SUS

� Importante fitoterápico da biodiversidade brasileira� indiscutível tradição

� agora com o acúmulo de dados adequado para sua utilização em todo o potencial possível

Estudo de Pfaffia glomerata

� Tese de doutoramento � Marques LC. Avaliação da ação adaptógena das raízes de

Pfaffia glomerata. São Paulo: Unifesp, 1998

� Unifesp / Psicobiologia� orientação prof. Dr. Elisaldo Carlini

� requisitos� espécie comercial

� perfil cultivável

� marcadores fitoquímicos disponíveis

� patologias de interesse

Identificação botânica

�Literatura cita Pfaffia paniculata

� comercialização generalizada

� aquisição de amostras do mercado � lote A= P. paniculata

� lote B= P. iresinoides

CCD das amostras comerciais

A B A B

Coleta em Porto Rico (PR)

Identificação e herborização

Características de P. glomerata

Planta ereta, de campo

Farmacologia aguda em roedores

� extrato turbolizado e liofilizado � padronizado em 1% em ecdisona

� camundongos jovens � screening farmacológico� movimentação espontânea� coordenação motora� tempo de sono barbitúrico� labirinto em cruz elevado� esquiva passiva

� com escopolamina

Farmacologia após tratamento crônico

�Ratos Wistar machos � jovens (controle) e idosos (controle e tratado)� tratamento durante 90 dias antes do teste� treinamento em labirinto em T

� teste de aprendizagem e memória� número de sessões para 12 acertos consecutivos

� nova sessão na esquiva passiva � sem escopolamina

� Phytotherapy Research 18: 566-572, 2004

Teste de discriminação direita - esquerda em labirinto em "T" aberto de ratos jovens e idosos

**

*

0

4

8

12

16

20

24

Jovem controle Idoso controle Idoso Pfaffia

Grupos

Nú

mer

o d

e se

ssõ

es p

ara

atin

gir

o c

rité

rio

Estudo toxicológico pré-clínico

�Roteiro da Portaria SVS 116/96� avaliação ponderal, exames bioquímicos

e hematológicos e histopatologia� DL50 acima de 5g/kg i.p. e 3g/kg oral� sem mortalidade durante o tratamento

� tanto no teste agudo quanto de 90 dias

� dados laboratoriais com pequenas alterações� dentro de faixas de normalidade

� histopatologia sem alterações

Ponderal evolution of male and female rats (sub-chronic treatment)

180

230

280

330

380

Tempo 0 10 dias 20 dias 30 dias 40 dias 50 dias 70 dias 90 dias

Wei

ght in

gra

ms

(ave

rage)

male

female

Dados hematológicos e bioquímicos

controle Pfaffia 10 mg Pfaffia 100 mg

Ácido úricomachos

2,7±1,6 1,3±0,2* 1,3±0,2*

Ácido úricofêmeas

1,7±0,3 1,6±0,3 1,3±0,2*

Hemáciasfêmeas

7,0±0,6 7,4±0,4* 7,4±0,5*

Hemoglobinafêmeas

12,2±1,0 13,0±0,7* 13,1±0,8*

Hematócritofêmeas

39,4±2,3 41,4±2,5* 42,5±1,8*

Estudo clínico

�homens de 50-75 anos de idade� atletas e não-atletas

� seis meses de administração� cápsulas de extrato seco 300 mg 2x/dia

� avaliações iniciais e finais� testes de memória

� teste ergoespirométrico

� seguimento mensal

Avaliações de memória e ergoespirométrica

Memória de curto prazo (teste de dígitos, ordem direta)

Atletas

N= 8

6,0±1,6 *4,6±2,6Pfaffia

6,6±1,25,6±1,5Placebo

Fase pósFase préGrupos

Memória de longo prazo (lembranças de histórias I e II)

3,2

1,1

3,3

1,7

3,1

2,4

melhora

10,5±4,3*7,3±4,610Pfaffia

12,3±5,011,2±5,111PlaceboNão atleta

hist. II

12,5±3,9*9,2±5,710Pfaffia

14,4±4,512,7±5,511PlaceboNão atleta

hist. I

12,7±2,5*9,6±3,48Pfaffia

12,0±5,4 9,6±2,18PlaceboAtleta

hist. II

fase pósfase préNgrupos

Efeitos negativos sobre a praxia

*

0

5

10

15

20

Erros

Placebo pré Placebo pós Pfaffia pré Pfaffia pós

Desempenho dos voluntários não-atletas na parte Q do teste

Toulouse Pierón

Aspectos gerais

� 1 desistência no grupo placebo

� sem alterações laboratoriais

� vários relatos subjetivos� melhora no perfil do sono

� aumento nos sonhos

� melhora no estado de ânimo

� 3 casos de efeito “afrodisíaco”

Resultados da ergoespirometria

170,8181,7168,4181,1Carga

máxima

160159155157Freqüência

cardíaca

35,634,033,031,9VO2

máximo

PfaffiaplaceboPfaffiaplacebo

Fase finalFase inicial

Parâmetros

Dados não significantes

Portanto

�Amplitude expressiva

� buscar fitoterápicos para cada indicação que apresente obrigatoriamente:

� a) tradicionalidade

� b) segurança e eficácia em estudos adicionais

� c) aspectos de qualidade

� O céu é o limite !!!� Benefícios aos pacientes e a toda a cadeia produtiva de

fitoterápicos brasileiros

ObrigadoObrigado

luis.marques08@hotmail.com