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Mecanismos de Ação de Antifúngicos

Prof. Dr. Luiz Fernando Ferraz da Silva

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Departamento de Patologia

Faculdade de Odontologia de Bauru – Curso de Medicina

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Como controlar os Fungos?

• Agentes Químicos:

– Fenóis, Álcoois, Sais de metais pesados, Halogênios, Oxidantes, Redutores, Detergentes

• Agentes Físicos

– Controle dos fatores ambientais que atuam no crescimento fúngico:

• Umidade

• Temperatura

• pH

• Radiação

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Como controlar os Fungos?

• 1as. Drogas:

– 1890 - Violeta Genciana

– 1940

• Iodo (Esporotricose)

• Ác. Salicílico (Micoses cutâneas)

• Ác. Benzóico (Micoses cutâneas)

• Sulfas (Micoses sistêmicas)

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Antifúngicos

• 1957 – Anfotericina B

• 1958 – Griseofulvina

• 1963 – Flucitosina

• 1967 – Miconazol

• 1976 – Cetoconazol

• 1980 – Itraconazol

• 1996 – Voriconazol

• 1997 - Caspofungina

• 2000 - Micafungina

Azóis

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Antifúngicos

• Desafio:

– Células dos fungos são muito parecidas com as humanas

• Quando comparadas a bactérias

– Isso implica em mais efeitos sobre a célula do hospedeiro!

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Recordando Antibiótico!

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Antifúngicos

• Regras de ouro dos antifúngicos:

– Agente deve combater o fungo não o paciente.

– Busca de estruturas celulares alvo: presentes nos fungos mas ausentes nas nossas células.

Membrana celular:

contém ergosterol ao invés de

colesterol

Parede Celular

Algumas drogas podem ser

específicos em interromper o

metabolismo DNA fúngico

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Estrutura da Parede Celular Fúngica

b1,6

glucanas

b1,3

M.P.quitina

ergosterol

b1,3 glucan

sintetase

mannoproteinas

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Estrutura da Membrana Celular Fúngica

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Antifúngicos – Polienos

• Ligam ao ergosterol abertura de canais vazamento de

ions.

– Anfotericina B

– Nistatina

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Antifúngicos – Polienos – Anfotericina B

• Aspectos Gerais

– Metabólito do Streptomices

– Micoses Sistêmicas

• Resistência

– Candida sp e Aspergillus sp

– Anfotericina B

• Efeitos Colaterais

– Nefrotóxica

– Uso de lipossomos Reduz efeitos

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Antifúngicos – Polienos – Nistatina

• Aspectos Gerais

– Uso tópico!

– Candidíase oral e esofágica

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Antifúngicos – Azois

• Atuam na via biossintética do ergosterol ERG11

• Erg11p

– Presente nas células de mamíferos

– E outras enzimas do citoc P450

• Cuidado: Hepatotoxicidade!

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Antifúngicos – Azois

• Derivados Azólicos

• 1a geração uso tópico

– Clotrimazol, miconazol, econazol, etc

• 2a geração via oral – Amplo espectro

– Cetoconazol – Micoses superficiais e sistêmicas: paracoccidiodomicose, histoplasmose e candidiase

• 3a geração Via oral, tópica ou IV

– Triazólicos Itraconazol e fluconazol – micoses superficiais e sistêmicas

– Itraconazol – alternativa para cromomicose e esporotricose

• 4a geração Via oral ou IV

– Voriconazol e Posaconazolmicoses sistêmicas

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Antifúngicos – Azois

• Resistência Candida

C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis

C. tropicalis

C. kefyr

Sempre resistente Eventualmente resistente

Espectro de ação do Fluconazol

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Antifúngicos – Azois

• Resistência Mecanismos Mutações

• Gene ERG11, ERG3

• Transportador celular

• Bombas de efluxo

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Sensibilidade ao Antifúngico

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Sensibilidade ao Antifúngico

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Antifúngicos – Alilaminas

• Atuam na via biossintética do ergosterol ERG1

• Terbinaflina

– Usada para dermatófitos

– Efeitos colaterais leves

• Gastrointestinais

• Outros

– Butenafina

– Amorolfina

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Antifúngicos – Equinocandinas

• Inibidores da Glucano Sintase Parede Celular

• Candidíases Invasivas

• Exemplos

– Caspofungina

– Micafungina

– Anidulafungina

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Antifúngicos – Equinocandinas

Bowman et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:3001-12

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Antifúngicos – Equinocandinas

• Resistência

– Alteração de enzimas alvo

Nature Rev. Microbiol. 6:187-198

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Antifúngicos – Gliseofulvina

• Inibição da Formação de Microtúbulos

– Bloqueio dos fusos mitóticos na divisão

• Um dos primeiros antifúngicos

• Dermatófitos

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Antifúngicos – Flucitosina

• Bloqueia síntese de RNA subst uracila por 5-fluor-uracil

• Inibe duplicação do DNA.

• Usado em combinação com Anfotericina B

• Efeitos colaterais

– Gastrointestinais

– Depressão de Medula Óssea

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Antifúngicos – Resumindo

Inibidores da síntese de ergosterol:

Derivados azólicos (Citocromo P450

lanosterol 14 a-demetilase

Alilaminas (esqualeno monoxigenase)

Promotores vazamento eletrolítico

celular após associação com

ergosterol:

Anfotericina B, nistatina

Inibidores da síntese de glucanas

(inibição da β-(1-3) glucana sintetase)

Equinocandinas

Inibidor síntese de ácido-nucleicos:

Flucitosina

Inibidor da divisão celular:

Griseofulvina

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