Antifúngicos

Acadêmicos: Gabriel Khoury

Lucas Deprá

Norton Barros

Introdução

Tradicionalmente as infecções fúngicas são divididas em duas classes distintas: sistêmicas e superficiais.

Consequentemente, os principais antifúngicos são divididos em sistêmicos e tópicos, embora essa divisão esteja se tornando arbitrária.

Por exemplo, o imidazol e o triazol podem ser utilizados por via sistêmica ou topicamente, e, de modo semelhante, muitas micoses superficiais podem ser tratadas sistêmica ou topicamente.

Os antifúngicos azólicos são notáveis como classe de fármacos pelo sem amplo espectro, pela biodisponibilidade oral e pela baixa toxicidade. Porém, novas drogas estão sendo desenvolvidas devido, além de outros fatos, ao lento aparecimento de resistência a essas drogas em espécies que antigamente eram sensíveis, sobretudo a Candida albicans.

Agentes antifúngicos sistêmicos Anfotericina B

Atividade antifúngica: tem atividade clínica útil contra Candida spp., Crytococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Arspergillus spp., Penicillium marneffei, e contra os agentes da mucormicose.

Mecanismo de ação: age através de interações com os esteróis das membranas celulares, formando poros ou canais. O resultado consiste em aumento da permeabilidade da membrana, permitindo o extravasamento de uma variedade de pequenas moléculas. É possível a ação por lesão oxidativa das células fúngicas.

Absorção: é insignificante pelo trato gastrintestinal (utiliza-se infusões Intra-venosas).

Uso terapêutico: a dose terapêutica habitual intra-venosa (IV) de anfotericina B é de 0,5-0,6 mg/kg, administrada em soro glicosado a 5% durante mais de 4 horas .

Nos adultos, a esofagite por Candida responde a 0,15-0,2 mg/kg/dia. Via intratecal, em pacientes com meningite por Coccidiodes 0,05-0,1 mg, sendo a dose aumentada em 0,5mg, 3 vezes por semana, de acordo com a tolerância do paciente. Em seguida, a terapia é mantida em um esquema de 2 vezes por semana.

Efeitos adversos como cefaleia e febre podem ser diminuídos com a administração de hidrocortisona intratecal de 10-15 mg.

Administração IV constitui tratamento de escolha para: mucormicose, aspergilose invasiva, esporotricose extracutânea, criptococose,fusariose alternariose, tricosporonose e Pernicillium marneffei.

Blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e paracoccidioidomicose – quando avançam rapidamente, ocorrem em hospedeiro imunossuprimido ou comprometem o sistema nervoso central.

Para previnir recidivas (criptococose e histoplasmose) em pacientes com AIDS, administra-se 1 vez por semana.

Efeitos Adversos: quando administrada IV consiste em febre e calafrios. Pode ocorrer hiperpneia e estridor respiratório ou hipotensão moderada. Pacientes com cardiopatias ou doença pulmonar podem tolerar pouco as demandas metabólicas da reação e desenvolvem hipoxia ou hipotensão.

O pré-tratamento com paracetamol oral diminuem as reações.

A hepatotoxividade ainda não está firmemente estabelecida.

Flucitosina

Atividade antifúngica: tem atividade clinicamente útil contra Cryptococcus neoformans, Candida spp., e os agentes da cromomicose.

Mecanismo de ação: promove o comprometimento da síntese de DNA em decorrência da inibição de enzimas envolvidas nesse processo. Não é ativa em células de mamíferos, fato de suma importância para a ação seletiva da droga.

Resistência fúngica: a resistência do fármaco que surge durante a terapia (resistência secundária) constitui uma importante causa de fracasso terapêutico quando a flucitosina é utilizada isoladamente para tratamento de criptococose e candidíase.

Uso terapêutico: é administrada via oral (VO) em quantidades de 100-150 mg/kg/dia, fracionada em 4 doses a intervalos de 6 horas. É utilizada predominantemente em combinação com anfotericina B.

O uso de flucitosina na candidíase profunda foi abandonado devido à toxicidade, à falta de formulação IV e à disponibilidade de outros agentes.

Efeitos Adversos: pode deprimir a função da medula óssea e levar ao desenvolvimento da leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue) e trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue). Também ocorre exantema, náuseas, vômitos, diarreia e enterocolite grave.

Antifúngicos azólicos: imidazólicos e triazólicos Ambos compartilham o mesmo espectro antifúngico e o mesmo mecanismo de ação.

Os triazólicos sistêmicos são metabolizados mais lentamente e exercem menos efeito sobre a síntese de esteróis humanos do que os imidazólicos.

Imidazólicos: clotrimazol, miconazol, cetoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol.

Triazólicos: terconazol, itraconazol, fluconazol.

Atividade antifúngica: os azólicos, como um todo, apresentam atividade clinicamente útil contra C. albicans, Candida tropicalis, Candida glabrata, C. neoformans, B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, Paracoccidioides brasiliensis e dermatófitos.

Mecanismo de ação: compromentem as funções de determinados sistemas enzimáticos ligados à membrana, como a ATPase e as enzimas do sistema de transporte de elétrons, inibindo assim, o crescimento de fungos.

A resistência aos antifúngicos azólicos: surgiu gradualmente durante a terapia prolongada e foi responsável por fracassos clínicos em pacientes com infecção avançada pelo HIV e candidíase orofaríngea e esofágica.

Cetoconazol

Foi substituído (administração VO) pelo itraconazol no tratamentos de todas as micoses (exceto quando o menor custo do cetoconazol supera as vantagens do outro medicamento).

O itraconazol carece de hepatotoxicidade e da supressão dos corticosteróides produzidas pelo cetoconazol, mas mantém a maioridas das propriedades farmacológicas deste, com expansão do espectro antifúngico.

Atividade antifúngica: mostra-se eficaz na blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose, pseudoleisqueríase, paracoccidioidomicose, dermatofitoses, na tinha versicolor, na candidíase mucocutânea crônica, na vulvovaginite por Candida e na candidíase oral e esofágica.

Uso terapêutico: a dose habitual para adultos é de 400 mg, 1 vez ao dia. As crianças recebem 3,3-6,6 mg/kg/dia. A duração da terapia é de 5 dias na vulvovaginite, 2 semanas na esofagite por Candida e de 6-12 meses nas micoses profundas. A resposta lenta tornou-o inapropriado para pacientes com micoses graves ou rapidamente progressivas.

Efeitos adversos: consiste em náuseas, anorexia e vômitos. A administração do fármaco com alimentos, ao deitar ou em doses fracionadas pode melhorar a tolerância. Pode ocorrer erupção cutânea e perda de cabelos, hepatite depois de alguns dias ou pode se desenvoler ao longo dos meses. Não é indicado durante a gravidez devido à secreção do fármaco no leite materno.

Itraconazol

Está disponível em forma de cápsulas (melhor absorvido após refeições – pós-prandial) e em duas formulações de solução, uma para administração oral (melhor absorção em jejum) e outra para uso IV.

Não é carcinogênico, mas é teratogênico em ratos, sendo contra-indicado na gravidez.

Interações farmacológicas

Concentração aumentada do outro fármaco: Exemplos: alprazolam, ciclosporina, midazolam, diazepam, lovastatina, triazolam, varfarina, fenitoína, cisaprida, quinidina, astemizol, e outros.

Concentração diminuída do itraconazol: Exemplos: fármacos que diminuem a acidez gástrica (bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores de bomba de prótons), carbamazepina, fenitoína (rifampicina e rifabutina), fenobarbital, e outros.

Concentração aumentada do itraconazol: Exemplos: claritromicina, indinavir, ritonavir.

Muitas das interações podem causar toxicidade grave do fármaco, bem como arritmias cardíacas potencialmente fatais com a cisaprida, quinidina ou o astemizol.

Atividade antifúngica: na forma de cápsula, constitui o fármaco de escolha para infecções não-meníngeas indolentes causadas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis e C. immitis. A formulação IV é útil para as primeiras 2 semanas de terapia de pacientes com blastomicose, histoplasmose e aspergilose indolente, é utilizada para pacientes intolerantes a formulação oral ou incapazes de absorvê-la, devido à redução do ácido gástrico.

Os pacientes infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada apresentam uma incidência reduzida da recidiva quando submetidos a terapia de “manutenção” prolongada com itraconazol (não indicado a mesma terapia quando houver meningite criptocócica em pacientes infectados com HIV).

A solução de itraconazol é eficaz e aprovada para uso na candidíase orofaríngea e esofágica. Como os efeitos adversos gastrintestianis são maiores do que os comprimidos de fluconazol, a solução costuma ser usada em pacientes que não respondem a este fármaco.

Posologia: para tratar micoses profundas, são administradas 2 cápsulas de 100 mg 2 vezes ao dia com alimento. Durante os 3 primeiros dias, administra-se uma dose de ataque de 200 mg 3 vezes aos dia. Para a terapia de manutenção de pacientes infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada, utiliza-se uma dose de 200 mg 1 vez ao dia.

A forma IV é reservado para pacientes gravemente enfermos, é administrado em uma infusão de 200 mg durante 1 hora, 2 vezes ao dia, durante 2 dias, seguida de 200 mg 1 vez ao dia, durante 12 dias.

A solução oral de itraconazol deve ser tomada em jejum, em uma dose de 100 mg em 10 ml, 1 vez ao dia, e deve-se agitá-la bem na boca antes de degluti-la, para otimizar o efeito tópico. Os pacientes com candidíase orofaríngea ou esofágica resistente ao fluconazol recebem 100 mg 2 vezes ao dia, durante 2 a 4 semanas.

Efeitos adversos: a formulação em cápsulas pode gerar desconforto gastrintestinal, náuseas, vômitos, hipertrigliceridemia, hipopotassemia, aumento das aminotransferases séricas. Pode ocasionar a hepatotoxicidade ou a ocorrência de exantema levando à interrupção do uso do fármaco ou diminuindo a dose. Além disso, pode gerar hipopotassemia profunda quando administrados 600 mg/dia ou mais e naqueles que haviam recebido terapia prolongada com anfotericina B durante muito tempo.

A formulação IV tem sido bem tolerada, à exceção da flebite (uma inflamação de uma veia) química, sendo necessário o uso de um cateter especial.

A solução oral é bem tolerada, mas apresenta todos os efeitos adversos das cápsulas. Os pacientes queixam-se do sabor e os efeitos gastrintestinais são comuns. A diarreia, as cólicas abdominais, a anorexia e a náusea são mais comuns do que com as cápsulas.

Fluconazol

É quase completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. As concentrações plasmáticas são essencialmente iguais, seja o fármaco administrado por VO ou por IV, e a biodisponibilidade não é alterada pela presença de alimento nem pela acidez gástrica.

Interações: aumenta significativamente as concentrações plasmáticas de astemizol, cisaprida, ciclosporina, rifampicina, rifabutina, sulfonilureias (glipizida, tolbutamida), teofilina, tacrolimus e varfarina.

Uso terapêutico

Candidíase: na dose de 200mg no primeiro e, em seguida, 100 mg/dia durante pelo menos 2 semanas, mostra-se eficas na candidíase orofaríngea. Na candidíase esofágica responde a 100-200 mg/dia. A administração de uma dose única de 150 mg mostra-se eficaz para a candidíase vaginal. Uma dose de 400 mg/dia diminui a incidência de candidíase profunda em receptores de transplantes de medula óssea alogênicos e mostra-se útil no tratamento de candidemia em pacientes não-imunossuprimidos.

Outras micoses: tem atividade contra a histoplasmose, blastomicose, esporotricose e a dermatofitose, todavia, a resposta é menor do que a obtida com doses equivalentes de itraconazol.

Efeitos adversos: ocorrência de vômitos e náuseas, cefaleia, erupções cutâneas, dor abdominal e diarreia, após 7 dias de tratamento.O fluconazol é teratogênico em roedores e deve ser evitado na gravidez.

Antifúngicos tópicos O tratamento tópico é útil em muitas infecções fúngicas superficiais, aquelas

confinadas ao extrato córneo, à mucosa escamosa ou à córnea. Essas doenças incluem dermatofitoses e candidíase, por exemplo.

Imidazólicos e triazólicos tópicos

Utilizados na candidíase mucocutânea.

Uso oral: o uso de pastilas orais de clotrimazol é apropriadamente considerado como terapia tópica. Indicação: candidíase orofaríngea, pastilha de 10 mg. Deve-se chupar a pastilha até que ela se dissolva.

Clotrimazol

Pode ocasionar irritação gastrintestinal por VO, em pacientes que usam pastilhas e incidência desse efeito colateral é muito baixa (5%).

Uso terapêutico: é disponível na forma de creme, loção e solução a 1% e pastilhas de 10mg. As pastilhas devem ser dissolvidas na boca, 5 vezes ao dia, durante 14 dias. O índice de cura com as pastilhas orais no tratamento da candidíase oral e faríngea pode atingir 100% no hospedeiro imunocompetente.

Ciclopirox olamina

Atividade antifúngica de amplo espetctro

É fungicida para C. albicans, Microsporum canis , Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum e Trichophyton mentagrophyte.

Encontra-se disponível na forma de creme e loção a 1% para o tratamento de candidíase e para tinhas do corpo. Taxa de cura variam de 81 a 94% nas dermatomicoses e nas infecções por Candida. Não se constatou toxicidade tópica.

Antibióticos antifúngicos poliênicos Nistatina Assemelha-se estruturalmente à anfotericina B e apresenta o mesmo mecanismo de

ação. Só tem utilidade na candidíase e é fornecida em preparações destinadas a administração cutânea, vaginal ou oral.

As preparações tópicas incluem pomadas, cremes e pós, que contêm 100.000 U/g. Os pós são preferidos para lesões úmidas e aplicados 2 ou 3 vezes ao dia. Os cremes ou as pomadas são utilizados 2 vezes ao dia. Existem também combinações de nistatina com antibacterianos ou corticosteróides.

Uma suspensão oral que contém 100.000 U de nistatina por mililitro é administrada 4 vezes ao dia. Os prematuros e os recém-nascidos de baixo peso devem receber 1 ml dessa preparação, os lactentes, 2 ml, e as crianças ou adultos, 4-6 ml por dose. Para esses últimos pacientes, deve-se instruir a bochecar o fármaco na boca para degluti-lo em seguida.

A suspensão de nistatina costuma ser eficaz na candidíase oral do hospedeiro imunocompetente. Além do gosto amargo e de queixas ocasionais de náusea, efeitos adversos são incomuns.

Anfotericina B

O uso tópico também é utilizado na candidíase cutânea e mucocutânea. É disponibilizada na forma de loção, creme e pomada, todas as preparações contêm 3% de anfotericina B e são aplicadas à lesão 2-4 vezes ao dia.

OBRIGADO!

Referência Goodman & Gilman: As Bases

Farmacológicas da Terapêutica, décima edição, Cap. 49, Antimicrobiano (continuação), Agentes antifúngicos.