Neurofarmacologia do sistema dopaminérgico

Prof. Aux. Sub. Caio MaximinoFarmacologia I – MedicinaUFPA – 1º. Semestre/2010

Programa• Farmacóforos da dopamina

• Química e metabolismo da dopamina

• Classificação, distribuição e propriedades moleculares dos receptores dopaminérgicos

• Mecanismos de transdução associados aos receptores DAérgicos

• Farmacologia molecular dos receptores DAérgicos.

• Variantes de splicing, polimorfismos de nucleotídeo único e outros polimorfismos com conseqüências funcionais.

• Dopamina e doença de Parkinson; esquizofrenia; síndrome de Tourette; TDAH; abuso de drogas.

• Narcolepsia

• Farmacogenética dos agentes dopaminérgicos

Farmacóforos da dopamina

Catecol Etil amina

Feniletilamina

Oxidação

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Química e metabolismoEnzima limitadora

Alvos de sulfotransferase

COMT & MAO-B

Estresse oxidativo e metabolismo da dopamina

• A principal via de degradação da DA é a desaminação oxidativa pelas MAOs, o que resulta na produção enzimática de H2O2, que reage com íons ferrosos ou cúpricos por reações de Fenton para formar radicais hidroxila altamente reativos (·OH).

• A DA também pode reagir não-enzimaticamente com o O2 para formar quinonas e semiquinonas, com a produção de superóxido, peródixo de hidrogênio, e hidroxilas.

• A substância negra é rica em ferro, que pode, na forma ferrosa, catalizar a formação de radicais hidroxila a partir da H2O2.

• A SN também apresenta neuromelanina resultante da auto-oxidação da DA, o que gera quinonas tóxicas e EROs.

Ações endócrina, sináptica e extra-sináptica

• Endócrina: liberação de DA na circulação.– Liberação tônica da DA do n. arqueado do hipotálamo

regula a secreção de prolactina na pituitária anterior.– Liberação fásica de DA na a. postrema estimula receptores

na zona de disparo quimioceptora (náusea).

• Sináptica: liberação de DA na fenda.– Transmissão Daérgica local no n. acumbente.

• Extra-sináptica (parácrina): Varicosidades grandes das projeções para o córtex dependem de gradientes de temperatura gerados pela UCP2.

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Transmissão volumétrica no c. estriado

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Receptores DAérgicosSt

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Oligomerização

Kenakin, 2009

Sistemas de segundos mensageirosSub-família

Sub-tipo Gs Gi/o Gq Gt Efeito

D1 D1 + ↑ AMPc

D5 + ↑ AMPc

D2 D2 + + ↓ AMPc↑ IP3

↑ Mitogênese

D3 + ↑ Mitogênese

D4 + + ↓ AMPc↑ Mitogênese

Pode ocorrer heterooligomerização extensa; p. ex., rcpts D2 expressam ligação preferencial à Gi/o, mas quando co-expressos com receptores canabinóides expressam ligação preferencial à Gs

Localização dos receptoresSt

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Relações estrutura-afinidade• A porção amina primária da DA encontra-se protonada quando se liga ao sítio ortostérico no

receptor.

• Esse estado protonado permite que a porção amina forme uma ligação iônica de alta energia com um radical ácido aspártico que está presente no receptor.

• As hidroxilas do grupo catecol formam pontes de hidrogênio com três das serinas do receptor (S5.42, S5.43, S5.46).

• Pelo menos duas serinas são essenciais para a ligação do receptor com as proteínas G.

• Essas interações fazem com que o anel aromático da DA se oriente de forma a interagir estericamente com um resíduo na alça TM6; essa interação faz com que o receptor passe por uma mudança conformacional que o ativa.

• A maioria dos agonistas DAérgicos apresentam características estruturais similares; os antagonistas são mais variáveis, mas também apresentam o farmacóforo amina protonada.

Variantes de splicing: Receptor D2

• O receptor D2 apresenta duas isoformas, D2S (“curta”) e D2L (“longa”).

• Não há diferença na afinidade da DA e drogas DAérgicas pelas variantes, mas somente a variante D2L apresenta ligação com a proteína Gαi2.

• A D2L também ativa o fator NF-κB de maneira dependente de calcineurina.

• A isoforma D2S se localiza predominantemente na membrana, enquanto a D2L fica retida no retículo endoplasmático ou próxima ao complexo de Golgi.

• A isoforma D2S tem localização somatodendrítica ou pré-sináptica, onde age como autorreceptor. A isoforma D2L é pós-sináptica.

• Tanto o etanol quanto o estradiol modulam o splicing alternativo do receptor D2., levando a um aumento nos níveis de D2L e uma redução dos níveis de D2S.

Receptor D3: Polimorfismos e splicing

• Uma variante do receptor D3, D3nf, não apresenta um grupo C-terminal.

• D3nf não tem afinidade por ligantes DAérgicos, mas reduz a densidade de receptores quando está co-expressado com o receptor “normal”.

• D3nf previne o tráfico do receptor D3 “normal” para a membrana plasmática.

• D3nf está sobre-regulado no cérebro de esquizofrênicos.

• Um polimorfismo Ser9Gly no domínio N-terminal está associado a um aumento na propensão a desenvolver discinesia tardia em pacientes tradados com antipsicóticos típicos.

DARPP-32 e sinalização dopaminérgica

Greengard et al., 1999

Neuroquímica da DA: Sumário

Doença de Parkinson• Tremor em repouso: característica patognomônica do

transtorno, mas não é necessária para o diagnóstico.

• Rigidez: resistência ao movimento passivo dos membros.

• Bradicinesia: lentidão e diminuição nos movimentos.

• Instabilidade postural: perda de equilíbrio, devido à fraqueza, rigidez e bradicinesia.

• Demência: Perda cognitiva; manifestação não-motora cardeal da doença.

Dopamina e doença de ParkinsonSt

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Dopamina e doença de Parkinson• Conforme os neurônios DAérgicos começam a degenerar, há uma redução na

recaptação de dopamina. Somada à redundância inerente de receptores e terminals DAérgicos, permite que a função estriatal se mantenha no início da doença.

• Após a instauração de lesões maiores, os terminais DAérgicos remanescentes aumentam a quantidade de transmissor sintetizado e liberado, em parte devido a um aumento na liberação de DA em resposta à despolarização.

• Uma vez liberada, uma porção da DA difunde-se para o espaço extra-sináptico, onde suas ações são prolongadas devido à ausência de sítios de recaptação.

• O aumento na síntese e liberação de DA pode aumentar a concentração de metabólitos reativos formados a partir da DA, contribuindo para o progresso da doença.

Outros NTs e doença de Parkinson• Os eferentes ventral-laterais da SNpc são mais afetados do que os

eferentes dorsais.

• Os neurônios DAérgicos da área tegmental ventral e do hipotálamo são relativamente poupados, e as vias DAérgicas descendentes são completamente poupadas.

• Também pode ocorrer perda de outros grupos aminérgicos, como os neurônios NEérgicos do loco cerúleo, algumas células do sistema simpático, e os neurônios 5-HTérgicos dos núcleos da rafe.

• Também há perda de neurônios colinérgicos no n. basal de Meynert, o que pode ser responsável pela demência.

Corpos de Lewy•Comumente arredondados, mas a forma pode variar; 5-20 μm de diâmetro.

•Núcleo eosinofílico, halos pálidos.

•O halo apresenta filamentos radiais de 7-8 nm de diâmetro; esses filamentos podem ser marcados com anticorpos para proteínas de neurofilamentos, em forma fosforilada ou não-fosforilada.

•Expressam proteínas envolvidas na degradação protéica, como a ubiquitina.

•Expressam α-sinucleína, uma proteína que parece estar envolvida na plasticidade em resposta ao dano.

Estresse oxidativo e Parkinson• O cérebro de pacientes parkinsonianos apresenta uma redução nos

níveis de ácidos graxos poliinsaturados (i.e., menos substrato disponível para peroxidação lipídica) e um aumento nos níveis de malondialdeído (intermediário no processo de peroxidação lipídica) e no hiperperóxido lipídico de colesterol (marcador precoce do processo de peroxidação).

• As concentrações regionais de 8-hidróxi-desoxiguanosina (índice de genotoxicidade mediada por oxiradicais) estão aumentadas no caudado e SN de pacientes parkinsonianos.

• Diminuição nos níveis de glutationa reduzida na SN de pacientes parkinsonianos.

Drogas antiparkinsonianas

L-DOPA

• Levodopa: precursor da DA; cruza a BHE; rapidamente convertida em dopamina pela aminoácido descarboxilase do trato gastrointestinal (solução: co-administração com carbidopa [inibidor AADC]).

• O uso contínuo resulta em diminuição na janela terapêutica.

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Drogas antiparkinsonianas

Agonistas dopaminérgicos• Derivados do esporão de centeio: bromocriptina (agonista D2), pergolida

(D1 e D2);

• Não-derivados: pramipexole (D3 > D2), ropinirol (D3 > D2).

• Não competem com a levodopa ou outros aminoácidos lentos pelo sistema de transporte pela BHE.

• Apresentam meias-vidas mais longas do que a da l-DOPA.

• Efeitos adversos: náusea, edema periférico, hipotensão (derivados do esporão de centeio > não-derivados); sedação excessiva, sonhos vívidos e alucinação.

• Mais utilizados no tratamento inicial e/ou precoce.

Drogas antiparkinsonianas

Inibidores do metabolismo da DA• Selegilina: Inibidor seletivo (em doses baixas) da MAO-

B; evita os efeitos tóxicos da tiramina de origem dietética e de outras aminas simpatomiméticas; produz anfetamina, potencialmente tóxica.

• Rasagilina: Inibidor seletivo MAO-B que não produz anfetamina

• Tolcapona & entacapona: Inibem a COMT central (tolcapona) e perifericamente (entacapona); diminuem o metabolismo periférico da l-DOPA; a tolcapona é hepatotóxica.

Drogas antiparkinsonianas

Drogas não-dopaminérgicas

• Amantadina: antiretroviral que bloqueia receptores NMDA, reduzindo a discinesia induzida pela levodopa.

• Triexifenidil & benztropina: Antagonistas muscarínicos; reduzem o tônus colinérgico no SNC, regulando a interação ACh-DA no estriado.

1. Qual das seguintes alternativas é verdadeira em relação à carbidopa?

A. Reduz a atividade da dopa-descarboxilase no SNC.

B. Reduz a dose de L-dopa necessária para produzir um efeito terapêutico.

C. Reduz a severidade das discinesias associadas à L-dopa.

D. Reduz a latência dos efeitos terapêuticos da L-dopa.

2. Qual das seguintes alternativas representa o efeito adverso limitante mais comum da L-dopa?

A. Depressão.B. Discinesia.C. Náusea.D. Hipotensão ortostática.

3. A entancapona inibeA. Receptores D2.B. COMT.C. MAO-B.D. Receptores muscarínicos.

16/04/2009 Antipsicóticos e drogas usadas em doenças degenerativas

Kraepelin, Bleuler e a caracterização das psicoses

Esquizofrenia: Critérios diagnósticos

A. Dois ou mais dos seguintes sintomas, cada um deles presente por um período significativo de tempo, durante 1 mês:

1. Delírios2. Alucinações3. Fala desorganizada4. Comportamento

grosseiramente desorganizado ou catatônico

5. Sintomas negativos (embotamento afetivo, alogia ou avolição).

B. Disfunção social / ocupacional

C. Os sinais contínuos do transtorno persistem durante pelo menos 6 meses, incluindo pelo menos 1 mês de sintomas, podendo incluir períodos de sintomas prodrômicos ou residuais.

D. Não ocorreu episódio depressivo maior, maníaco ou misto simultaneamente com os sintomas da fase ativa.

E. Não é atribuível diretamente aos efeitos fisiológicos de uma substância ou condição clínica geral.

Dimensões da psicose

Stahl, 2000

Sintomas positivos e negativos• Alterações da percepção:

Alucinações visual, auditivas, olfatórias, táteis, ou viscerais; distorções corporais.

• Delírios: de grandeza, de perseguição, ou niilistas.

• Alterações do pensamento: Pensamento desorganizado ou possessão de pensamento.

• Alterações na capacidade de insight.

• Comportamento desorganizado ou catatônico.

• Alterações da emoção: Embotamento afetivo, baixa reatividade.

• Pobreza da fala.

• Avolição.

• Anedonia.

• Déficit de atenção sustentada

Curso temporal da esquizofrenia

(Stefan et al., 2002)

Patofisiologia da esquizofrenia: Anormalidades estruturais

(Stefan et al., 2002)

Patofisiologia da esquizofrenia: Espaçamento de minicolunas

(Casanova et al, 2005)

Patofisiologia da esquizofrenia: Migração celular

(Stefan et al., 2002)

Sincronização neural na esquizofrenia (Ulhaas et al., 2006)

• A sincronia de fase em sujeitos normais apresenta dois pontos máximos, em uma amplitude de freqüência entre 20-30 Hz.

• O primeiro pico (200-300 ms) parece indexar a construção de representações coerentes de objetos, enquanto o segundo pico indexa a preparação e a execução de uma resposta motora.

• Em esquizofrênicos, o início do primeiro pico tem atraso, ocorrendo entre 350-400 ms e tendo freqüência entre 20-25 Hz.

• Agonistas DA diminuem oscilações β no núcleo subtalâmico e aumentam oscilações γ no córtex e em redes subcorticais (Brown et al., 2001; Sharott et al., 2005)

Caso clínico• Um homem de 19 anos é levado ao seu consultório por sua

mãe. Ele foi expulso da República onde morava por conta de seu comportamento “bizarro”; Ele acusou diversos colegas e professores de espioná-lo a mando da CIA. Ele parou de freqüentar as aulas e passa a maior parte do tempo assistindo TV porque os anunciantes o mandam mensagens secretas sobre como salvar o mundo. Ele parou de tomar banho, e só troca de roupa uma vez por semana. No seu consultório, ele parece quieto e “distanciado”. A única afirmação espontânea que faz é a pergunta de por que sua mãe o trouxe ao escritório de outro espião do governo. O exame físico é normal, e o exame toxicológico é negativo.

Vias dopaminérgicas associadas à psicose

Stahl, 2000

Teoria dopaminérgica: Hiperatividade mesolímbica e sintomas positivos

Stahl, 2000

Teoria dopaminérgica: Hipoatividade mesolímbica e sintomas negativos

Stahl, 2000

Antipsicóticos típicosSt

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Antipsicóticos típicos

Stahl, 2000

Antipsicóticos típicos

Stahl, 2000

Antipsicóticos típicos

Stahl, 2000

Antipsicóticos atípicos

• Definição: um antipsicótico que não produz efeitos extra-piramidais.

• Vários mecanismos são possíveis, incluindo menor afinidade por receptores D2, agonismo parcial, e ações sobre receptores 5-HTérgicos.

Antipsicóticos atípicos

Stahl, 2000

Antipsicóticos atípicos

Stahl, 2000

Antipsicóticos atípicos

Stahl, 2000

Antipsicóticos atípicos

Stahl, 2000

Antipsicóticos atípicos• Antagonistas/agonistas inversos D2/antagonistas 5-HT2A: asenapina,

clozapina, lurasidona, melperona, olanzapina, risperidona, N-desmetilclozapina (agonista parcial D2 e agonista pleno muscarínico).

• Agonistas parciais D2: Aripiprazol, bifeprunox, N-desmetilclozapina (tbm agonista 5-HT2A e agonista muscarínico).

• Benzamidas substituídas (agonistas D1, D3 ou D4): Amissulprida, remoxiprida.

• Agonistas muscarínicos: Xanomelina, N-desmetilclozapina (tbm agonista 5-HT2A e agonista muscarínico).

Farmacocinética dos antipsicóticosBiodisponibilidade oral (%)

Volume de distribuição (l/kg)

t1/2

Clorpromazina 32 (10-70) 21 (10-35) 30 (15-59)

Tioridazina - - 21 (11-36)

Flufenazina - - 15

Haloperidol 45-75 15-20 10-24

Risperidona 66 1,1 3,2

Clozapina 55 5,4 12

Glutamato e esquizofrenia• Kim et al (1980): Redução nos níveis de glutamato no CSF de

pacientes esquizofrênicos.

• Muller e Schwartz (2006): Aumento nos níveis de ácido quinurênico no CSF de pacientes esquizofrênicos.

• Antagonistas NMDA (PCP, quetamina) produzem efeitos parecidos com os sintomas positivos, negativos e cognitivos da esquizofrenia, e precipitam a expressão de psicose aguda incorporando conteúdos das crises anteriores em pacientes psicóticos.

• Mahadik e Scheffer (1996): Níveis excessivos de EROs e outros produtos da peroxidação lipídica são observados no sangue e CSF e pacientes esquizofrênicos

Glutamato, dopamina e esquizofrenia

• A ativação do córtex pré-frontal inibe a liberação de dopamina no estriado ventral através de uma via indireta (talvez GABAérgica).

• A DA apresenta uma modulação complexa da transmissão glutamatérgica, aumentando ou diminuindo a condutância dos neurônios de forma que depende do estado de atividade destes.

• A DA também pode regular a organização temporal da atividade elétrica do PFC e inibir a liberação de glutamato.

Inflamação e esquizofrenia

Síndrome de Tourette• Conjunto de tiques motores e vocais, caracterizados por localização

anatômica, freqüência, intensidade e complexidade.

• Grupos musculares faciais e do torso superior são mais comuns em tiques motores, mas qualquer grupo muscular pode estar envolvido.

• Tiques simples: movimentos ou sons breves e circunscritos que são “fragmentos” de comportamento ou fala, ao invés de seqüências significativas.

• Tiques complexas: ações mais elaboradas e sustentadas ou sons lingüisticamente significativos, muitas vezes com aparência de evento intencional.

• Somente 10% dos pacientes expressam tiques vocais com conteúdo obsceno (coprolalia).

Patofisiologia da Síndrome de Tourette• Hipoatividade da alça cortico-estriatal-tálamo-cortical parece ser a base.

• Aumento na densidade de empacotamento dos neurônios no corpo estriado.

• Redução na eferência estriato-palidal “direta”, com redução na imunoreatividade tipo dinorfina nos núcleos lenticulares.

• Aumento na inervação dopaminérgica do corpo estriado, com aumento na densidade de transportadores de dopamina.

• Redução na eferência dopaminérgica do núcleo subtalâmico e redução no conteúdo de glutamato do núcleo lenticular.

• Diminuição na captação de glicose no córtex orbitofrontal, caudado, para-hipocampo.

Tratamento

• Antagonistas dopaminérgicos (em especial os de alta potência) são os agentes supressores de tique mais rápidos e potentes.

• Deve se pesar a necessidade de supressão do tique, por causa dos efeitos colaterais e devido ao risco de discinesia quando o tratamento é descontinuado.

• Os antipsicóticos atípicos (risperidona e zipradisona) apresentam resultados melhores, com efeitos colaterais menos indesejáveis.

TDAH

• Síndrome infantil caracterizada por um componente hiperativo, um componente impulsivo e/ou um componente inatento.

• Associado a polimorfismos nos genes DRD4 (receptor D4) e DAT (transportador de dopamina).

• Outros fatores associados são o estresse pré-natal e hipoxia fetal.

TDAH e vias fronto-subcorticais• Estudos neuropsicológicos implicaram os

córtices pré-frontais dorsolateral e orbitofrontal e as regiões que se projetam para eles.

• O modelo de TDAH em primatas implica redes neurais fronto-estriatais.

• Estudos no rato SHR implicaram o caudado, o putame, o núcleo acumbente, e o córtex frontal.

• Estudos de neuroimagem estrutural implicaram o córtex frontal (normalmente só o hemisfério direito), o cerebelo, o globo pálido, o caudado, e o corpo caloso.

• A cepa de camundongos I/Lnj apresenta agênese calosal completa e fenótipo comportamental que lembra o TDAH.

• A neuroimagem funcional aponta hipoatividade no córtex frontal, córtex cingulado anterior, e em estruturas subcorticais, geralmente lateralizada à direita.

• Quando o TDAH é um sintoma secundário de dano cerebral, ocorreram lesões no putame direito, caudado direito, e globo pálido direito.

• Camundongos KO para drd4 apresentam um aumento na síntese de dopamina no estriado dorsal.

• Camundongos KO para drd2 apresentam diminuição no funcionamento do DAT no estriado, plasticidade sináptica anormal em sinapses cortico-estriatais, e mudanças de longo-prazo na eficácia sináptica do estriado.

TDAH e dopamina• Síndrome infantil composta de impulsividade, hiperatividade e/ou falta de

atenção.

• Três linhas de evidência associam as catecolaminas e o TDAH:– O tratamento é feito com estimulantes, principalmente metilfenidato, D-

anfetamina e pemolina.– Estudos com lesões em modelos com camundongos e macacos implicam as

vias DAérgicas.– O rato SHR (“spontaneously hypertensive”) apresentam déficits em sistemas

catecolaminérgicos.– Camundongos KO p/ D2, D3 e D4 apresentam hiperatividade.– Estudos de associação implicam o papel dos genes DRD4 e DAT.

• É provável que o efeito dos estimulantes seja causado por um aumento nas influências inibitórias do córtex frontal sobre as estruturas subcorticais.

Cloridrato de metilfenidato

• Rapidamente absorvido no trato gastrointestinal.

• ~80% da dose v.o. é metabolizada em ácido ritalínico e excretada na urina (excreção independente de pH).

• Bloqueia a recaptação de catecolaminas.

Abuso e dependência de substâncias

CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript)

• Peptídeo endógeno; modulador da dopamina mesolímbica.

• Presentes em neurônios do n. arqueado do hipotálamo.

• mRNA aumentado após a administração aguda de cocaína e anfetamina (hence the name).

• A aplicação exógena de CART na VTA produz efeitos tipo psicoestimulantes, como aumento na atividade locomotora e condicionamento de preferência por lugar.

• A aplicação exógena de CART no n. acumbente inibe o efeito da hiperlocomotor da cocaína.

CART

Dominguez et al., 2004

Narcolepsia (American Sleep Disorders Association, 1991)

A. Uma queixa de sonolência excessiva ou fraqueza muscular.

B. Cochilos diurnos recorrentes ou lapsos de sono que ocorrem quase diariamente por pelo menos 3 meses.

C. Perda bilateral de tônus muscular postural em associação a emoções intensas (cataplexia).

D. Características associadas incluem:1. Paralisia do sono2. Alucinações hipnagógicas3. Comportamentos automáticos4. Episódio maior alteração de sono.

E. A polissonigrafia apresenta uma ou mais das seguintes características:

1. Latência de sono de menos de 10 minutos.

2. Latência de sono REM de menos de 20 minutos; e

3. Teste de latência de sono múltiplo demonstra uma latência média de menos de 5 minutos.

4. Dois ou mais períodos de início de sono REM.

F. Polimorfismo DR2 do gene HLA.G. Ausência de quaisquer transtornos

médicos ou psiquiátricos que podem explicar esses sintomas.

H. Outros transtornos do sono podem estar presentes, mas não são a causa primária dos sintomas.

Tratamento da sonolência diurna excessiva

Composto Dose diária Meia-vida Efeitos colaterais

D-anfetamina 15-100 mg 10-12 hs Irritabilidade, alterações de humor, dores de cabeça, palpitações, tremores, suor excessivo, insônia

Cloridrato de metanfetamina

15-80 mg 4-5 hs Idem; mais efeitos centrais do que periféricos

Cloridrato de metilfenidato

30-100 mg 3-4 hs Idem; melhor índice terapêutico em relação à anfetamina; duração mais curta da ação

Pemolina 37.5-150 mg 16-18 hs Menos efeitos simpatomiméticos; menos efeito estimulante; bioacumulação; potencial hepatotóxico

Mazindol 2-6 mg 33-55 hs Efeito estimulante central mais fraco; anorexia, boca seca, irritabilidade, dores e cabeça, sintomas GI; menor potencial de abuso

Catecolaminas e alimentação

Controle hipotalâmico da ingesta de alimentos

Controle hipotalâmico da ingesta de alimentos