Patofisiologia do

Diabetes Mellitus

Dr. Marcos MendesDisciplina de Fisiologia FMABC

Conceito

É um distúrbio crônico com comprometimento do metabolismo da

glicose e de outras substâncias produtoras de energia, bem como pelo

desenvolvimento tardio de complicações vasculares e neuropáticas.

(OMS)

Aspectos Históricos

Origem do termo Diabetes (= sifão): Grécia Antiga

1000 aC: múmias egípcias com indícios de DM 400 aC: Índia, Charak e Surust: identificação de

alterações bioquímicas na urina de diabéticos

1921: Frederick Banting e Charles Best: insulina 1922: Primeira criança com DM tratada com insulina

Classificação Diabetes Mellitus insulino-dependente (insulino-dependente (tipo 1) - DMID1) - DMID

Destruição da célula beta, levando à deficiência absoluta de insulina

Início na juventude, instável e propenso à cetose

Diabetes Mellitus não insulino-dependente (tipo 2) - DMNID

Graus variados de resistência insulínica e de deficiência na secreção de insulina.

Indivíduos obesos e não obesos de início na idade adulta ou de início na maturidade. Estável e não-cetótico

Diabetes Mellitus relacionado com a desnutrição (secundário)

Fonte: OMS / CID-10

Outros tipos especificados de diabetes mellitus (secundário)

- Sínd. Genéticas (Sd. Turner, distrofia mioclônica, Dç. Huntigton, lipodistrofia, defeitos genéticos funcionais da célula beta, defeitos genéticos na ação da insulina etc)

- Anormalidades dos receptores de insulina (deficiência ou anticorpos)

- Doenças do pâncreas (pancreatite, hemocromatose,fibrose cística, carcinomas)

- Endocrinopatias (Cushing, Acromegalia, Feocoromocitoma)

- Induzidas por fármacos e agentes químicos (corticoide, betabloqueador, diuréticos)

Diabetes gestacional

Classificação

Fonte: OMS / CID-10

Fatores de Risco

• Idade ≥ 45 anos

• História familiar de DM (pais, filhos e irmãos)

• Excesso de peso (IMC ≥ 25 kg/m2)

• Sedentarismo

• HDL-c baixo ou triglicérides elevados

• Hipertensão arterial

• Doença coronariana

• DM gestacional prévio

• Macrossomia ou história de abortos de repetição ou mortalidade perinatal

• Uso de medicação hiperglicemiante (corticosteroides, tiazídicos, beta- bloqueadores etc)

Fonte: American Diabetes Association

Valores de glicose plasmática (em mg/dL)

Categorias Jejum 2 h após Casual

75g glicose

Normal < 100 < 140

Glicemia de jejum < 126 < 140 (se realizada)

alterada

Tolerância à glicose < 126 E ≥ 140 e < 200

diminuída

Diabetes mellitus ≥ 126 OU > 200 OU ≥ 200 (com

sintomas)Fonte: American Diabetes Association

DiagnósticoCritérios laboratoriais para o diagnóstico de DM:

Sintomas de diabetes (poliúria, polidipsia, polifagia ou perda de peso inexplicada) + glicemia casual ≥ 200 mg/dL (realizada a qualquer hora do dia, independentemente do horário das refeições);

OU Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL*;

OU Glicemia de 2 horas ≥ 200 mg/dL no teste de tolerância

à glicose.

Fonte: American Diabetes Association

Diagnóstico

Critérios para o diagnóstico de DM Gestacional (DMG)

Duas glicemias de jejum ≥ 110mg/dL

OU Uma glicemia > 185mg/dL, após 50g de glicose

OU Uma glicemia entre ≥ 140 e < 200mg/dL, após 75g de

glicose

OU Duas ou mais glicemias anormais ao TOTG-3h (100g)

Fonte: American Diabetes Association

Níveis glicêmicos desejáveis durante a gestação

Jejum 70-100

Pós-prandial (1 hora) ≤ 140

Pós-prandial (2 horas) ≤ 120

Fonte: American Diabetes Association

Diferenças Básicas entre DMID e DMNID

DMID (tipo 1) Doença Autoimune Deficiência Insulínica Insulite Jovens e Adolescentes Autoanticorpos Indivíduos Magros Cetoacidose Início Abrupto (poliúria,

polidipsia e polifagia)

DMNID (tipo 2) 90 % Sd. Metabólica Deficiência Insulínica Resistência Insulínica Indivíduos Adultos Depósito amiloide : Ilhotas Obesidade (85 %) Sd. Hiperosmolar Início geralmente Lento

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Respostas de Insulina e Glucagon após uma refeição rica em carboidratos

Insu

lin

a(µ

U/m

l)G

lucag

on

(µµ

g/m

l)G

lucose

(mg

/100 m

l)

+Insulina medida em cinco pacientes.Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Diabetes mellitus tipo 2 (n= 12)+

Controles sem diabetes (n= 11)

150

0

140

90

360

80

240

–60

Tempo (minutos)

30

60

90

120

110

270300330

100

110

120

130

Refeição

Glucagon não suprimido

0 60 120 180 240

Resposta de insulina deprimida/retardada

DM INSULINO-DEPENDENTE• 99 % - Autoimune • 1 % - Idiopática

Início Abrupto:PoliúriaPolifagiaPolidipsiaEmagrecimento

Cetoacidose Diabética

Fator Ambiental Desencadeador

Predisposição Genética

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Doença autoimune órgão-específica, progressiva, que começa anos antes do início do quadro clínico (autoimunidade), acomete as células das ilhotas de Langerhans e que ao início do quadro clínico já existe a destruição de 90 a 95 % destas células pelo processo autoimune.

Genética &

Ambiente Autoimunidadee Perda MetabólicaM

assa

Cél

s

Pré-Diabetes Diabetes FrancoTempo

Peptídeo CIndetectável

Início Clínica

DM INSULINO-DEPENDENTE

Células Beta

DMID ao diagnóstico 5 anos após diagnóstico

Insulina

Nenhuma Célula Beta

X

Componentes celulares e humorais (anticorpos) são detectados meses ou mesmo anos antes do

aparecimento da doença clínica

Anticorpos

eCélulas T, NK, B

Célula BetaCélula Beta Célula BetaCélula BetaMORTE!MORTE!

PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4 ESPECÍFICAS

ATIVAÇÃO:

• CÉLS. B (B)• CÉLS. NK (NK)• CÉLS. CD8+ (T-CD8+)• MACRÓFAGOS

AUTOIMUNIDADECELULAR E HUMORAL

T-CD4+

T-CD8+

Macróf.NKB

IL-1ßTNF-INF-

ILHOTASLANGHERHANS

CÉLULA BETA

MENOR PRODUÇÃO INSULINA

DIABETES

Insulite

Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição

significativa das células beta ocorra

Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição

significativa das células beta ocorra

Insulite

No curso da insulite os macrófagos e células T ativadassecretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico,

radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuempara a disfunção e morte da célula beta

Mononucleares

Fatores Ambientais

Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos

gêmeos idênticos?

Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos

gêmeos idênticos?

FATORES AMBIENTAIS?

Vírus, Bactérias,Toxinas, Stress etc

Vírus, Bactérias,Toxinas, Stress etc ??

Vírus Possivelmente Implicados no Desencadeamento do DMID

Coxsackie vírus (tipo de enterovírus) Rubéola Caxumba Citomegalovírus Mononucleose Infecciosa Retrovírus Reovírus 1 Hepatite

Modelo de Lesão da

Célula Beta

Mimetismo Molecular

Resposta imune contravírus que ataca

Célula Beta

Modelo de Lesão da

Célula Beta

Complicações Agudas

Cetoacidose diabética

Síndrome hiperosmolar

Hipoglicemia

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Cetoacidose Diabética

Deficiência grave de insulinaSecreção excessiva dos hormônios

contrarregulatórios (GH, cortisol, glucagon e adrenalina)

Hiperglicemia (> 300 mg/dL)Hipercetonemia Acidose (pH < 3,5)Diurese osmótica Desidratação

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Cetoacidose Diabética

Dor abdominal e vômitos: íleo paralíticoTaquicardiaHipotensão arterialRebaixamento de consciência e comaRespiração de Kussmaul: respiração

profunda e rápida

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Síndrome Hiperosmolar

Hiperosmolaridade (> 320 mOsm/L)Hiperglicemia (> 600 mg/dL)Diurese osmótica DesidrataçãoNão-cetóticoSNC: Convulsões, afasia, déficit sensorial

ou motor, delirium e coma (10%)

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Complicações Crônicas

RetinopatiaNefropatiaNeuropatiaOutras:

Pé diabéticoAteroscleroseHipertensão arterialDislipidemias

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Retinopatia

10 – 15% DMID e 20 vezes mais freq. que a população geral

15 – 20% DMNID após 20 anos Frequência em relação aos anos de evolução

do DM: 20-25% em 5 anos 50-70% em 10 anos > 95% em 15 anos F. Proliferativa é raro antes de 10 anos, mas aumenta

para 50% após 20 anos

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Retinopatia

Fase Não Proliferativa:

Microaneurismas seguidos de microhemorragia retiniana e exudatos

Edema macular devido ao exudato, mais comum no DMNID.

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Retinopatia

Fase Proliferativa: Isquemia aumenta fatores de crescimento

(IGF).Crescimento de tufos finos de novos vasos e

tecido fibroso que iniciam na retina e invadem o vítreo resultando no descolamento de retina e hemorragias seguido de amaurose.

Novos vasos invadem o ângulo da câmara anterior resultando em glaucoma irreversível seguido de amaurose.

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Nefropatia

30 – 35% DMID e 15 – 20% DMNID

GlomeruloescleroseEspessamento da lâmina basal capilar

(microangiopatia)Expansão de colágeno no interior da região

mesangial

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Categoria Urina de 24 horas Amostra de urina

Normal:Normoalbuminúria < 20 mg/min < 17 mg/L

Nefropatia Incipiente:Microalbuminúria 20 a 200 mg/min 17 a 174 mg/L

Nefropatia Clínica:Macroalminúria > 200 mg/min > 174 mg/LProteinúria > 500 mg/24h > 430 mg/L

Valores de albuminúria e de proteinúriautilizados no diagnóstico de Nefropatia Diabética

Fonte: American Diabetes Association

Neuropatia

Quase 50% dos diabéticosPolineuropatias (lesões simétricas)

Sensorial Distal (mãos e pés)Motora (pelve e n. femural)Autonômica (prognóstico ruim)

Mononeuropatias (lesões assimétricas)Lesões de nervos isolados (periféricos e

cranianos)Radiculopatia

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)