R4 Larissa Pakuszevski Savi

Dra. Adriane Maria Rodrigues

Introdução

Histórico

Apresentação Clínica ◦ Clínica Clássica

◦ Fisiopatologia

◦ Avaliação Inicial

Consequências do Hipogonadismo

Possibilidades Terapêuticas

Identificação: DEF, 23anos, masculino

QP: Encaminhado do HPP para seguimento de Hipogonadismo Hipergonadotrófico

HMA: Aos 14 anos procurou HPP por Ginecomastia, nesta avaliação tinha testículos de aproximadamente 6 ml. Nesse período feito diagnóstico de Síndrome Klinefelter com cariótipo 47, XXY e já iniciou reposição hormonal com Testosterona

Inicio do acompanhamento no Ambulatório de Gônadas aos 20 anos, usando apenas Deposteron 200mg a cada 30 dias.

Exame Físico: E: 1,78m; IMC: 27kg/cm2; CA: 102cm; PA: 120/80mmHg

Testículos de aproximadamente 6 ml cada

Conduta: Laboratoriais, DMO e USG abdominal

A Síndrome de Klinefelter é a alteração cromossômica mais comum em homens

Envolve várias especialidades para o tratamento seja otimizado

E o conhecimento sobre a Síndrome vem aumentando nos últimos anos

Groth,KA; JCEM, 2013

;1986

Harry Fitch Klinefelter

20/03/1912 – 20/02/1990

Endocrinologista e Reumatologista

Johns Hopkins University School of Medicine e Universidade da Virginia

150/100.000 nascidos meninos ( 1/660) Groth,KA; JCEM, 2013

Estudo populacional ◦ apenas 25% dos casos foram diagnosticados

◦ 10% destes diagnósticos foram durante a puberdade Bojesen,A; JCEM, 2003

Causa mais frequente de infertilidade genética ◦ Ocorre em 11% dos pacientes com azoospermia

◦ Diagnosticado em 3% dos casos de infertilidade Foresta,C; JCEM 1999

47, XXY ( é a forma clássica, > 70%)

46,XY/47,XXY ( mosaico)

48, XXXY, 48, XXYY

49, XXXXY

Síndrome do Homem XX ( variante da SKF)

Ausência de calvície frontal

Barba rala

Ausência de pelos

Pelos pubianos femininos

Testículos pequenos

Ombros estreitos

Ginecomastia

Quadril largo

Membros longos

Estatura Elevada

Achados Clássicos*

Testosterona

GnRH

LH e FSH

Exame Fisíco: ◦ PA, Altura, Peso, CA, Tamanho Testicular,

Ginecomastia, Varizes

Cariótipo

Hormônios Sexuais ◦ Testosterona, Estradiol, SHBG, FSH e LH

Avaliação Metabólica ◦ Glicemia, Hemoglobina Glicada, Lipidograma

◦ Vitamina D, Cálcio

◦ DMO

Hemograma, Transaminases Groth,KA; JCEM, 2013

A testosterona tem efeito sobre a sensibilidade insulínica

Os pacientes apresentam: ◦ Aumento da massa gorda

◦ Aumento circunferência abdominal

◦ Resistência Insulínica

◦ Elevação do LDL

Diabetes Care, 2006

O Hipogonadismo

◦ Baixa massa óssea

Em 25 a 48% dos casos

Osteoporose em 6 a 15% dos casos

◦ A deficiência de androgênios durante a puberdade é o principal Fator de Risco para osteoporose

◦ A relação gordura/músculo aumentada

Molecular Human Reproduction, 2010

Estudo transversal SKF x Saudáveis ◦ Menor Densidade Mineral Óssea

◦ Osteoporose é incomum

◦ Diminuição da Força Muscular e Habilidade Física

◦ O tratamento com Testosterona e o diagnóstico precoce da SKF tem benefício na saúde óssea

◦ Os níveis de testosterona não é marcador de alterações ósseas entre SKF em tratamento e Não tratamento

48, XXXY ◦ GJA

◦ Esteatose Hepática

◦ Baixa Massa Óssea

A área mais prejudicada é a verbal ◦ Atraso na fala

◦ Dificuldade em ler e escrever

◦ Formação de frases

Essas dificuldades podem explicar o nível escolar mais baixo desses pacientes

Outras alterações: ◦ Memória verbal e não-verbal

◦ Execução de funções

Groth,KA; JCEM, 2013

Controversias se a reposição androgênica

melhora essas alterações

Na SKF há um aumento da prevalência de desordens psiquiátricas: ◦ Sintomas de esquizofrenia

◦ Traços esquizóides

◦ Desordens psicóticas

◦ Depressão

◦ Ansiedade

◦ Autismo

◦ Déficit de atenção e hiperatividade

Bruining et al; Pediatrics,2009

SKF tem menor massa

cinzenta em áreas

consideradas de afetividade

- hipocampo

- insula

- corpo estriado

O tratamento com

testosterona não demostrou

maior quantidade de massa

cinzenta.

Até recentemente os pacientes eram considerados inférteis

Os Mosaicos são menos acometidos que os Não-Mosaicos

O volume testícular é menor já nos pré-puberes

No adulto o volume testicular: 3ml x 22ml

L Aksglaede; European Journal of Endocrinology, 2013

Extensiva fibrose e hialinização dos túbulos seminíferos e hiperplasia do interstício

As alterações se iniciam ainda intra-útero

Progride pouco durante infância

Acelera durante puberdade

L Aksglaede; European Journal of Endocrinology, 2013

Até 1996 os pacientes eram considerados estéreis

Apenas 2 casos de fertilidade espontânea estão descritas na literatura

Com TESE-ICSI os pacientes SKF 47,XXY tem oportunidade da paternidade biológica ◦ TESE e microTESE ◦ Plotton et al.; Annales d’Endocrinologie,2014

Artigo de revisão com 12 estudos

O sucesso do procedimento foi similar aos casos de azoospermia não obstrutivas com o cariótipo normal

O cariótipo das crianças eram normais com exceção de 1 caso ( 1% )

O único fator prognóstico para o sucesso foi a idade do paciente

Teorias: ◦ 1) Produção de sptz:

A) 23 X

B) 23 Y

C) 24 XY

D) 24 XX

◦ 2) Perda do CR X durante

a mitose ou meiose

A) 23 X

B) 23 Y

◦ 3) Presença de espermatogônias XY isoladas

Furletton; Hum.Reprod., 2010

A SKF é caracterizada por um Hipogonadismo Hipergonadotrófico

Justificativa para a estatura final maior que a média familiar

A hipótese de outros fatores envolvidos foi aventada devido os pacientes: 47, XYY e 47, XXX também serem maiores e não apresentarem hipogonadismo e já apresentarem-se maior desde a infância.

Groth,KA; JCEM, 2013

A base para o fenótipo é a presença do CR X supranumerário

Aproximadamente 15% dos genes ligados ao CR X inativado escapam a essa inativação

E esses genes são considerados os influentes nas alterações genéticas SKF

Groth,KA; JCEM, 2013

PAR: Genes SHOX;

PCGH11XY e SYBL1 são

demostrados em Linfócitos

de pacientes SKF

Nieschlag E; Annales d’Endocrinologie,2014

Groth,KA; JCEM, 2013

Conclusão: ◦ Aumento da estatura

na presença de cromossomos sexuais extra-numerários

Pai (50%) ◦ Ocorre durante a meiose I

Mãe (50%) ◦ Pode ocorrer durante:

erros mitóticos

meiose I

meiose II

A presença de cromossomos X idênticos (mãe) ou diferentes (pai) pode influenciar o processo de inativação do CR X

SKF com CR X herdado da mãe tem maior frequência de traços esquizóides

E o herdado do pai, maior frequência de dificuldade na fala e outros problemas de linguagem

Nieschlag E; Annales d’Endocrinologie,2014

O receptor androgênico está localizado no cromossomo X

Existe um grande polimorfismo da repetição nucleotideo CAG

Pode variar de 9 a 37 vezes e isso se correlaciona com a fisiologia dos efeitos androgênicos

Nieschlag E; Annales d’Endocrinologie,2014

Os pacientes com a

sequencia menor de

repetição CAGn, apresentam

MAIOR atividade

androgênica, qualificação

profissional

Impacto Farmacogenético:

- Supressão do LH, aumento

do hematócrito, aumento

prostático nos pacientes com

a sequência longa

Aumento da Morbidade e Mortalidade por várias causas ◦ A expectativa de vida é reduzida em 2 anos em

relação a população masculina geral

Aumento das comorbidades, internações e morte precoce

Os principais dados da literatura foram obtidos por estudos epidemiológicos Britânico e Dinamarques

Bojesen, Acta Pædiatrica , 2011

Inge Gies, Eupopean Journal of Endocrinology,2014

,2011

Testosterona Via de administração Posologia

Testosterona Gel 2% (Axeron®)

Transdérmica 30-120mg/dia

Undecanoato de Testosterona (Nebido®)

Intramuscular 1000mg IM, cada 10-14 semanas

Cipionato de Testosterona (Deposteron®)

Intramuscular 200mg IM, Cada 2 a 4 semanas

Fenilpropionato + Isocapronato + Propionato + Decanoato de Testosterona (Durateston®)

Intramuscular 250mg IM, Cada 2 a 4 semanas

Medicamentos orais, bucal,

transdérmicos, implantes e

intramusculares

Deve ser iniciado no período da Peri-puberdade ◦ Características Sexuais

◦ Força Muscular

◦ Estrutura Óssea

O tratamento com Testosterona transdérmica tem uma resposta satisfatória sem suprimir o eixo gonadotrófico

As outras apresentações de Testosterona também podem ser utilizadas

Monitorização

Groth,KA; JCEM, 2013 Metha A; The Journal Of Urology, 2014

47, XXY ◦ Dx aos 14 anos

◦ Reposição Hormonal

HMG P. Glicêmico Lipidograma Metb. Ósseo Outros

Hb: 16,4 GJ: 94 CT: 175 Vit D: 17 Testo: 100

VG: 49 Insulina: 20,6

HDL: 30 PTH: 71 TGO: 44

L: 7520 HOMA: 4,77 LDL: 120 Ca: 9,6 TGP: 54

P: 263.000 TG: 123 Pi: 3,7

USG abdome: Esteatose Hepática leve

DMO:

Hipogonadismo Hipergonadotrófico

Resitência Insulínica

Hiperparatireoidismo secundário a deficiência de Vitamina D

Baixa massa óssea

Esteatose Hepática

Novidade: Pai de uma Menina!!!???

Roberta Close

47, XXY