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Principio activo: Rosiglitazona
Especialidades: Avandia
Fecha de la última revisión: Julio 2001
Revisores: Horga JF, Lasso de la Vega MC, Zapater P.
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Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio:
• Avandia
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Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
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No se ha evaluado su eficacia en la reducción de la morbilidad o mortalidad asociada a laDiabetes Mellitus tipo 2 en monoterapia o en asociación con otros antidiabéticos. La adición deRosiglitazona (RSG) 4 mg/día a una sulfonilurea ó 4-8 mg/día a metfomina es más eficaz que placebo enla disminución de la glucemia en ayunas (40-53 mg/dl) y HbA1c (1-1.2%) en pacientes con DiabetesMellitus tipo 2 mal controlados con monoterapia..
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Los eventos adversos que aparecen con una frecuencia superior al 1% para la combinación deRSG + sulfonilurea ó metformina son: hipoglucemia, hiperglucemia, edema, hipercolesterolemia yaumento de peso; y sólo para RSG + metformina: anemia, cefalea, flatulencia, naúseas, dolor abdominal,dispepsia y cansancio. No se recomienda en mujeres embarazadas.
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El coste diario de un tratamiento con rosiglitazona es de 250-384 pesetas (4-8mg/día). No se hanrealizado estudios de coste/eficacia en relación con otras alternativas terapéuticas en estos pacientes.
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RSG no está indicada en monoterapia. RSG sólo está indicada en combinación para eltratamiento oral de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar derecibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con metformina o sulfonilurea:
- en combinación con metformina: sólo en pacientes obesos.
- en combinación con sulfonilurea: sólo en pacientes con intolerancia a metformina o en losque metformina está contraindicada.
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En base a los datos disponibles hasta la fecha, Rosiglitazona no implica cambios sustanciales enla terapéutica estándar de la DM tipo 2, aunque supone una nueva vía farmacológica autorizada ennuestro país en combinación en pacientes con control glucémico insuficiente con biguanidas osulfonilureas. No se ha comparado su eficacia con otras asociaciones de hipoglucemiantes orales. Es elprimer fármaco de su grupo comercializado en España.
FICHA INFORMATIVA
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Rosiglitazona (RSG) es un antidiabético de laclase tiazolidindiona, agonista selectivo delreceptor nuclear PPARγ (receptor gammaactivado por el proliferador de peroxisomas).RSG reduce la glucemia facilitando la respuestaa la insulina en el tejido adiposo, el músculoesquelético y el hígado. Su biodisponibilidad esde un 99% aproximadamente, alcanzando laCmáx a las 0.75-1h, y se une a proteínasplasmáticas en un 99.8%. RSG se metaboliza enel hígado fundamentalmente por el CYP2C8, yen menor proporción por el CYP2C9. Lasprincipales vías metabólicas son la N-desmetilación (44%) y la hidroxilación (76%),seguidas de la conjugación con sulfato y ácidoglucurónido en proporción 6:1. El Cl de RSG es 3L/h y se elimina un 65% por orina y un 25% porheces (Ficha técnica del producto; Cox y cols,Drug Metab Dispos 2000;28:772-80).
(ILFDFLD
En ninguno de los estudios publicados hastaahora se ha evaluado el efecto de Rosiglitazonasobre la morbilidad o mortalidad asociada aDM2, en monoterapia o en asociación. En losestudios de búsqueda de dosis se observó queRSG en monoterapia, en dosis de 1 y 2 mg/12h(Patel y cols, Diabetes Obes Metab, 1999;1:165-72) y 2, 4 y 6 mg/12h (Raskin y cols,Diabetologia 2000;43:278-284) ó 4, 8 y 12mg/24h (Nolan y cols, Diabet Med, 2000;17:287-294) reducen la glucemia basal de formasignificativa (p<0.0001) a las 12 y 8 semanas detratamiento. Dosis de 4 y 8 mg/día de RSGadministrados en 1 ó 2 dosis/día muestran unadisminución significativa de la HbA1c frente aplacebo (P<0.0001), siendo RSG 4 mg/12h(1.5%) superior a 8mg/24h (1.1%) (Phillips ycols, Diabetes Care, 2001;24:308-15)
Se han realizado estudios de RSG comotratamiento coadyuvante de antidiabéticos oralesdel tipo sulfonilurea (gliclacida, glibenclamida,glipizida) (Wolffenbuttel y cols, Diabet Med,2000;17:40-7) ó biguanida (metformina)(Fonseca y cols, JAMA, 2000;9:14-26). La HbA1cy la glucemia disminuyeron de forma significativaen el grupo tratado con sulfonilurea + RSG 1 y 2mg/12h vs el grupo tratado con sulfonilurea +placebo (0.59% y 1.35 mmol/L (24.4 mg/dl);1.03% y 2.44 mmol/L ( 44.1 mg/dl)respectivamente; P<0.0001). En el estudio deFonseca y cols, en los grupos tratados conmetformina + RSG 4 y 8 mg/día se observó undescenso significativo de las concentraciones deHbA1c (1.0% y 1.2%) y glucemia basal (2.2mmol/L (39.8 mg/dl) y 2.9 mmol/L (52.9 mg/dl))vs el grupo tratado con metformina + placebo.
(P<0.001). Un 28.1% de los pacientes con RSG8 mg/día redujo su HbA1c por debajo del 7%.
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Los eventos adversos que aparecen con unafrecuencia igual o superior al 1% para lacombinación de RSG + sulfonilurea ó metforminason: hipoglucemia, hiperglucemia, edema,hipercolesterolemia y aumento de peso; y sólocon RSG + metformina: anemia, cefalea,flatulencia, náuseas, dolor abdominal, dispepsiay cansancio. No se han realizado estudiosadecuados y bien controlados en mujeresembarazadas, por lo que se recomienda utilizarRSG sólo en ausencia de opciones terapéuticasmás seguras, siendo el fármaco de elección lainsulina (Ficha técnica del producto).
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RSG no está indicada en monoterapia. RSG estáindicada únicamente en combinación para eltratamiento oral de la DM 2 en pacientes concontrol glucémico insuficiente a pesar de recibirla dosis máxima tolerada en monoterapia conmetformina o sulfonilurea:
- En combinación con metformina sólo enpacientes obesos. Dosis inicial, 4 mg/día. Estadosis se puede incrementar hasta 8 mg/díadespués de 8 semanas.
- En combinación con sulfonilurea sólo enpacientes con intolerancia a metformina o en losque metformina está contraindicada.Actualmente no existe experiencia con dosis deRSG superiores a 4 mg/día en combinación consulfonilureas. (Ficha técnica del producto)
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El coste diario de un tratamiento con RSG es de250-384 pesetas (4-8mg/día). La asociación deRSG con metformina ó una sulfonilurea cuestaentre 83.000 y 90.000 pts más al año que laasociación de metformina con una sulfonilurea.
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En base a los datos disponibles hasta la fecha,RSG no implica cambios sustanciales en laterapéutica estándar de la DM tipo 2, aunquesupone una nueva vía farmacológica autorizadaen combinación en pacientes con controlglucémico insuficiente con biguanidas osulfonilureas. Para conocer el impacto real queesta molécula puede tener en el tratamiento de laDM2, habrá que esperar al resultado de variosestudios en marcha que evalúan morbilidad. No seha comparado su eficacia con otras asociacionesde hipoglucemiantes orales. Es el primer fármacode su grupo comercializado en España.
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Fármaco: 526,*/,7$=21$
Denominación química: (±)-5-((4-(2-(metil-2-piridinilamonio)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona,
(Z)-2-butinedioato
Composición cuantitativa: H 5.3% C 60.5% N 11.8% O 13.4% S 9.0%
Fórmula empírica: C18H19N3O3S*C4H4O4
Peso molecular: 473.52 (357.44 como base libre)
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Especialidades que contienen ROSIGLITAZONA en España:
Clase Código Nombre
ESPEC. 899476 AVANDIA 4 MG 28 COMPR REC
ESPEC. 900670 AVANDIA 4 MG 56 COMPR REC
ESPEC. 900688 AVANDIA 8 MG 28 COMPR REC
Fuente: http://www.portalfarma.com/
Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico:
BRL-49653C
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Indicaciones autorizadas en España:
Diabetes mellitus tipo 2: sólo en combinación para el tratamiento oral de la diabetes mellitus tipo 2en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada enmonoterapia con metformina o sulfonilurea:
- en combinación con metformina sólo en pacientes obesos.
- en combinación con sulfonilurea sólo en pacientes con intolerancia a metformina o en los quemetformina está contraindicada.
(Fuente: ficha técnica del producto)
Grupo Terapéutico: A10BG: ANTIDIABETICOS ORALES: TIAZOLIDINDIONAS
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(VSHFLDOLGDG /DERUDWRULR� 393��,9$�LQFO��� )HFKD�GH�DOWD
AVANDIA 4 MG 28 COMPR REC 657: GLAXO WELLCOME 7032 Pts 42,26 EUR 04/09/2000
AVANDIA 4 MG 56 COMPR REC 657: GLAXO WELLCOME 14064 Pts 84,53 EUR 04/09/2000
AVANDIA 8 MG 28 COMPR REC 657: GLAXO WELLCOME 10756 Pts 64,64 EUR 04/09/2000
)XHQWH��KWWS���ZZZ�SRUWDOIDUPD�FRP�
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1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico......................................................................7
2.- Farmacocinética .....................................................................................................................8
2.1.- Absorción................................................................................................................................. 8
2.2.- Distribución.............................................................................................................................. 8
2.3.- Metabolismo ............................................................................................................................ 8
2.4.- Eliminación .............................................................................................................................. 9
2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores……………………………………………..9
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B.1.) - TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 ........................................................... 10
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4 - (VWXGLR�GH�OD�HILFDFLD�GH�URVLJOLWD]RQD�VROD�R�HQ�FRPELQDFLyQ�HQ�VLWXDFLRQHV�HVSHFLDOHV ������� ��
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1.- Descripción. Teratogénesis. Eventos adversos ...................................................................23
2.- Contraindicaciones y precauciones......................................................................................26
3.- Interacciones ........................................................................................................................28
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1-Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico
Rosiglitazona es un antidiabético de la clase tiazolidindiona, agonista
selectivo del receptor nuclear PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador
de peroxisomas). Los PPARγ son una subfamilia de receptores nucleares de
hormonas, cuya activación regula la expresión de genes que codifican proteínas que
intervienen en la regulación del metabolismo de la glucosa mediada por la insulina.
Estos receptores se expresan en niveles muy elevados en el tejido adiposo de
mamíferos, donde regulan genes que intervienen en la regulación del metabolismo
de los lípidos y en la diferenciación de preadipocitos. El tejido adiposo parece ser el
principal sitio de acción de las tiazolidindionas. Rosiglitazona reduce la glucemia
facilitando la respuesta a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el
hígado, aunque se ha sugerido que muchos de los efectos glucorreguladores de las
tiazolidindionas están mediados por la disminución de la disponibilidad de los lípidos
a nivel sistémico y tisular (Barman-Balfour y Plosker, 1999; Schoonjans y Auwerx,
2000)
A nivel molecular, la unión de rosiglitazona a los PPARγ en presencia de
insulina:
• Favorece la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos maduros y
aumenta la expresión de genes específicos del tejido adiposo, p.ej., PEPCK y
aP2 (Auwerx, 1999)
• Incrementa la expresión de GLUT-4, el transportador de glucosa que responde a
la insulina, en los adipocitos maduros y las células del tejido muscular
esquelético (Auwerx, 1999; Young y cols, 1995)
• Incrementa la translocación de GLUT-4 desde las vesículas intracelulares a la
membrana celular, facilitando así el transporte de glucosa hacia el adipocito y las
células musculares esqueléticas (Young y cols, 1995)
• Contrarresta los efectos del TNFα, lo que aumenta la diferenciación adipocitaria,
el transporte de glucosa estimulado por insulina y la expresión de GLUT-4 y
disminuye la liberación de ácidos grasos libres (Auwerx, 1999)
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8
2.- Farmacocinética
2.1.- Absorción
La biodisponibilidad absoluta (medida por la radiactividad total en
sangre tras la administración oral e intravenosa del fármaco marcado con14C) de la rosiglitazona después de administrar una dosis oral de 4 o de 8 mg
se aproxima al 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan
entre 45 minutos y 1 hora después de la ingesta (Cox y cols, 2000)
La administración de rosiglitazona con alimento no altera la
biodisponibilidad global (AUC), pero disminuye ligeramente la Cmax, (aprox.
20-28%) y se retrasa el Tmax (aprox. 1,75 h) en relación con el tratamiento
en ayunas. Estas modificaciones no parecen tener relevancia clínica (Freed y
cols, 1999)
El incremento del pH gástrico no parece influir en la absorción de
rosiglitazona, ya que el pretratamiento con ranitidina no afecta su
farmacocinética (Freed y cols, 1999).
2.2.- Distribución
El volumen de distribución se aproxima a los 14 litros en voluntarios sanos.
La unión de rosiglitazona a las proteínas plasmáticas es alta (aprox. 99.8%)
sin que se observe una influencia de la concentración plasmática o de la
edad del enfermo. La unión a proteínas del metabolito principal (para-
hidroxisulfato) es muy alta (>99.99%) (Ficha técnica del producto)
2.3.- Metabolismo
Rosiglitazona es metabolizada en el hígado fundamentalmente por el
citocromo CYP2C8, y en menor proporción por el CYP2C9; el compuesto
precursor no se elimina como tal, sino en forma de metabolitos después de
su transformación (Baldwin y cols, 1999)
Las principales vías metabólicas son la N-desmetilación (44%) y la
hidroxilación (76%), seguidas de la conjugación con sulfato y ácido
glucurónico en proporción 6:1 (Cox y cols, 2000).
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La contribución del metabolito principal (parahidroxi-sulfato) a la actividad
antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamente aclarada en el
hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a dicha
actividad. Sin embargo, en base a los estudios publicados hasta ahora, esto
no se ha asociado a ningún problema de seguridad (Ficha técnica del
producto)
2.4.- Eliminación
El medicamento se excreta únicamente en forma de metabolitos. El
medicamento intacto no se excreta en orina ni heces El aclaramiento
plasmático total del conjunto de los metabolitos es aproximadamente 3 l/h.
No existe evidencia de acumulación inesperada de rosiglitazona después de
la administración prolongada del fármaco una o dos veces al día. La vía
principal de eliminación es la urinaria: cerca de un 65% de la dosis se elimina
por esta vía, mientras que la eliminación fecal comporta un 25%. (Cox y cols,
2000)
Si se administra el fármaco en forma de compuesto marcado
radiactivamente, la vida media de eliminación para la radioactividad es
aproximadamente 130 horas indicando que la eliminación de metabolitos es
muy lenta. Por este motivo se espera acumulación de metabolitos en plasma
después de dosis diarias repetidas, especialmente del metabolito principal
(parahidroxisulfato) para el que se prevé una acumulación 8 veces superior a
la encontrada con dosis únicas (Ficha técnica del producto)
2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores
Insuficiencia hepática. En pacientes cirróticos con insuficiencia
hepática moderada (clase B de ChildPugh), los valores de la Cmax,
rosiglitazona libre y AUC resultaron 2 y 3 veces mayores respectivamente
que en sujetos normales. Se observó gran variabilidad interindividual, de
hasta 7 veces el valor del AUC del fármaco libre (Ficha técnica del producto;
Miller y cols, 1999)
Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia significativa en la
farmacocinética de la rosiglitazona entre los enfermos con insuficiencia renal
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o enfermedad renal terminal sometidos a diálisis crónica (Ficha técnica del
producto)
Ancianos: al efectuar el análisis agrupado de la farmacocinética no se
apreció que la edad afectara a la farmacocinética de rosiglitazona (Ficha
técnica del producto)
%��(ILFDFLD
B.1.) - Tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)
1.- Eficacia en monoterapia: frente a placebo y/o tratamiento estándar
Todos los ensayos clínicos publicados en forma de artículos de eficacia y seguridad
de rosiglitazona en monoterapia se han estudiado frente a placebo. Sólo existe un
estudio comparativo de rosiglitazona vs gliburida (Murphy and Salzman, 2000),
aunque publicado en forma de abstract (Tabla 1).
7DEOD� ��� estudios realizados de rosiglitazona frente a placebo y/o tratamiento
estándar.
(VWXGLR 7LSR�GH�HVWXGLR &RQWURO 7LSR�GH
SXEOLFDFLyQ
Patel y cols, 1999
Raskin y cols, 2000
Nolan y cols, 2000
Phillips y cols, 2001
Murphy and Salzman, 2000
Búsqueda de dosis
Búsqueda de dosis
Eficacia/seguridad
Eficacia
Eficacia
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Gliburida
Artículo
Artículo
Artículo
Artículo
Abstract
Diseño de los estudios
El trabajo de Patel y cols, 1999, es un estudio de búsqueda de dosis de
rosiglitazona para la disminución de la glucemia en ayunas en pacientes con DM2.
Se trata de un estudio multicéntrico, doble ciego, de 12 semanas, controlado con
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11
placebo, donde se administró rosiglitazona a distintas dosis: 0.05, 0.25, 1 ó 2 mg
dos veces al día.
El ensayo clínico de Raskin y cols, 2000, es un estudio de búsqueda de dosis
multicéntrico, randomizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo,
que evalúa la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dosis de 2, 4 y 6 mg dos veces
al día de rosiglitazona durante 8 semanas.
El estudio de Nolan y cols, 2000, multicéntrico, randomizado, doble ciego y
controlado con placebo, evalúa la eficacia y seguridad de dosis de 4, 8 y 12 mg de
rosiglitazona administradas una vez al día durante 8 semanas.
El estudio de Phillips y cols, 2001, es un ensayo clínico multicéntrico, randomizado,
doble ciego y controlado con placebo, evalúa la eficacia de dosis de 4, y 8 mg de
rosiglitazona administradas una vez al día ó 2 y 4 mg administrados 2 veces al día
durante 26 semanas.
El estudio comparativo, randomizado, de rosiglitazona vs gliburida de Murphy and
Salzman, 2000, compara la eficacia a largo plazo de ambos antidiabéticos orales
durante un periodo de 100 semanas.
Pacientes
En todos los estudios, los criterios de inclusión de pacientes se basaron en criterios
del National Diabetes Data Group, y los criterios de exclusión fueron:
• Pacientes en tratamiento con insulina
• Pacientes con complicaciones diabéticas que requieran tratamiento.
• Pacientes con insuficiencia renal (Cr sérica > 160µmol/L), hepática (ALT, AST,
BrT ó fosfatasa alcalina > 2.5 veces el límite superior normal) o hematológica, o
insuficiencia cardiaca severa (grados III-IV)
• Mujeres embarazadas o lactantes
Todos los pacientes que previamente seguían tratamiento con antidiabéticos orales,
suspendieron la medicación y tomaron placebo durante 2 (Raskin y cols, 2000), 3
(Nolan y cols, 2000) ó 4 semanas (Patel y cols, 1999; Phillips y cols, 2001; Murphy
and Salzman, 2000) antes de ser randomizados.
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12
En el estudio de Patel y cols, 1999, se incluyeron un total de 380 pacientes de 30-
80 años, con DM2 definida por el National Diabetes Data Group, con glucemia en
ayunas entre 140-180 mg/dl (7.8-13.3 mmol/L) y la capacidad secretora de insulina
medida como concentración en sangre de péptido C ≥ 0.27 nmol/L (0.8 ng/ml) en
ayunas.
En el ensayo clínico de Raskin y cols, de búsqueda de dosis, se incluyeron 303
pacientes de 40-80 años con glucemias en ayunas comprendidas entre 7.8 y 16.7
mmol/L, y evidencia de capacidad secretora de insulina residual, medida como
péptido-C ≥ 0.27 nmol/L en ayunas.
En el estudio de Nolan y cols, 2000, se incluyeron un total de 380 pacientes de 40-
80 años, con DM2 definida por el National Diabetes Data Group y con glucemia en
ayunas entre 7-15 mmol/L, de los que un 87% (341) concluyeron el estudio. Un total
de 305 pacientes (80.3%) se incluyeron en una extensión del estudio de tratamiento
a largo plazo.
En el ensayo clínico de Phillips y cols, 2001, se incluyeron un total de 959 pacientes,
hombres y mujeres, de edades comprendidas entre 40 y 80 años, con índice de
masa corporal (BMI) entre 22-38 Kg/m², con DM2, definida con glucemia en ayunas
de 140-300 mg/dl (7.8-16.7 mmol/l) y péptido-C ≥ 0.27 nmol/L. (≥ 0.8 ng/mL) en
ayunas.
En el estudio comparativo no ciego de rosiglitazona vs gliburida, se incluyeron un
total de 203 pacientes, hombres y mujeres, de edades comprendidas entre 40 y 80
años, con DMNID, y una glucemia en ayunas de 140-300 mg/dl (7.8-16.7 mmol/l). A
todos se les suspendió el tratamiento previo durante 2 semanas, se les administró
placebo y se mantuvieron a dieta durante 4 semanas, y posteriormente fueron
randomizados a los grupos rosiglitazona 8 mg/día ó gliburida a dosis óptima
individualizada.
Variables de eficacia
(Q�QLQJXQR�GH�ORV�HVWXGLRV�SXEOLFDGRV�KDVWD�DKRUD�VH�KD�HYDOXDGR�HO�HIHFWR
GH�URVLJOLWD]RQD�VREUH�OD�PRUELOLGDG�R�OD�PRUWDOLGDG�DVRFLDGD�D�'0��
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
13
En el estudio de búsqueda de dosis de Patel y cols., la variable de eficacia primaria
fue la disminución de glucemia en ayunas a las 12 semanas de tratamiento. Como
variables secundarias se midieron los cambios en la HbA1c, fructosamina, péptido
C, insulina, niveles de lípidos y peso corporal.
La variable primaria del ensayo clínico de Raskin y cols, fue la disminución de
glucemia en ayunas a las 8 semanas de tratamiento. Como variables secundarias
se midieron los cambios en la fructosamina, HbA1c, insulina, péptido C y ácidos
grasos y HDL y LDL colesterol.
En el estudio de Nolan y cols, la variable de eficacia primaria fue la disminución de
glucemia en ayunas a las 8 semanas de tratamiento. Como variables secundarias
se midieron los cambios en la fructosamina, insulina, péptido C, y además se
monitorizaron el peso corporal, el índice de masa corporal, la presión sanguinea y el
ritmo cardiaco.
La variable primaria del ensayo clínico de Phillips y cols, fue la disminución de
HbA1c a las 26 semanas de tratamiento, y como variables secundarias se midieron
los cambios en la glucemia, insulina inmunorreactiva, péptido C y concentración de
lípidos.
En el estudio comparativo de rosiglitazona vs gliburida, se tomó el índice de masa
del ventrículo izquierdo medido mediante ecocardiografía como variable primaria, y
la Hb A1c, glucemia, insulina y lípidos séricos como variables secundarias.
Magnitud del efecto
En el estudio de búsqueda de dosis de Patel y cols, se observó que 12 semanas de
tratamiento con rosiglitazona 1 y 2 mg dos veces al día reducen de forma
significativa las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas (-1.25 y –2.0;
p=0.0001), y fructosamina (p=0.003 para el grupo tratado con 2mg dos veces al
día). Rosiglitazona 2mg/12h reduce de forma significativa la insulina plasmática
(p=0.0044), y los ácidos grasos libres (p=0.0014). Rosiglitazona a cualquier
concentración, 0.05, 0.25, 1 y 2 mg dos veces al día, aumenta los niveles de
colesterol total (p=0.0001), HDL (p=0.0009), y LDL colesterol (p=0.0001), sin alterar
la proporción HDL/LDL.
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
14
En el ensayo clínico de Raskin y cols, la glucemia se redujo a las 8 semanas de
forma significativa respecto a la glucemia basal y en comparación con placebo en
todos los grupos de pacientes tratados con rosiglitazona 2,4 ó 6 mg/12h (p<0.0001)
(Tabla 2). La glucemia del grupo tratado con placebo aumentó de forma significativa
a las 8 semanas. La proporción de pacientes con al menos un evento adverso fue
similar en los 4 grupos: 56.4%, 54.9% y 49.4% en los grupos tratados con
rosiglitazona 2, 4 y 6 mg/12h respectivamente, comparado con un 49.3% en el
grupo placebo.
7DEOD� �� Valores de glucosa plasmática en ayunas a las 4 y 8 semanas de
tratamiento (mmol/l). Los valores indican medias ± DS.
Tiempo Placebo
(n =69)
RSG 2mg/12h
(n = 73)
RSG 4mg/12h
(n = 66)
RSG 6mg/12h
(n = 76)*
Linea basal
Semana 4
Semana 8
12.7 ± 3.5
13.7 ± 3.9
13.8 ± 3.9
12.7 ± 3.9
11.4 ± 3.6
10.7 ± 3.6
12.8 ± 3.7
10.9 ± 3.7
10.4 ± 3.6
12.6 ± 3.3
10.3 ± 3.5
10.0 ± 3.5
*n=74 a las 4 semanas y 75 a las 8 semanas. RSG = rosiglitazona.
En el estudio de Nolan y cols, la glucemia en ayunas se redujo a las 8 semanas de
forma significativa en los pacientes tratados con rosiglitazona 4, 8 y 12 mg (-0.9, -
2.0 y –1.7 mmol/L; P =0.0003, <0.0001 y < 0.0001 respectivamente) comparados
con placebo (+0.4 mmol/L). Los valores de péptido-C se redujeron un 11-19% en
los pacientes que fueron tratados con rosiglitazona, con una mayor reducción en el
grupo de 8 mg (P= 0.0003). Los triglicéridos no se modificaron de forma significativa
en los grupos de 4 y 8 mg, pero si aumentaron de forma significativa en el grupo de
12 mg. La incidencia de eventos adversos fue similar para todos los grupos de
tratamiento, incluyendo el de placebo, sin evidencia de hipoglucemia o
hepatotoxicidad.
En el ensayo clínico de Phillips y cols, todos los grupos de pacientes tratados con
rosiglitazona mostraron una disminución significativa de la HbA1c vs placebo desde
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
15
la octava semana de tratamiento (P< 0.0001): rosiglitazona 4mg/24h (-0.8%) fue
equivalente a 2mg/12h (-0.9%), mientras que rosiglitazona 4 mg/12h (-1.5%) fue
superior a 8mg/24h (-1.1%). Todas las dosis de rosiglitazona consiguieron una
disminución significativa de la glucemia vs placebo (P< 0.0001) desde la cuarta
semana, consiguiendo el efecto máximo entre las semanas 8-12. No se obtuvieron
cambios significativos en la insulina sérica con rosiglitazona vs placebo, y sólo
disminuyó la concentración de péptido-C en el grupo de 4 mg/12h (-0.084 nmol/L;
P=0.0122). En base a los datos de glucemia e insulina inmunorreactiva y siguiendo
el modelo de homeostasis (HOMA)(Matthews y cols, 1985), se estima un descenso
de la resistencia a insulina de –0.7, -11.3, -8.0 y –18.6% para los grupos de
rosiglitazona 4mg/24h, 2mg/12h, 8mg/24h y 4mg/12h respectivamente, pero un
aumento con placebo del 15.8%. Sin embargo, se estima que la función de las
células-β aumenta en todos los grupos, con el mayor aumento en el grupo de
rosiglitazona 4mg/12h (84%) y el menor con placebo (8.3%).
En el estudio comparativo de rosiglitazona vs gliburida, los autores no indican los
resultados de las medidas de la viariable principal (índice de masa del ventrículo
izquierdo). Sin embargo, si señalan que el tratamiento con rosiglitazona produce
reducciones de la HbA1c y de la glucemia superiores a los obtenidos con gliburida
entre las semanas 28 a la 100.
2.- Eficacia frente a otras tiazolidindionas.
En un estudio observacional publicado en forma de carta al director, se
comparan los resultados obtenidos en un periodo de 4 meses de 36 pacientes en
tratamiento con rosiglitazona 8 mg, 35 con 600 mg/día de troglitazona y 45 mg de
pioglitazona en monoterapia o en combinación. Los tres hipoglucemiantes
mostraron una actividad similar en la reducción de la HbA1c. Sin embargo,
rosiglitazona produjo un incremento de los triglicéridos y LDL-colesterol superior a
troglitazona y pioglitazona. En el grupo tratado con rosiglitazona se detectaron 3
casos de edema (n=38) y otros 5 de elevación de transaminasas 2 veces el límite
superior, dolor abdominal, rash, mareo y malestar general, en el tratado con
pioglitazona 2 casos de edema (n=30) y un caso de dolor torácico, así como un
mayor aumento de peso (2.6 kg),mientras que no se detectó ningún evento adverso
en el grupo de la troglitazona (King, 2000).
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
16
3.- Ensayos clínicos de rosiglitazona en combinación con otros fármacos usados en
el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2.
Se han realizado estudios de rosiglitazona como tratamiento coadyuvante de
antidiabéticos orales del tipo sulfonilurea (gliclacida, glibenclamida, glipizida),
biguanida (metformina) ó insulina cuando estos ya no son efectivos en monoterapia
para el control de la glucemia (Tabla 3).
7DEOD� ��� estudios realizados de rosiglitazona en combinación con tratamiento
estándar.
(VWXGLR 7LSR�GH�HVWXGLR &RPELQDFLyQ 7LSR�GH
SXEOLFDFLyQ
Wolffenbuttel y cols,
(Diabet Med, 2000)
Gomis y cols,
(Diabetes, 1999)
Eficacia/seguridad
Eficacia
Gliclacida,
glibenclamida y
glipizida
Sulfonilureas
Artículo
Abastract
Fonseca y cols,
(JAMA, 2000)
Jones y cols,
(Diabetologia,2000)
Eficacia
Eficacia
Metformina
Metformina
Artículo
Abstract,/poster
Raskin y cols,
(Diabetes, 1999)
Eficacia Insulina Abstract
3.1- Ensayos clínicos de rosiglitazona en combinación publicados en forma de
artículo.
Diseño de los estudios
El trabajo de Wolffenbuttel y cols, 2000, estudia la eficacia y seguridad de dosis
bajas de rosiglitazona (1-2 mg/12h) en combinación con una sulfonilurea en
pacientes con DM2. Es un ensayo clínico fase IIIA, multicéntrico, doble ciego,
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
17
controlado con placebo, de grupos paralelos que se realizó en 60 centros de seis
países europeos. Todos los pacientes recibieron placebo y una sulfonilurea
(glibenclamida, gliclazida o glipizida, excepto uno que recibió carbutamida y otro
glimepirida) oral dos veces al día durante 2-4 semanas durante el periodo simple
ciego. Posteriormente los pacientes fueron randomizados en dos grupos,
sulfonilurea + placevo vs sulfonilurea + rosiglitazona (1-2 mg dos veces al día).
El estudio de Fonseca y cols, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
evalua la eficacia y seguridad de la adición de rosiglitazona 4mg/día u 8 mg/día, al
tratamiento con metformina, a dosis máximas, en pacientes con diabetes tipo 2 con
deficiente control metabólico.
Pacientes
En todos los estudios, los criterios de inclusión de pacientes se basaron en criterios
del National Diabetes Data Group.
Los criterios de exclusión fueron:
• Pacientes en tratamiento con insulina
• Pacientes con complicaciones diabéticas que requieran tratamiento.
• Pacientes con insuficiencia renal (Cr sérica > 160µmol/L), hepática (ALT,
AST, BrT ó fosfatasa alcalina > 2.5 veces el límite superior normal), insuficiencia
cardiaca severa (grados III-IV), neuropatía diabética sintomática o anomalías
significativas en el electrocardiograma o en la analítica de sangre u orina.
En el estudio de Wolffenbuttel y cols, para el análisis por intención de tratar se
incluyeron a un total de 574 pacientes (59% hombres) de entre 30-80 años, con un
índice de masa corporal (BMI) de 22-38 mg/Kg2, con diabetes mellitus tipo 2
definida por el National Diabetes Data Group, con concentraciones de glucosa
plasmática en ayunas ≤ 15.0 mmol/L, HbA1c ≥ 7.5% y evidencia de la capacidad
secretora de insulina (concentración plasmática de péptido-C ≥ 0.27 nmol/L). Estos
pacientes habian sido tratados previamente con sulfonilureas (glibenclamida
(41.8%), gliclacida (47.6%) o glipizida (9.4%)) por al menos un periodo de 6 meses.
Un total de 192 pacientes fueron asignados al grupo placebo dos veces al día, 199
al de rosiglitazona 1mg dos veces al día y 183 al de rosiglitazona 2 mg dos veces al
día. Todos ellos continuaron además el tratamiento con la sulfonilurea.
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
18
En el estudio de Fonseca y cols, se incluyeron un total de 348 pacientes, de edades
comprendidas entre 40 y 80 años, con una glucemia plasmática basal media de
12.0 mmol/L (7.8-16.7 mmol/L) (216 mg/dl), una concentración media de
hemoglobina glucosilada del 8.8% y un índice medio de masa corporal de 30.1
kg/m2 (22-38 kg/m2). Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a los
grupos metformina 2.5 g/día + placebo (n=116), metformina 2.5 g/día + rosiglitazona
4 mg/día (n=119), o metformina 2.5 g/día + rosiglitazona 8 mg/día (n=113) durante
26 semanas.
Variables de eficacia
En ninguno de los estudios publicados hasta ahora se ha evaluado el efecto de
rosiglitazona en combinación con otro antidiabético oral sobre la morbilidad o la
mortalidad asociadas a la DM2.
La variable primaria de eficacia del estudio de Wolffenbuttel y cols fue la variación
de las concentraciones de HbA1c a las 26 semanas de tratamiento comparado con
placebo. Como variables secundarias se midieron concentraciones de glucosa
plasmática en ayunas, fructosamina, insulina, péptido-C, tasa de excreción de
albúmina y lípidos (colesterol total, HDL y LDL-colesterol, triglicéridos, ácidos
grasos no esterificados y apolipoproteinas A1 y B)
La variable primaria de eficacia del estudio de Fonseca y cols fue la variación de las
concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en pacientes tratados con
rosiglitazona ó rosiglitazona + metformina. Como variables secundarias se midieron
las variaciones de glucemia en ayunas, sensibilidad estimada a la insulina y la
función de las células β.
Magnitud del efecto
En el ensayo clínico de Wolffenbuttel y cols, (2000), los valores medios basales de
HbA1c fueron del 9.2% y la glucemia en ayunas de 11.4 mmol/L. Respecto a los
pacientes en pacientes tratados con sulfonilurea + placebo, rosiglitazona a dosis de
1 y 2 mg /12h + sulfonilurea disminuye de forma significativa la HbA1c (-0.59% y
–1.03% respectivamente; P<0.0001) y la glucemia (1.35 y 2.44 mmol/L
respectivamente; P<0.0001). En los dos grupos de pacientes tratados con
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
19
rosiglitazona 1 y 2 mg aumentan el HDL y LDL-colesterol, disminuyendo los ácidos
grasos libres y la gamma-glutamil transpeptidasa plasmática (15% y 25%
respectivamente). La hemoglobina y el hematocrito disminuyeron de forma
significativa en los pacientes tratados con rosiglitazona 1 y 2 mg (3.9 y 6.9 g/L; 1.52
y 2.34% respectivamente; P<0.0001). Los autores del estudio sugieren que el
descenso del hematocrito y la hemoglobina podría ser debido a un efecto dilucional
por el aumento del volumen plasmático, ya que en un estudio reciente publicado en
forma de abstract se indica que rosiglitazona en monoterapia no se asocia con
cambios clínicamente significativos en el recuento de eritrocitos, eritropoyetina,
reticulocitos, haptoglobina, bilirrubina no conjugada, o test de Coomb y no afecta la
eritropoyesis o acelera la destrucción de glóbulos rojos (Dogterom y cols, 1999). La
incidencia de eventos adversos fue similar en los tres grupos, sin eventos
cardiacos, hipoglucemia o hepatotoxicidad relevantes.
En el estudio de Fonseca y cols, se observa una mejora significativa en las
concentraciones de hemoglobina glucosilada, glucemia basal, sensibilidad estimada
a la insulina y función de las células β con el tratamiento metformina-rosiglitazona
dependiente de la dosis. La HbA1c descendió un 1.0% y 1.2% en los grupos con
metformina y rosiglitazona 4 y 8 mg/día respectivamente en relación con el grupo
tratado con metformina y placebo (p<0.001). Las glucemias descendieron en 2.2
mmol/L (39.8 mg/dl) y 2.9 mmol/L (52.9 mg/dl) vs el grupo metformina-placebo
(P<0.001). Un 28.1% de los pacientes con rosiglitazona 8 mg/día redujo su HbA1c
por debajo del 7%. Se observaron incrementos dependiente de la dosis de
rosiglitazona del peso corporal y de las concentraciones de colesterol total y LDL-
colesterol (P<0.001). La proporción de pacientes que manifestaron eventos
adversos fue similar en todos los grupos.
3.2- Ensayos clínicos de rosiglitazona en combinación publicados en forma de
abstract a congreso.
El estudio de Gomis y cols,(1999), se realizó en un total de 547 pacientes tratados
con sulfonilurea + rosiglitazona a dosis baja (1 ó 2 mg/12h) ó placebo durante un
periodo de 26 semanas. En este ensayo se observaron reducciones
significativamente superiores en la HbA1c, glucosa plasmática en ayunas y
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
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fructosamina en el grupo de sulfonilurea + rosiglitazona. Las concentraciones de
insulina plasmática en ayunas disminuyeron de forma significativa en los dos grupos
tratados con rosiglitazona.
El estudio de Jones y cols, (2000), doble ciego, controlado, evalúa la eficacia de
rosiglitazona 8 mg/día sóla o en combinación con metformina a largo plazo, durante
un periodo superior a 12 meses. De un total de 4600 pacientes que entraron en el
estudio inicial, se estudiaron aquellos que continuaron en el estudio después de los
12 meses con rosiglitazona (4 mg/12h) ó rosiglitazona (4 mg/12h) + metformina (2.5
g/día) La variable primaria de eficacia del estudio fue la variación de las
concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Como variables secundarias
se midieron las variaciones de glucemia, sensibilidad a la insulina y la función de las
células β, así como el efecto a largo plazo de rosiglitazona en monoterapia sobre los
lípidos. El estudio concluye que el tratamiento a largo plazo (24-30 meses) de
rosiglitazona (4 mg/12h) en monoterapia o en combinación con metformina
mantiene las concentraciones de HbA1c y la funcionalidad de las células β similares
a las alcanzadas en el tratamiento de 12 meses. Durante el segundo año de
tratamiento con rosiglitazona, el HDL-colesterol continuó aumentando sin
modificarse el LDL, por lo que la relación LDL/HDL se redujo.
Raskin y cols, (1999), evaluaron la eficacia de rosiglitazona en combinación con
insulina en un estudio randomizado, doble ciego y controlado con placebo. Un total
de 319 pacientes mal controlados con dos inyecciones de insulina al día (HbA1c >
7.5%), fueron asignados a los grupos de insulina + rosiglitazona (2 mg/12h ó 4 mg/
12) ó insulina + placebo. Al final del periodo de estudio, 26 semanas, los pacientes
de los grupos tratados con insulina + rosiglitazona mostraron mejoras significativas
en el control de la glucemia frente a la línea basal, con descensos significativos de
la glucosa plasmática en ayunas y la HbA1c.
4 - Estudio de la eficacia de rosiglitazona sola o en combinación en situaciones
especiales.
Obesidad
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
21
En un análisis agrupado de datos de ensayos clínicos publicado en forma de
abastract se evaluaron dos estudios realizados en un total de 550 pacientes
diabéticos tipo 2 no controlados tras tratamiento con metformina a dosis máxima
(2.5g/día) a los que se les añadió placebo, rosiglitazona 4 mg ó rosiglitazona 8
mg/día durante un periodo de 26 semanas. La variable de eficacia primaria fue el
descenso de HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas, y de forma secundaria
se evaluó la resistencia estimada a la insulina y la función de las células β. Los
pacientes se categorizaron en tres grupos en función del índice de masa corporal
(BMI) según el criterio de la OMS :<25 kg/m2 sin sobrepeso;25-30 kg/m2 sobrepeso
y >30 kg/m2 obesidad. Tanto la disminución de la glucosa plasmática, como de la
HbA1c y de la resistencia a insulina fueron significativos para todos los grupos
tratados con metformina + rosiglitazona respecto a metformina + placebo. Sólo en el
grupo de pacientes obesos, el tratamiento con metformina + rosiglitazona 8 mg, fue
superior al de metformina + rosiglitazona 4 mg en la disminución de la glucemia,
HbA1c y resistencia a la insulina (Jones y cols, 2000). La indicación de rosiglitazona
4-8mg/día junto con metformina en pacientes obesos con diabetes mellitus 2 mal
controlada con metformina a dosis máxima se basa fundamentalmente en los
resultados de este estudio.
En el estudio de Fonseca y cols, donde se estudian los efectos del tratamiento
combinado con metformina y rosiglitazona en pacientes con DM2, se observó un
incremento medio de la masa corporal de 0.7 kg en el grupo rosiglitazona 4 mg/día,
y de 1.9 kg en el grupo rosiglitazona 8 mg/día (p=0.0001)
En un estudio publicado en forma de abstract, realizado en 33 pacientes que
recibieron 8 mg/día de rosiglitazona (n=10) durante un periodo de 16 semanas, se
observó mediante RMN, espectroscopía y DXA (absortimetría rayos X dual ) que
rosiglitazona reduce un 30% la grasa hepática respecto a la línea basal, y que el
aumento de peso se asocia fundamentalmente a un incremento de grasa no
abdominal (Carey y cols, 2000).
Insuficiencia renal:
En un análisis agrupado de datos de ensayos clínicos publicado en forma de
abstract, se evaluaron los resultados de 3 estudios realizados en un total de 803
pacientes con DM2 mal controlados con una sulfonilurea a dosis máxima, de los
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
22
cuales 289 tenían insuficiencia renal leve o moderada (30-80 ml/min).
Aproximadamente a la mitad de pacientes de cada grupo se les adicionó
rosiglitazona 4 mg/día al tratamiento previo durante un periodo de 26 semanas. En
todos los grupos tratados con sulfonilurea + rosiglitazona 4 mg/día, con o sin
insuficiencia renal, se redujeron las concentraciones de hemoglobina glicosilada y
glucosa plasmática de forma similar y significativa. La incidencia de eventos
adversos en el grupo de sulfonilurea + rosiglitazona con insuficiencia renal vs
función renal normal vs tratados solo con sulfonilurea fue: hipoglucemia (4.8%, 5.4%
y 5.9%), anemia (2.8%, 1.5% y 0.6%) y edema (2.8%, 5% y 1%) (Agrawal y cols,
2000).
Pacientes mal controlados con sulfonilureas. Valoración del riesgo caridiovascular:
En un estudio publicado en forma de abstract, randomizado, doble ciego de grupos
paralelos, se compara la eficacia y seguridad de glibenclamida sóla vs
glibenclamida en asociación con rosiglitazona 4 mg dos veces al día en un total de
114 pacientes con DM2 que estaban mal controlados con glibenclamida a dosis
máxima (10 mg dos veces al día). En este estudio también se mide la actividad del
PAI-1 y la concentración del antígeno PAI-1 y el tPA, implicados en la fibrinoslisis y
trombosis vascular, como medidas indirectas del posible riesgo cardiovascular. Tras
26 semanas de seguimiento se observó que en los pacientes tratados con la
combinación glibenclamida + rosiglitazona 4mg/12h disminuyeron de forma
significativa la HbA1c, glucemia basal, insulina endógena, así como los indicadores
de riesgo cardiovascular (actividad PAI-1, antígeno PAI-1 y el tPA). Los pacientes
con glibenclamida + rosiglitazona tuvieron mayor número de eventos adversos:
anemia, edema, hipoglucemia, disminución de la Hb y hematocrito y aumento de
peso (Freed y cols, 2000)
Tensión arterial
Bakris y cols (2000), en un estudio publicado como abstract, realizado a 203
pacientes a los que se les trató con rosiglitazona 4mg/12h (n=66) ó gliburida (n =63)
durante 52 semanas, el grupo tratado con rosiglitazona mostró un descenso medio
de la presión arterial sistólica respecto a la linea basal ligeramente superior al grupo
que fue tratado con gliburida. Sin embargo, estos datos no son suficientes para
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
23
relacionar el tratamiento con rosiglitazona con una posible disminución del riesgo de
muerte asociado a DM2.
&��6HJXULGDG
1.- Descripción
Teratogénesis
Categoría C de la FDA. La administración de rosiglitazona a ratas durante los
primeros estadios de la gestación no produjo efectos sobre la implantación ni
embriotoxicidad, sin embargo la administración durante la segunda mitad del
embarazo produjo muerte fetal y retraso del crecimiento en varias especies
animales. Además, rosiglitazona inhibió la síntesis de progesterona y estradiol en el
ovario y disminuyó los niveles plasmáticos de estas hormonas, dando lugar a
efectos sobre los ciclos estro/menstruales y la fertilidad en ratas. No se han
realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. No se
aconseja utilizar rosiglitazona en mujeres embarazadas, o sólo en ausencia de
opciones terapéuticas más seguras, con evaluación del cociente riesgo/beneficio.
Se aconseja una monitorización muy estricta de la glucosa en sangre para reducir la
incidencia de alteraciones congénitas, morbilidad y mortalidad perinatal asociada
con la diabetes mal tratada. El fármaco de elección para estas pacientes es la
insulina (Ficha técnica del producto).
Eventos adversos.
Las reacciones adversas con relación sospechosa/probable con el
tratamiento, notificadas en más de un caso aislado en pacientes que recibieron
rosiglitazona en combinación con sulfonilurea o metformina en estudios doble-ciego,
se enumeran a continuación, clasificadas por sistemas y frecuencia absoluta. Las
frecuencias se definen como: común ≥1-10%; no común =0.1-1%. (Ficha técnica del
producto)
ROSIGLITAZONA EN COMBINACIÓN CON METFORMINA:.
- Hematológicas: Común: anemia.
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
24
- Metabolismo y nutrición: Común: hipoglucemia, hiperglucemia. No común:
hiperlipemia, acidosis láctica, agravamiento de la diabetes mellitus,
hipercolesterolemia.
- Neurológicas/psiquiátricas: Común: cefalea. No común: vértigo.
- Gastrointestinal: Común: diarrea, flatulencia, náuseas, dolor abdominal,
dispepsia. No común: vómitos, anorexia, estreñimiento.
- Generales: Común: cansancio.
ROSIGLITAZONA EN COMBINACIÓN CON SULFONILUREA:.
- Hematológicas: No común: anemia, trombocitopenia.
- Metabolismo y nutrición: Común: hipoglucemia, hiperglucemia, aumento de
peso. No común: hipercolesterolemia, hiperlipemia, hipertrigliceridemia.
- Neurológicas/psiquiátricas: No común: somnolencia, vértigo, cefalea,
parestesia.
- Respiratorio: No común: disnea.
- Gastrointestinal: No común: dolor abdominal, flatulencia, náuseas, aumento
de apetito.
- Dermatológicas: No común: alopecia, erupción.
- Generales: No común: cansancio, astenia.
- Edema: En los ensayos doble ciego se observó edema en un 3.0% de los
pacientestratados con rosiglitazona + sulfonilurea y en un 4.4% de los
pacientes tratados con rosiglitazona + metformina.
- Anemia: La incidencia de anemia fue superior cuando se utilizó
rosiglitazona en combinación con metformina. Se observaron reacciones
adversas de hipercolesterolemia en un 3.6% y un 2.1% de los pacientes
tratados con rosiglitazona + sulfonilurea y rosiglitazona + metformina,
respectivamente.
- Alteraciones metabólicas: El aumento de los niveles de colesterol total
se acompañó de un incremento del LDL-colesterol (LDLc) y HDL-colesterol
(HDLc), mientras que el cociente de colesterol total: HDLc no se modificó o
mejoró en los estudios de larga duración.
- Alteraciones hepáticas: En el análisis de los datos de los ensayos
clínicos con rosiglitazona publicados en forma de abastract, la incidencia de
elevación de ALT por encima de tres veces el límite superior de la normalidad
fue igual a placebo (0.2 %) y menor que la de los fármacos activos de
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
25
referencia (0.5 % metformina/sulfonilureas) (Tabla 4) (Lebovitz y cols, 2000;
Salzman A and Patel J, 1999).
-
7DEOD� ��� Incidencia de elevaciones de ALT x 3 veces el límite superior de
normalidad en pacientes tratados con rosiglitazona en monoterapia o en
combinación con sulfonilureas o metformina.
Rosiglitazona* Placebo Rosiglitazona
+SU ó MET
Noviembre 1998 (n = 3600 pac/años)
Noviembre 1999 (n = 5000 pac/años)
0.35
0.3
0.59
0.59
0.78
0.73
*Incluye monoterapia y combinación con SU ó MET; SU = sulfonilurea; MET= metformina;
Datos expresados en porcentaje de casos/ 100 paciente/años. (Lebovitz y cols, 2000)
- Insuficiencia cardiaca: la insuficiencia cardiaca se produjo con escasa
frecuencia durante los estudios clínicos de rosiglitazona en combinación con
una sulfonilurea (0.6%) o metformina (0.3%), pero se ha publicado una
incidencia 4 veces mayor durante los estudios de rosiglitazona en
combinación con insulina (2.5%) (Avandia Ficha técnica. GSK. España 2001)
- Aumento de peso: En estudios a 24 meses, el tratamiento con rosiglitazona
se asoció a un incremento medio en el peso del 3,7% en combinación con
metformina y del 6,3%, en combinación con sulfonilureas.
(Ficha técnica del producto)
Eventos adversos . Datos comparativos.
En un total de 4327 pacientes tratados con rosiglitazona (2-8 mg/día) en
monoterapia o en combinación con sulfonilurea o metformina, de los cuales al
menos 1000 habían sido tratados más de un año, presentaron una incidencia
≥ 5% en los siguientes acontecimientos adversos: infecciones del tracto
respiratorio superior, lesiones (sic) y cefaléa (Kreider et al, 2000). La
incidencia comparativa de estos eventos adversos con placebo, sulfonilureas
o metformina en monoterapia o en combinación se presentan a continuación
(Tabla 5).
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
26
7DEOD� ��� incidencia comparativa de estos eventos adversos con placebo,
sulfonilureas o metformina en monoterapia o en combinación.
BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB,785���������������/HVLyQ����������&HIDOpD
RSG (n = 2902) 13.1% 8.9% 6.7%
RSG + MET (n = 546) 30.3% 7.5% 7.3%
RSG + SU (n = 974) 10.5% 8.1% 5.9%
MET (n = 225) 8.9% 7.6% 8.9%
SU (n = 626) 7.3% 6.1% 5.4%
Placebo (n = 601) 8.7% 4.3% 5.0%
BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB
ITUR = infección del tracto urinario; RSG = rosiglitazona; MET = metformina; SU =
sulfonilurea. (Kreider et al, 2000)
2.- Contraindicaciones y precauciones
Contraindicaciones
- Hipersensibilidad conocida a rosiglitazona.
- Insuficiencia cardiaca o historia de insuficiencia cardiaca (estadios I a IV
NYHA): puede causar retención de líquidos que podría empeorar la enfermedad.
- Insuficiencia hepática: puede agravar la enfermedad.
- Combinación con insulina.
(Ficha técnica del producto)
Precauciones
- No debe utilizarse en diabetes insulino-dependiente, ya que por su
mecanismo de acción sólo es activa en presencia de insulina.
- Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca: Rosiglitazona puede causar
retención de líquidos/edema, lo que podría exacerbar o desencadenar insuficiencia
cardiaca o agravar la hipertensión. Se debe observar si en los pacientes aparecen
signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, particularmente en aquéllos con reserva
cardiaca reducida. El tratamiento con rosiglitazona debe interrumpirse si se produce
un deterioro de la función cardiaca. En los ensayos clínicos se ha observado una
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
27
incidencia mayor de insuficiencia cardiaca cuando se utiliza rosiglitazona en
combinación con insulina. Por tanto, rosiglitazona está contraindicada en
combinación con insulina. También se ha notificado más frecuentemente
insuficiencia cardiaca en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca, en
pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Debido
a que los AINEs y la rosiglitazona se asocian con retención de líquidos, su
administración concomitante puede incrementar el riesgo de edema.
- Aumento de peso: En ensayos clínicos con rosiglitazona hubo evidencia de
aumento de peso, por lo que éste debe vigilarse estrechamente.
- Anemia: El tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los
niveles de hemoglobina. En pacientes con niveles de hemoglobina bajos antes de
comenzar el tratamiento, existe un mayor riesgo de desarrollar anemia durante el
tratamiento con rosiglitazona.
- Alteraciones de la ovulación: Durante los ensayos clínicos se administró
rosiglitazona a mujeres premenopáusicas. Aunque en los estudios preclínicos se
observó un desequilibrio hormonal, no se han detectado efectos indeseables
significativos asociados con alteraciones menstruales. En mujeres premenopáusicas
que presentan anovulación debido a la resistencia a la insulina, como consecuencia
de la mejoría de la sensibilidad estimada a la insulina, se podría producir una
reanudación de la ovulación. Cuando se utilice rosiglitazona en mujeres con
diabetes tipo 2 en edad fértil que presenten anovulación, no se debe asumir que la
anticoncepción esté garantizada, y se debe advertir a las pacientes del riesgo
potencial de embarazo y si una paciente desea quedarse embarazada o se produce
un embarazo, el tratamiento debe interrumpirse.
- Insuficiencia renal: No hay datos que indiquen la necesidad de ajuste de dosis
en enfermos con insuficiencia renal leve o moderada. No debe utilizarse
rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal severa.
- Monitorización de la función hepática: En ocasiones se ha notificado disfunción
hepatocelular durante la experiencia postcomercialización. Se recomienda, por
tanto, que los pacientes tratados con rosiglitazona se sometan a una monitorización
de las enzimas hepáticas, antes de comenzar el tratamiento y durante el
tratamiento, no debiendo iniciarse éste en pacientes con niveles basales
incrementados de enzimas hepáticas (ALT>2,5 veces el límite superior de la
normalidad) o ante cualquier otra evidencia clínica de enfermedad hepática. Tras
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
28
iniciar el tratamiento con rosiglitazona, se recomienda que las enzimas hepáticas se
monitoricen cada dos meses durante los primeros doce meses y después
periódicamente. Si se incrementan los niveles de ALT por encima de 3 veces el
límite superior de la normalidad durante el tratamiento con rosiglitazona, se deben
volver a evaluar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Si
los niveles de ALT permanecen por encima de tres veces el límite superior de la
normalidad, el tratamiento debe ser interrumpido. Si algún paciente desarrolla
síntomas que sugieran una disfunción hepática, como náuseas, vómitos, dolor
abdominal, fatiga, anorexia y/u oscurecimiento de la orina de origen desconocido, se
deben comprobar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar el tratamiento
con rosiglitazona debe basarse en el juicio clínico hasta que se disponga de los
resultados de laboratorio. Si se observa ictericia, debe interrumpirse el tratamiento.
- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han
observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos ni utilizar máquinas.
- Intoxicación: Existen muy pocos datos sobre la sobredosis en seres humanos.
Durante los estudios clínicos con voluntarios se administró rosiglitazona a dosis
orales únicas de hasta 20 mg, y fue bien tolerado. En caso de sobredosis se
recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estado clínico del
enfermo. La rosiglitazona se une en una alta proporción a las proteínas y no se
elimina con la hemodiálisis.
- Se ha detectado rosiglitazona en la leche de animales de experimentación.
No se sabe con certeza si la lactancia producirá exposición del lactante al fármaco.
Por tanto, no se debe utilizar rosiglitazona en mujeres durante el periodo de
lactancia.
(Ficha técnica del producto)
3.- Interacciones
- Los estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza principalmente
por CYP2C8. No se han realizado estudios de interacción in vivo con sustratos
CYP2C8 como cerivastatina o paclitaxel. Aunque no se prevé que rosiglitazona
afecte la farmacocinética de paclitaxel, es posible que la utilización concomitante de
lugar a una inhibición del metabolismo de rosiglitazona. Por lo tanto deben tomarse
precauciones durante la administración concomitante con paclitaxel.
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
29
- Rosiglitazona no altera la farmacocinética de nifedipino, un sustrato del citocromo
P450 3A4 (Harris y cols, 1999), de metformina (DeCicco, Allen y cols, 2000), ni de
digoxina (DeCicco, Miller y cols, 2000). La ingesta con comida no altera de modo
relevante la biodisponibilidad ni la farmacocinética de rosiglitazona (Freed y cols,
1999).
- Alcohol: El consumo moderado de alcohol, junto con rosiglitazona, no modifica
el control de la glucemia.
(Ficha técnica del producto)
'��3DXWD�WHUDSpXWLFD�H�LQGLFDFLRQHV
,QGLFDFLRQHV
No se ha aprobado la utilización de rosiglitazona en monoterapia. Sólo se ha
aprobado la utilización de rosiglitazona en combinación para el tratamiento oral de la
diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de
recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con metformina o sulfonilurea:
a) En combinación con metformina: sólo en pacientes obesos.
b) En combinación con sulfonilurea: sólo en pacientes con intolerancia a
metformina o en los que metformina está contraindicada.
(Ficha técnica del producto)
3DXWD�WHUDSpXWLFD
La experiencia de ensayos clínicos con rosiglitazona está actualmente
limitada a 2 años. No se han demostrado los beneficios a largo plazo de la terapia
con rosiglitazona.
Adultos, oral:
Diabetes mellitus tipo 2:
* Combinación con metformina: Dosis inicial habitual, 4 mg al día. Esta
dosis se puede incrementar hasta 8 mg/día después de 8 semanas si se precisa un
mejor control de la glucemia.
* Combinación con sulfonilureas: Actualmente no existe experiencia con
dosis de rosiglitazona superiores a 4 mg/día en combinación con sulfonilureas.
- Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
30
- Niños y adolescentes: No se dispone de datos sobre el empleo de
rosiglitazona en pacientes menores de 18 años; por este motivo, no se aconseja su
uso en este grupo de edad.
- Insuficiencia renal: No parece necesario el ajuste de dosis en enfermos con
insuficiencia renal leve o moderada. No debe utilizarse rosiglitazona en pacientes
con insuficiencia renal severa.
- Insuficiencia hepática: No se debe utilizar rosiglitazona en pacientes con
insuficiencia hepática (niveles de transaminasas en suero > 2.5 veces el límite
superior del rango normal)
- Normas para la correcta administración: se puede administrar en una o dos
tomas diarias, con o sin alimentos.
(Ficha técnica del producto)
(��)DUPDFRHFRQRPtD
Estudios de Farmacoeconomía
Hasta el momento, no existen estudios farmacoeconómicos con rosiglitazona.
Precios comparativos
En la tabla 6 se indica el coste diario de un tratamiento con rosiglitazona
comparado con el de algunos de los fármacos antidiabéticos orales
disponibles en el mercado español.
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
31
7$%/$����FRVWH�GLDULR�GH�XQ� WUDWDPLHQWR�FRQ� URVLJOLWD]RQD�FDOFXODGR�FRQ� ODV�GRVLV� LQLFLDOHV
HVWDEOHFLGDV� SDUD� DOJXQRV� GH� ORV� IiUPDFRV� DQWLGLDEpWLFRV� RUDOHV�PiV� XWLOL]DGRV� HQ� QXHVWUR
SDtV�
)iUPDFR (VSHFLDOLGDG��/DERUDWRULR� 'RVLVGLDULD�WRWDO
&RVWH��3WDV�WUDWDPLHQWR�GtD
Rosiglitazona Avandia (GLAXO WELLCOME) 4-8 mg 251.1-384.1
Glibenclamida Daonil (AVENTIS PHARMA) 5-15 mg 10.6-31.9
Glipizida Glibenese (PFIZER) 5-30 mg 14.2-85.4
Gliclazida Diamicron (SERVIER) 40-320mg 11.7-93.6
Metformina Dianben (ROCHE FARMA) 1.7-3 g 18.4-36.9
Especialidad y dosis recomendada se tomaron de las recomendaciones ----Precios (PVP IVA incluido)
tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de
España: http://www.portalfarma.com
Un tratamiento diario con metformina 1.7g + rosiglitazona 4 mg cuesta 270
pts, y de gliclazida 80 mg + rosiglitazona 4 mg 275 pts, mientras que un tratamiento
diario con metformina 1.7g + glibenclamida 5 mg cuesta 29 pts y de metformina 1.7g
+ gliclazida 80 mg 42 pts. Es decir, la asociación de rosiglitazona con metformina ó
una sulfonilurea cuesta entre 83.000 y 90.000 pts más al año que la asociación de
metformina con una sulfonilurea.
)��&RQFOXVLRQHV
En base a los datos disponibles hasta la fecha, RSG no implica cambios
sustanciales en la terapéutica estándar de la DM tipo 2, aunque supone una nueva vía
farmacológica autorizada en combinación en pacientes con control glucémico
insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con
metformina (sólo en pacientes obesos) o sulfonilurea (sólo en pacientes con
intolerancia a metformina o en los que metformina está contraindicada). Para conocer
el impacto real que esta molécula puede tener en el tratamiento de la DM2, habrá que
8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD
32
esperar al resultado de varios estudios en marcha que evalúan morbilidad. No se ha
comparado su eficacia con otras asociaciones de hipoglucemiantes orales. Es el
primer fármaco de su grupo comercializado en España.
5()(5(1&,$6�%,%/,2*5È),&$6
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