Síndromes ParaneoplásicasElda A Botelho

Definição• Desordens neurológicas associadas a neoplasias

sistêmicas, causadas por mecanismos outros que metástases, causas metabólicas, deficiências nutricionais, infecções, coagulopatias ou efeitos colaterais do tratamento do câncer.

Mecanismos• Acomete qualquer parte do SNC (1 ou +)• Imunomediada • Metabólicos (hormônios e citocinas)

▫ PTHRP (hipercalcemia)▫ IGF 2 (hipoglicemia)▫ ADH (hiponatremia)

• Competição por substrato do SNC▫ TU carcinóides X triptofano

Anticorpos• Detectados no soro e/ou LCR• Não são patognomônicos de síndrome paraneoplásica !• Podem estar presentes em pessóas sem CA• Podem estar presentes em pessoas com CA e sem sd

paraneoplásica• Podem guiar na pesquisa do tumor oculto • Pode ser gerada a partir da erradicação de células

tumorais pelo sistema imunológico• Não indica a gravidade da neoplasia• 1 ou + anticorpos na mesma síndrome• 1 anticorpo em várias síndromes (ex: anti HU)• A ausência de anticorpos não descarta sd. Paraneoplásica!

Incidência• 3% dos pacientes com “oat cell” – SEL• 15% dos pacientes com timoma – MG• <1% em outros tipos pulmonares• 5-15% dos pacientes com discrasias sangüíneas associadas

a gamopatias monoclonais malígnas – NP paraneolplásica• >50% com mioeloma osteosclerótico desenvolvem

paraneoplásica motora grave, simétrica, com atrofia muscular e Sd. POEMS

• Pode ser precoce ou tardia

• DEFINIDA: DEFINIDA: ▫ Sd neurológica clássica + CA que evoluem (até 5 anos)▫ Sd não clássica que desaparece ou tem significativa melhora após

o tratamento do câncer SEM imunoterapia associada.▫ Sd não clássica + anticorpos característicos + CA (até 5 anos)▫ Sd neurológica (clássica ou não) + anticorpos paraneolpásicos

bem caracterizados + SEM CA.

• POSSÍVEL: POSSÍVEL: ▫ Sd clássica SEM anticorpos paraneolpásicos, SEM câncer + alto

risco de CA▫ Sd neurológica (cássica ou nã0) + anticorpos parcialmente

característicos + SEM câncer.▫ Sd não clássica +SEM anticorpos + CA (até 2 anos)

Síndromes Neurológicas Clássicas• Encefalomielite• Encefalite límbica• Degeneração cerebelar subaguda• Opsoclonia-mioclonia• Neuronopatia sensorial subaguda• Pseudobstrução gastrintestinal crônica• SEL • Dermatomiosite

Considerações diagnósticas• Dosagem de anticorpos (soro e LCR)• RM crânio• PET-FDG• PL: anticorpos anti-Tr e anticorpos X antígenos neurônios

hipocampais. ▫ Citologia negativa na ausência de impregnação meníngea na RM exclui

carcinomatose meníngea▫ Alterações inflamatórias (pleocitose, síntese intratecal de IgG, bandas

oligoclonais) confirmam a presença de alteração neurologica inflamatória ou inumomediada.

• Eletrodiagnóstico: SEL, MG• RX tórax• TC abdomen, tórax, pelve, mama• US mama, abdomen, pelve, testículo

Tratamento

Nervos periféricosNeuronopatia sensorial subagudaNeuropatia sensoriomotora crônicaNeuropatia sensoriomotora agudaNeuropatia autonômica paraneoplásicaVasculite de nervo periférico paraneoplásica

Neuropatia sensoriomotora crônica• 10-15% dos pacientes com TU sólidos• CA pulmão• 10% de causa desconhecida• 30-50% tem alterações subclínicas mostradas na ENMG▫ Neuropatia axonal (pode ter diminuição da VC– desmielinização )• Típico em doença avançada• Deficit sensoriomotor simétrico distal leve a moderado• DD: tratamento do CA, DM, alcoolismo, ↓vit B12• Anticorpo:▫ anti-gangliosídio (!)▫ anti CV2 ou CRMP5 (“oat cell”, timoma) - forma incapacitante com

resposta ruim à imunoterapia e/ou tratamento do TU• 2/3 dos pacientes melhora com o tratamento do TU

Neuropatia sensoriomotora crônica• Associação com discrasias sanguíneas

▫ 25% das gamopatias monoclonais▫ Gamopatias monoclonais: MGUS, amiloidose primária, MM,

macroglobulinemia de Waldenstrom, Sd POEM▫ Formas familiares associadas ao anti-MAG

• Fatores de risco para malignidade:▫ Perda de peso▫ Progressão da neuropatia▫ Proteína M>1g/L▫ Febre ou sudorese noturna

Neuropatia sensoriomotora crônica

• Mieloma osteolítico SEM amiloidose: ▫ <10% evolui com neuropatia não amilóide.▫ Não melhora com plasmaferese.

• Mieloma osteosclerótico + POEMS: ▫ 3% tem lesão em esqueleto axial (corpos vertebrais e ossos longos

proximais)▫ 75% tem progressão lenta com início subagudo /crônico (≠CIDP )▫ Polineuropatia+ organomegalia + endocrinopatia +ptn M +

alterações cutâneas▫ Melhora com irradiação das lesões ósseas, prednisona +/- melfalan▫ 50% Doença Castelman multicêntrica (hiperplasia angiofolicular

ligada a imunodeficiência, HIV e HVH8)

Neuropatia sensoriomotora crônica• Neuropatia amilóide:

▫ Dormência nas mãos e pés, formigamento, sensação de choque, queimação, perda da sensibilidade térmica na porção distal dos membros e sinais de disfunção autonômica.

▫ Melhora com o tratamento do tumor e transplante de medula óssea.

• Macroglobulinemia de Waldenstrom:▫ NSMCpredominantemente desmielinizante▫ Déficit sensorial nos pés, seguida de fraqueza, queda do pé, marcha

alterada e comprometimento tardio dos membros superiores▫ Anti MAG▫ Plasmaferese, IgIV e tratamento do TU podem melhorar a

progressão dos sintomas

Neuropatia sensoriomotora aguda• Linfoma Hodgkin é o câncer mais comumente associado a SGB!• CA aparece antes ou meses após a SGB• Tratamento: plasmaferese, IgIV • Resposta terapêutica semelhante aos casos sem TU

Neuropatia autonômica paraneoplásica• Acompanha outras sd paraneoplásicas (encefalomielite, neuropatia

sensorial)• Hipotermia, hipoventilação, apnéia do sono, gastroparesia, pseudo-

obstrução intestinal, arritmias cardíacas (morte subta), diaforese• “oat cell” (anti-Hu), CA pâncreas, tireóide e reto, linfoma Hodgkin,

TU carcinóide do pulmão (anti receptor de acetilcolina)• Pouca melhor com o tratamento do TU ou imunoterapia

(prednisona, micofenolato mofetil)

Vasculite de nervo periférico paraneoplásica

• Dor, fraqueza proximal e déficit sensoriomotor simétrico lembrando mononeurite múltipla,

• Biópsia: infiltrado de predomínio mononuclear em pequenas veias, sem necrose ou células malignas

• Geralmente precede a descoberta do TU.• “oat cell”, próstata, endométrio, linfoma Hodgkin e não

Hodgkin• Melhora dos sintomas com CT, ciclofosfamida e

tratamento do TU

Junção neuromuscular e músculo

Miastenia GravisSd Miastênica de Eaton-LambertDermatomiosite e polimiositeNeuromiotonia paraneoplásicaMiopatia necrozante agudaMiopatia caquética

Miastenia Gravis• Acometimento da junção neuromuscular • Autoanticorpos contra receptores de acetilcolina• 75% tem doença tímica

▫ 90% hiperplasia▫ 10% TU epitelial do timo

• Timoma: ▫ outros anticorpos contra músculo esquelético(ex: titina)▫ anti-citocina (anti IFN gama, anti IL2 – preditor tumoral)

• Outros tumores: “oat cell” , tiroide, mama, linfoma Hodgkin• Tratamento:

▫ timectomia▫ anticolinesterásico (piridostigmina)▫ CT, plasmaferese, IgIV, imunossupressores

Sd Miastênica de Eaton-Lambert• Acometimento da junção neuromuscular• 50% associada a malignidade (“oat cell” )• Anticorpos contra canais de Ca voltagem dependente• Fraqueza gradual coxo-femura a generalizada, piora caudo-

cranial, diminuição dos reflexos, disfunção autonômica, mialgia, rigidez

• Associação com degeneração cerebelar paraneolpásica• Melhora com tratamento antitumoral• Medicamentos que aumentam a concentração de

acetilcolina na membrana pós-sináptica: guanidina, 3,4-diaminopiridina

• Inibidor de acetilcolinesterase: piridostigmina• Plasmaferese, IgIV, imunossupressores

Dermatomiosite e Polimiosite• 9% dos pacientes com polimiosite descobrem TU• Aparece vários anos antes! (incidental?)• 15% dos pacientes com dermatomiosite descobrem TU até

2 anos da apresentação dos sintomas• Risco aumentado em mulheres• CA mama, pulmão, ovário, estômago e linfoma não

Hodgkin• Tratamento: IgIV, CT

Neuromiotonia paraneoplásica• Síndrome de Isaac• Rigidez muscular causada por atividade continuada das fibras

musculares• Anticorpos contra canais de potássio voltagem dependente• Isolado ou com sd paraneoplásica• Timoma, “oat cell”, linfoma de Hodgkin• Mioquimia, cãibra, pseudomiotonia, sudorese, fraqueza muscular• CK elevado• Sd Morvan: neuromiotonia + sinais do SNC (confusão mental,

esquecimento, insônia, alucinação, convulsão)• ENMG: múltiplas descargas espontâneas de 1 unidade motora de

alta freqüência a intervalos irregulares, que persiste durante o sono, anestesia geral e bloqueio proximal do nervo. Pode desaparecer com bloqueio da junção neuromuscular.

• Tratamento: plasmaferese, IgIV, fenitoína, carbamazepina, diazepan

Miopatia necrozante aguda• Raro• Simétrica, dolorosa, fraqueza predominantemente

proximal• Incapacitante em 1-3 meses• CK muito elevada• Biópsia: pouca inflamação, placas de necrose e perimisio

corado por fosfatase alcalina• CA pulmão, mama, e TGI• Melhora neurológica com o tratamento do tumor e

imunossupressores (CT, azatioprina)

Miopatia da caquexia• TN-α, IL-β, IL-6, fator indutor de proteólise• Perda de massa muscular difusa com preservação da força

muscular até fases avançadas

Cérebro e nervos cranianos• Encefalomielite

▫ Mielite▫ Encefalite límbica▫ Encefalite associada a Ma2▫ Encefalite límbica associada a receptor NMDA▫ Encefalite associada a anticorpos contra canais de potássio voltagem

dependente▫ Encefalite de tronco cerebral▫ Encefalite associada a outros anticorpos

• Degeneração cerebelar• Ataxia Opsoclonia-Mioclonia

▫ Síndrome pediátrica▫ Síndrome do adulto

• Síndromes Visuais▫ Retinopatia▫ Neuropatia óptica

Encefalomielite• Região límbica temporal, tronco cerebral, cerebelo,

medula, gânglios dorsais e SN autônomo• Infiltrado inflamatório perivascular e intersticial com

linfócitos T, gliose, nódulos neuronofágicos e perda neuronal, cels B fantasma ao redor das veias podendo estar associado infiltração de células plasmáticas.

• anti Hu (ptn ligadora de RNA nuclear dos neurônios)• “oat cell”(75%)• Os sintomas precedem o TU na maioria das vezes!• Tratamento precoce do TU estabiliza os sintomas

neurológicos e reduz a mortalidade.

Encefalomielite• Mielite: neuronopatia sensorial, anti-Hu , “oat cell”

• Encefalite límbica: ▫ Distúrbio do comportamento, problema de memória, disfunção

cognitiva e convulsão parcial complexa▫ Disfunção hipotalâmica: hipertermia, sonolência, alterações

endócrinas.▫ Sintomas neurológicos precedem o TU em dias a semanas▫ “oat cell”, testiculo (seminoma), timoma, mama, linfoma

Hodgkin▫ Anti HU e anti CRMP5 (“oat cell”)▫ EEG: lentificação ou atividade epileptiforme generalizada ou

focal, sendo máxima em região temporal▫ RM: áreas de hiperintensidade e/ou impregnação do contraste

no lobo temporal medial.▫ PET: hipermetabolismo na região temporal medial

Encefalite límbica

Encefalite límbica• Encefalite associada a Ma2:

• Sonolência diurna, paralisia do olhar vertical, oftalmoplegia externa, parkinsonismo, amiotrofia de MS

• CA testicular (germinoma)• Aumento testicular, microcalcificações, criptoquidismo• Anti Ma1: CA pulmão, ataxia, pior prognóstico!• Responde melhor ao tratamento do TU do que a EL

• Homem• <45 anos• boa resposta do TU ao tratamento• ausência de anti-Ma1• limitado ao SNC

• Encefalite límbica associada ao receptor de NMDA• Cefaléia, febre, “virose” (evolução em dias)• Ansiedade, agitação, mudança de personalidade, desinibição,

impulsividade,, alucinação, pensamento desorganizado• Insônia, esquecimento, convulsão, queda no nível de

consciência, catatonia• Discinesia orofacial, movimentos coreoatetóides, distonia,

rigidez, opistótono• Instabilidade autonômica: hipertermia, flutuação pressórica,

taquicardia, bradicardia, arritmia, hipoventilação• Alteração de linguagem, mutismo, ecolalia (no inicio ou

recuperação)• DD: doença psiquiátrica, sd neuroléptica maligna,

encefalite letárgica

Encefalite límbica

Encefalite límbica associada a receptor NMDA

• Encefalite límbica associada ao receptor de NMDA• Anticorpos contra heterômeros NR1/NR2 de NMDAR (soro e

LCR)• correlaciona com a clínica • reduz com a resposta ao tratamento

• LCR: pleocitose linfocítica, bandas olicoclonais• EEG: atividade epiléptica infreqüente, lentificação,

desorganização da atividade que não se correlaciona com os movimentos anormais

• RM: normal ou com impregnação do contraste na região cortical (cérebro, cerebelo) ou subcortical transitória no FLAIR (hipocampo, gânglios da base e substância branca)

• Teratoma ovariano, “oat cell”, linfoma Hodgkin, neuroblastoma• Melhora com o tratamento do TU e imunossupressor

Encefalite associada a anticorpos X canais de K voltagem dependente (VGKC)• Disfunção autonômica e de nervo periférico• Anormalidades do sono REM, hiponatremia, hipotermia, dor

neuropática• LCR: acelular• RM: anormalidade de sinal no lobo médio temporal• Timoma, “oat cell”• 70-80% melhora com CT, IgIV, plasmaferese

Encefalite de tronco cerebral• As alterações patológicas limitam-se ao tronco cerebral• Associada a EL, DCP, encefalomielite multifocal• Alteração de movimentos extraoculares (supra, inter ou nuclear),

opsoclonia, nistagmo, disfagia, disartria, surdez neurosensorial, perda sensorial do trigêmio, hipoventilação de origem central, vertigem

• Anti Hu: “oat cell”, mama, hipernefroma, adenocarcinoma de próstata• Anti Ma2: testículo

Degeneração cerebelar• Tontura, N+V

(súbito),instabilidade de marcha, oscilopsia, diplopia, ataxia, disartria e disfagia

• RM: impregnação do contraste na folia cerebelar (inicialmente) e atrofia cerebelar (posterior)

• PET: hipermetabolismo na área cerebelar

• LCR: alterações inflamatórias

Degeneração cerebelar paraneoplásica• LCR: alterações inflamatórias

• DCP + encefalomielite= “oat cell” 80%• extensa perda de céls. Purkinje + infiltrado inflamatório

multifocal em núcleos cerebelares

• DCP + SEL = anticorpos P/Q de canais de Ca voltagem dependente

• Anti-Yo* (cél. Purkinje tipo 1 )▫ CA mama, ovário, endométrio, trompas, adenocarcinoma ()

• Anti-Tr* (antígeno citoplasmático das cél. Purkinje) – no LCR▫ Linfoma Hodgkin

Degeneração cerebelar paraneoplásica• Anti CV2 /CRMP5 (antígeno citoplasmático de células gliais e NP)

▫ DCP, EL, encefalomielite, NP, NO▫ “oat cell”, timoma, sarcoma uterino

• Anti Ma1 (proteína restrita ao cérebro e testículo)▫ CA mama, cólon e parótida

• Anti Zic4▫ “oat cell” (anti Hu + anto CRMP5)

• Outros: PCA-2, ANNA-3, anti mGluR1, anti CARP VIII (melanoma), PCCγ

• DCP + encefalite extensa = proteína 14.3.3 no LCR (dupla banda)

• Anti -Hu* ou anti Yo => sem melhora com tratamento (TU / imuno)

• Anti -Tr ou anti CV2 => melhora com imunossupressor

Ataxia Opsoclonia-Mioclonia• Opsoclonia: movimentos sacádicos conjugados arrítmicos

espontâneos que acontecem quando se para qualquer direção e não interfere com as sácades

• Oscilopsia, mioclonia (tronco e membros), hipotonia, irritabilidade

• Infecções virais, faringite pós-estreptocócica, metabólica, metástase, hemorragia intracraniana

Ataxia Opsoclonia-Mioclonia• Adulta:

▫ Ataxia de tronco e quedas

▫ RM normal ou hiperintensidade em T2 na parte posterior da ponte e mesencéfalo

▫ “oat cell”, mama (anti Ri), bexiga, ginecológico

▫ Responde ao tratamento do TU, clonazepan, tiamina, imunossupressor,imunofixador de proteína A

• Pediátrica▫ 50% precede

neuroblastoma ▫ Gravidade flutuante com

curso prolongado▫ 60% evolui com distúrbio

de comportamento e retardo psicomotor

▫ Melhora o prognóstico▫ Pode responder ao

tratamento com glicoCT, ACTH, plasmaferese, IgIV, QT, rituximab

Síndromes visuais• Retinopatia associada ao CA (CAR)

▫ Disfunção dos cones: fotossensibilidade, escotoma central, alteração da acuidade visual e da visão para cores)

▫ Disfunção dos bastonetes: nictalopia, adaptação retardada à escuridão e escotoma periférico ou em forma de roda

▫ FO:Atenuação docalibre arteriolar▫ “oat cell” e TU ginecológicos▫ anticorpo anti-Recoverin (ptn ligadora de Ca envolvida na

transdução dos sinais dos fotoreceptores)▫ Tratamento sem efeito

Síndromes visuais• Retinopatia associada ao melanoma (MAR)

▫ Cintilação, flashes de luzes, nictalopia, perda da visão central ou paracentral

▫ Eletroretinografia: redução marcante da onda B na presença de onda escura adaptada normal

▫ Anticorpo contra células bipolares da retina (familiar)▫ Melanoma (cutâneo, coroidal, de corpo ciliar ou nevo coroidal)▫ Doença metastática

• Neurite óptica paraneoplásica(NOP)▫ encefalomielite paraneoplásica ou retinite (“oat cell”)▫ Anti CRMP5 (inespecífico?)

Medula e gânglios dorsaisMielopatia necrozanteSíndrome do neurônio motorSíndrome da pessoa rígidaNeuronopatia sensorial subaguda

Mielopatia Necrozante• Rara• Linfoma e carcinoma• Medula torácica• Deficit sensorial ascendente, disfunção esfincteriana,

paraplegia espástica ou flácida, tetraplegia• Progresso em dias a semanas• LCR: aumento de PTN, sem pleocitose• Diagnóstico definitivo post-mortem• DD: metástase leptomeníngea, infecção viral, infartos

sépticos, toxicidade da QT intratecal e RT

Síndrome do neurônio motor• Neuronopatia motora subaguda• Linfoma Hodgkin e não Hodgkin• Fraqueza e atrofia, indolor, progressiva, assimétrica,

subaguda• Sem ou pouca alteração sensorial Degeneração do corno

anterior da medula, infiltrado inflamatório variável, desmielinização e perda axonal leve em coluna posterior

• Quadro viral?• Curso clínico independente do linfoma • Ptn M na imunoeletroforese• LCR: Ptn >7gmg/dl • Suspeita: linfadenopatia, VHS aumentado, anemia, curso

atípico de doença neurológica (<40 anos, lento)• Mulher : esclerose lateral primária (mamografia)

Síndrome da pessoa rígida• Rigidez muscular progressiva• Espasmo axial desencadeado por estímulos variados• Deformidade s e fraturas• ENMG: descargas contínuas de potencial motor que melhoram com o sono e anestesia geral• CA mama, “oat cell”• Associação com EL• LCR: amphiphysin , anti GAD (sem CA, endocrinopatia)• Tratamento: benzodiazepínicos, baclofen, CT, IgIV,

imunossupressores.

Neuronopatia sensorial subaguda• Perda de sensação vibratória, posição segmentar, dor e

temperatura• Ataxia, movimentos pseudoatetóides• Agulhada e choques elétricos, surdez neurosensorial,

diminuição do paladar, hipo ou arreflexia• Progressão em semanas a meses• Precede a descoberta do TU (mama, próstata, colon,

linfoma, sarcoma uterino)• 80% “oat cell” – anti Hu, anti-CV2 antibodies • ENMG:

▫ redução ou ausência do SNEP + CMAP normal ou limítrofe▫ desnervação em pacientes com mielite▫ Velocidade de condução nervosa anormal com desmielinização

ou alteração axonal

Neuronopatia sensorial subaguda

• LCR: moderada pleocitose, ↑ptn, sintese intratecal de IgG e bandas oligoclinais

• Infiltrado mononuclear em gânglios dorsais, degeneração neuronal e proliferação de células satélites( nódulos de Nageotte)

• raizes ventrais ou dorsais e desmielinização secundária da coluna dorsal.

• Biópsia de nervo sural: desmielinização de fibras grandes

• Não responde ao tratamento

• DD: QT (cisplatin, paclitaxel, docetaxel, and vinca alkaloids)▫ Cisplatin: neuropatia de fibras

grandes comprometendo vibração e posição segmentar, preservando sensação térmica e dolorosa.

Referência (Up To Date)• Overview of paraneoplastic syndromes of the nervous

system• Paraneoplastic syndromes affecting peripheral nerve and

muscle• Paraneoplastic syndromes affecting brain and cranial

nerves• Paraneoplastic syndromes affecting the spinal cord and

dorsal root ganglia