Dr. Rafael Higashi

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE MEDICINA

PÓS GRADUAÇÃO EM NEUROLOGIA

Sumatriptano, trimebutina, meloxican e a associação das três drogas no tratamento

da crise aguda de migrânea:

Estudo duplo-cego, cruzado randomizado

www.estimulacaoneurologica.com.br

DECLARAÇÃO DE ISENÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSES

Eu, Rafael Higashi, autor da Dissertação intitulada “Sumatriptano, trimebutina, meloxican e associação das três drogas no tratamento da crise aguda de migrânea: estudo duplo-cego, cruzado e randomizado”, declaro, de acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina, (aplicáveis aos últimos 5 anos e aos próximos):

(x) que assumi todo o ônus do custo financeiro deste trabalho, salvo a encapsulação das amostras realizada pela Farmácia de Manipulação PhD e comprimidos do medicamento Sumatriptano fornecido pelo Laboratório Libbs, sem, entretanto, nenhuma contrapartida financeira para o desenvolvimento do presente estudo.

Rio de Janeiro, 04 de Setembro de 2007.

Rafael Higashi

CREMERJ 5274345-3

Introdução

“Transtorno neurológico primário de cefaléia episódica caracterizada por

uma combinação de alterações neurológicas, gastrointestinais e

autonômicas” SILBERSTEIN, S.D., LIPTON, R.B. Neurology, v.44, n.7, p.6-16,1994

Conceito de Migrânea

Prevalência de Migrânea / ano / sexo

LIPTON e col., 2001

Impacto da Migrânea

GRAU DE INCAPACIDADE

PESO DA INCAPACIDADE

CONDIÇÕES ASSOCIADAS

1 0.00 - 0.02 Vitiligo de face, peso menor que 2 desvios padrões

2 0.02 - 0.12 Diarréia aquosa, odinofagia severa, anemia severa

3 0.12 - 0.24 Fratura de punho, infertilidade, disfunção erétil, artrite reumatóide, angina

4 0.24 - 0.36 Amputação abaixo do joelho, surdez

5 0.36 - 0.50 Fístula reto-vaginal, retardo mental leve, Síndrome de Down

6 0.50 - 0.70 Depressão unipolar major, cegueira, paraplegia

7 0.70 - 1.00 Psicose ativa, demência, migrânea severa, quadriplegia

MENKEN, M MD; MUNSAT, TL. MD; TOOLE, JF. MD . The Global Burden of Disease Study: Implications for Neurology . Archives of Neurology , volume 57(3), March 2000, pp 418-420

1.1 Migrânea sem aura

1.2 Migrânea com aura

1.2.1 Aura típica com cefaléia migranosa

1.2.2 Aura típica com cefaléia não-migranosa

1.2.3 Aura típica sem cefaléia

1.2.4 Migrânea hemiplégica familiar

1.2.5 Migrânea hemiplégica esporádica

1.2.6 Migrânea do tipo basilar

1.3 Síndrome periódica da infância comumente precursora de migrânea1.3.1 Vômitos cíclicos

1.3.2 Migrânea abdominal

1.3.3 Vertigem paroxística benigna da infância

1.4 Migrânea retiniana

Classificação da Migrânea (SIC 2004)

Sociedade Internacional de Cefaléia (SIC)

Migrânea sem aura Pelo menos 5 crises Duração: 4 a 72 horas A dor ter pelo menos DOIS

seguintes aspectos: Unilateral Pulsátil ou latejante Moderada a intensa Agravada por movimentos

Exacerbada pelo menos UM dos seguintes: Náusea Vômitos Foto e fonofobia

Não atribuível a outro transtorno

(SIC 2004)

Fisiopatologia da Migrânea

NEJM 2002

NABIH M. RAMADAN, MD. Neurology 2005.

Tratamento da crise de Migrânea

ESPECÍFICO

TRIPTANOS: sumatriptano, rizatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, flavotriptano, almotriptano

DERIVADOS DO ERGOT :ergotamina e diidroergotamina

Tratamento da crise de Migrânea NÃO ESPECÍFICOS

ANALGÉSICOS: paracetamol, aspirina, dipirona

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINES): indometacina, ácido mefenâmico, diclofenaco de sódio, ibuprofeno, naproxeno e rofecoxib

ANTI-EMÉTICOS: metoclopramida, domperidona

NEUROLÉPTICOS: clopromazina, haloperidol

CORTICÓIDES: dexametasona

Conceito emergente de politerapia na crise de Migrânea

A migrânea envolve múltiplos mecanismos fisiopatológicos Vários mecanismos fisiopatológicos e receptores devem ser direcionados

O uso de politerapia direcionando vários mecanismos patológicos da migrânea

NABIH, M., RAMADAN, M.D. Targeting therapy for migraine: what to treat? Neurology, v.64, n.2, 2005. PEROUTKA, S.J. Beyond monotherapy: rational polytherapy in migraine. Headache, v.38, p.18-22, 1998 KRYMCHANTOWSKI, A.V. Acute Treatment of migraine. Breaking the paradigm of monotherapy. BMC Neurology, v.28, p.4, 2004.

Mecanismos de ação farmacológicos

SumatriptanoMeloxican Trimebutina

Sumatriptano

Ação nos receptores específicos 5HT 1B/1D

Vasoconstrição arterial Diminuição da inflamação neurogênica Diminuição da ativação nociceptiva

central trigeminal

NEJM 2002

Inibição da síntese de prostaglandinas (preferêncialmente a COX-2)

Diminuição da inflamação Diminuição do extravasamento de proteínas

plasmáticas

Meloxican

Waeber C e Moskowitz M.A. Neurology 2005

Interage com os receptores µ, K e α encefalinérgicos dos plexos intramurais de Auerback (mioentérico) e Meissner (submucoso)

Ação procinética

Anti-espasmódica

Trimebutina

Objetivos Avaliar e comparar a eficácia do sumatriptano,

trimebutina, meloxican e a associação dos três em relação aos seguintes parâmetros:

Ausência de dor (1 e 2h)

Resposta a dor (2h)

Ausência de náusea (1 e 2h)

Ausência de fotofobia (1 e 2h)

Recorrência da dor

Efeitos colaterais

metodologia

Seleção da amostra

Período do estudo: Julho de 2006 a Fevereiro de 2007

População estudada : 50 pacientes.

Local do Estudo:

Ambulatório de Investigação de Cefaléias - HUAP -

UFF - Niterói

Centro de Avaliação e Tratamento da Dor de Cabeça,

Rio de Janeiro (RJ)

Critérios de inclusão

Diagnóstico: migrânea com ou sem aura,

segundo os critérios da SIC (2004)

Idade: entre 18 e 65 anos

Crises mensais de migrânea: 2 a 8 (dois

meses anteriores)

Mulheres grávidas ou lactantes

Doenças cardiovasculares; hematológicas; úlcera péptica; doença psiquiátrica; hepática; e/ou renal

Uso regular de AINE

Hipersensibilidade a uma das medicações do estudo

Utilização de quaisquer medicamentos para a crise nas 6 hs que antecederam o estudo

Critérios de exclusão

Duplo cego, randomizado cruzado;

Aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa (CEP) da Faculdade de Medicina do HUAP-UFF;

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE);

4 grupos em ordem diferentes (ABCD, BCDA, CDAB, DABC)

Grupos estudados

Drogas utilizadas

Frasco A

Frasco B

Frasco C

Frasco D

Trimebutina 200mg

Sumatriptano 50 mg

Meloxican 15mg

Associação das três drogas

Avaliação dos resultados

DATA:HORA DE INÍCIO:

DOR? PRESENÇADE ENJÔO?

PRESENÇA DE SENSIBILIDADEÀ CLARIDADE ?

No momento em que tomouo(s) medicamento(s)

( ) Leve( ) Moderada( ) Forte

( ) Sim( ) Não

( ) Sim( ) Não

Após 1 hora( ) Ausente( ) Leve( ) Moderada( ) Forte

( ) Sim( ) Não

( ) Sim( ) Não

Após 2 horas( ) Ausente( ) Leve( ) Moderada( ) Forte

( ) Sim( ) Não

( ) Sim( ) Não

A dor voltou no dia seguinte? *

( ) Sim( ) Não

A dor estava presente após24h de uso?

( ) Sim( ) Não

ATENÇÃO: DEVERÁ SER PREENCHIDO PARA CADA CRISE

*Apenas para os pacientes que estavam SEM DOR em 2 horas;Relate aqui todos os efeitos colaterais ou indesejáveis que ocorreram após ter tomado o(s) medicamento(s)__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Análise estatística

Médias aritméticas;

Desvios padrões;

Valores mínimos e máximos com distribuição de

freqüência simples e percentuais;

Teste não-paramétrico de X2 ;

Teste não-paramétrico de Friedman;

Nível 5% de probabilidade(valor de p≤0.05)

Resultados

Completaram o estudo: 42 pacientes

Média de idade: 34 anos

Distribuição quanto ao sexo: Maioria do

sexo feminino (83%)

Características da amostra

Distribuição quanto ao diagnóstico dos pacientes

10

32

Sem Aura

Com e Sem Aura

Tipo de Migrânea

Intensidade das crises nos pacientes tratados com trimebutina (A), sumatriptano (B), meloxican (C) e a associação das três drogas (D)

47,652,4

57,1

42,9 42,9

57,1

50 50

0

10

20

30

40

50

60

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Moderadas

Intensas

Presença de náusea com a AD, trimebutina, sumatriptano e meloxican

45,2

54,8

42,945,2

0

10

20

30

40

50

60

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Presença de fotofobia das crises de migrânea tratadas com AD, trimebutina, sumatriptano e meloxican

52,4

61,9

54,8 54,8

0

10

20

30

40

50

60

70

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Características da Resposta Medicamentosa

Ausência de dor após 1 hora Ausência de dor após 2 horas Resposta a dor após 2 horas Ausência de náusea após 1 hora Ausência de náusea após 2 horas Ausência de fotofobia após 1 hora Ausência de fotofobia após 2 horas Efeitos colaterais Medicação de resgate após 2 horas Recorrência da dor durante 24 horas

Resposta em relação à ausência de dor após 1 hora

9,5

14,2 14,2

2,4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Resposta em relação à ausência de dor após 2 horas

21,4

11,9

26,123,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Resposta a dor após 2 horas (dor leve e ausência)

52,4

35,7

40,4

54,8

0

10

20

30

40

50

60

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Ausência de náusea após 1hora

21,1 21,7

11,1

42,1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Ausência de náusea após 2 horas

36,834,8 33,3

42,6

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Ausência de fotofobia após 1 hora

18,2

26,9

13

21,7

0

5

10

15

20

25

30

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Ausência de fotofobia após 2 horas

31,834,6

30,4

39,1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Efeitos colaterais de pacientes com o uso das medicações

23,8

14,311,9 11,9

0

5

10

15

20

25

30

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Medicação de resgate após 2 horas

4,8

9,5

2,4 0

0

2

4

6

8

10

12

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Recorrência da dor durante 24 horas

11,1

60

18,1

50

0

10

20

30

40

50

60

70

AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican

Discussão

Meloxican: Estudo inédito na migrânea Resposta a dor (2h): Meloxican

54,8% x sumatriptano 40,4%

Eficácia dos AINES x triptanos Baixo custo

DIB, M. et al. Efficacy of oral Ketoprofen in the acute migraine. A double-blind randomized clinical trial. Neurology, v.58, p.1660-65, 2002.

THE ORAL SUMATRIPTAN AND ASPIRIN PLUS METOCLOPRAMIDE COMPARATIVE STUDY GROUP. A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral metoclopramide in the acute treatment of migraine. Eur Neurol, v.32, p.177-84, 1992.

THE DICLOFENAC-K/SUMATRIPTAN MIGRAINE STUDY GROUP. Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac-potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia, v.19, p.232-40, 1999.

Discussão

Trimebutina: Estudo inédito na migrânea em isolado Resposta a dor(2h): 35% Ausência a dor(2h): 12% Maior recorrência da dor(24h): 60% Maior % de medicação de resgate: 9.5%

KRYMCHANTOWSKI, A.V., MOREIRA FILHO, P.F., BIGAL, M.E. Rizatriptan vs rizatriptan plus trimebutine for the acute treatment of migraine: a double-blind, randomized, cross-over, placebo-controlled study. Cephalalgia, v.26, n.7, p.871-74, 2006

Nabih M. Ramadan, 2002Ausência de dor em 2 horas (Triptanos)

Taxa de resposta <10 % com placeboCNS Drugs 2002;16(3)

Krymchantowski e col, 2006Estudo duplo cego, cruzado, randomizado, placebo controlado (rizatriptano x rizatriptano + trimebutina)

rizatriptano + trimebutina rizatriptano (monoterapia)

Combinação do rizatriptano + trimebutina foi superior ao rizatriptano isolado

Cephalalgia, 2006, 26,871-874

DiscussãoAssociação das três drogas: Primeiro estudo da combinação Não houve diferença estatística Motivos: encapsulação, estase gástrica, sensibilização

central, efeito não aditivo Mais efeitos adversos (10 pacientes) Menor recorrência (11%)

KRYMCHANTOWSKI, A.V., ADRIANO, M., FERNANDES, D. Tolfenamic acid decreases migraine recurrence when used with sumatriptan. Cephalalgia, v.19, p.186-87, 1999.

TIMOTHY, R. et al. Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment. Headache, v.45, p.983-991, 2005.

Fuseau e col, 2001Efeito da encapsulação na absorção do sumatriptano

Baixa eficácia do sumatriptano encapsulado comparado com originaisFuseau e col. Clinical Therapeutics, vol. 23. NO. 2, 2001

Limitações do estudo

Ausência do braço placebo

“ em qualquer estudo médico, todos os pacientes – incluindo aqueles do grupo controle – deverão receber tratamento ou método

diagnóstico comprovadamente eficaz”Declaração de Helsinki pela Associação Médica Mundial (out/2000)

“ Drogas usadas no tratamento agudo de migrânea deverão ser comparadas com placebo. Quando duas drogas presumidamente ativas são comparadas, o controle placebo deverá ser incluído,

para testar a reatividade da amostra dos pacientes ”Guideline para ensáios controlados de drogas na migrânea., 2 edição. Sociedade Internacional de Cefaléia.

Cephalalgia 2000.

Medicações na forma original

Conclusão

Ausência de dor (1 e 2h):

Sem diferença estatística

Resposta à dor (2h): Sem diferença estatística

Conclusão

Ausência de náusea (1 e 2h): Sem diferença estatística

Ausência de fotofobia (1 e 2h): Sem diferença estatística

Conclusão Recorrência da dor:

1. Trimebutina (60%)

2. Meloxican (50%)

3. Sumatriptano (18%)

4. AD (11%)

Efeitos colaterais: 1. AD (N=10) 2. Trimebutina (N=6)3. Sumatriptano (N=5) e Meloxican (N=5)

Perspectivas futuras

Aumentar a amostra

Incluir grupo placebo

Apresentações originais

Agradecimentos especiais ao professor Pedro Ferreira Moreira

Filho

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