SIMPÓSIO - AVANÇOS EM INFECTOLOGIA PEDIÁTRICA - UFMG

Profª. Claudete Araújo Cardoso

Departamento Materno Infantil

Universidade Federal Fluminense

INFECCOES EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS -

UMA NOVA ERA DE INFECCOES

TUBERCULOSE

Junho de 2017

INFECCOES EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS -UMA NOVA ERA DE INFECCOES

TUBERCULOSE

I. Epidemiologia

II. Tuberculose doença

III. Tuberculose X Imunossupressão

Situação atual da tuberculoseem crianças no mundo

Em 2015 foram:

• 1 milhão de novos casos de TB em crianças

(10% dos casos no mundo)

• 210.000 mortes associadas com a TB em crianças

– 170.000 não infectadas pelo HIV

– 40.000 infectadas pelo HIV

Tuberculose no mundo

• 1/3 da população mundial é infectada

– 1 a cada 10 ficarão doentes

– 1 doente não tratado infecta 10 a 15 pessoas/ano

80%

http://www.who.int/features/factfiles/tb_facts/en/index2.html

Distribuição dos casos de tuberculose, Brasil

Total de

casos

15 anos ou + anos

Menores de15 anos

Pulmonar

Extrapulmonar

Pulmonar

Extrapulmonar

BK +

BK sem confirmação

BK +

BK sem confirmação

95%

5%

80%

20%

85%

15%

65%

35%

20%

80%

Manual de Recomendações para o

Controle da Tuberculose no Brasil – MS 2011

INFECCOES EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS -UMA NOVA ERA DE INFECCOES

TUBERCULOSE

I. Epidemiologia da TB

II. Tuberculose doença

III. Tuberculose X Imunossupressão

Desafios no diagnóstico de TB em crianças imunossuprimidas

- Quadros atípicos dependendo do grau de imunosupressão

- Formas extrapulmonares da doença

- Pior evolução clínica da TB

Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.

Primo-infecção

ResoluçãoComplexo primário

(de Ranke)

Infecção latente

Reativação endógena

Re-infecção exógena

Imunidade

inadequada (5%)

TB pós-primária

Boa

Imunidade

(95%)

Inalação

MultiplicaçãoX

Resposta Imunológica

Alvéolos

TB

primária

Pulmonar (75%)

Extra-pulmonar

(25%)

Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.

Primo-infecção

ResoluçãoComplexo primário

(de Ranke)

Infecção latente

Reativação endógena

Re-infecção exógena

Imunidade

inadequada (5%)

TB pós-primária

Boa

Imunidade

(95%)

Inalação

MultiplicaçãoX

Resposta Imunológica

Alvéolos

TB

primária

Pulmonar (75%)

Extra-pulmonar

(25%)

Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.

A tuberculose tem comportamento semelhante em todos os pacientes?

Criança diagnóstico definitivo Criança HIV –

Diag. presuntivo

Adolescente HIV +

SaudávelAdolescente diag. presuntivo

Adolescente HIV –TB extrapulmonar

Adolescente HIV +TB extrapulmonar

Adolesce HIV –TB pulmonar

A evolução clínica da TB depende de:

Idade do pacienteForma de apresentação da TB

Grau de imunossupressão

Risco de pior desfecho clínico da TB:

- Infecção primária antes dos 2 anos de idade

- Doença imunossupressora de base

Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.

Entendendo o comportamento dos agentes infecciosos e a sua relação com o hospedeiro

Agente infeccioso

Hospedeiro

Doença

Epidemiologia

Virulência do

patógeno

Resposta imune

Tuberculose (Infecção latente e

ativa)

Transmissão

e fatores

de risco

Epidemiologia

Sinais e sintomas

Radiologia

MicrobiologiaEvidência de

infecção

✓

Diagnóstico de TB na infância

Lembrar:

Adulto com TB pulmonar

Criança com TB

Epidemiologia

Sinais e sintomas

Radiologia

MicrobiologiaEvidência de

infecção

✓

Diagnóstico de TB na infância

Tipos de TB

• TB pulmonar primária: mais comum em crianças

• TB pulmonar pós-primária: mais em adolescentes e adultos jovens

–Sintomas respiratórios: TOSSE com secreção

mucopurulenta, hemoptise

–Baciloscopia positiva

• TB miliar: forma grave e rara - aids, lactentes

• TB extrapulmonar: 25% dos casos infantis

◆ Pleura

◆ Gânglios periféricos

◆ Ossos

◆ Meninges

Paucibacilíferas

Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.

Diagnóstico de TB pulmonar pediátrica

➢ ≥ 40 pontos (dx provável):

permite iniciar o tratamento do

paciente

➢ 30 - 35 pontos (dx possível): início

do tratamento a critério clínico

➢ ≤ 25 pontos (dx pouco provável):

continuar a investigação

Manual de Recomendações para Controle da tuberculose. MS, 2011.

Epidemiologia

Sinais e sintomas

Radiologia

MicrobiologiaEvidência de

infecção

✓

ICF-SPZe Maria

Disseminação linfática

Linfangite

Linfonódioinfartado Disseminação

porcontiguidade

Pequenoderrame ouespessamentopleural

Nódulos deSimmons

Disseminaçãolinfohema-

togênica(via ducto, v.cava s.e câmaras direitas)

Disseminaçãohematogênica intracelular

InfiltradoInespecífico/ Cancro deinoculação

10.03.02

Complexo primário

ICF-SPZé Maria

Infiltradosprimários

Cavitaçãoprimária

Epituberculose(Síndrome do Lobo Médio)

TB pleuralprimária

TB miliarprimária(granulia)

TB primáriagânglio-hilarou gânglio-mediastinal

10.03.02

Tuberculose primária

10.03.01ICF-SPZé Maria

Lesõesnodularesexudativas(Disseminaçãocanalicular)

Pneumonia caseosa(disseminação gânglio-brônquica)

TB pleuralpós-primária(assoc. à pulm.)

Miliar pós-primária(nódulosgrosseiros ecoalescentes)

Processosretículo-nodulares(baixa imunidade)

Liquefaçãodo cáseo eformaçãode cavidade(disseminaçãop/contiguidade,imagens filhas,cisurites eretrações)

TB pós primária

Epidemiologia

Sinais e sintomas

Radiologia

MicrobiologiaEvidência de

infecção

✓

Prova Tuberculínica x IGRA

Qual seu significado dessas provas

(PT/IGRA)?

Infecção por micobactérias

Tuberculosa Infecção latente

Doença

Atípicas / BCG (apenas para a PT)

Uso da PT/IGRA em crianças

imunossuprimidas

• Ambos os métodos têm reduzida sensibilidade

em crianças imunossuprimidas, incluindo

crianças com TB grave.

• Têm um valor preditivo maior quando aplicados

a crianças com fatores de risco para TB latente.

Starke et al. Pediatrics 2014; 134:e1763-e1773.

• Baixa reação ou negativa:

– Tb miliar avançada

– Meningite tuberculose

– Hipotireoidismo

– Febre e doenças exantemáticas

– Drogas ou doenças imunossupressoras

– Administração vit. C

– Luz ultra violeta

– Trabalho de parto ou puerpério imediato

– Crianças e idosos

– Desidratação, desnutrição

– Níveis flutuantes: Tb serosas em geral

Influências na Prova Tuberculínica

Fatores relacionados ao hospedeiro

Interpretação da PT

• Considerar positividade:

– Vacinados < 2 anos PT 10 mm

– Vacinados > 2 anos, não vacinados ou

imunossupressão (HIV) PT 5 mm

• Considerar:

– Conversão incremento 10 mm

Manual de Recomendações para Controle da tuberculose. MS, 2011.

Epidemiologia

Sinais e sintomas

Radiologia

MicrobiologiaEvidência de

infecção

✓

Microbiologia - Paucibacilar

• Espécime clínico – 2 a 3 amostras– Escarro

– Lavado gástrico

– Escarro induzido

– Lavado broncoalveolar

• Baciloscopia– 10 a 15% de positividade

– Não específico

– Microscopia fluorescente• de 10% na sensibilidade

Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2009; March:61-88

N Engl J Med 2012, 367:348-61

Microbiologia - Paucibacilar

• Espécime clínico – 2 a 3 amostras– Escarro

– Lavado gástrico

– Escarro induzido

– Lavado broncoalveolar

• Baciloscopia– 10 a 15% de positividade

– Não específico

– Microscopia fluorescente• de 10% na sensibilidade

Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2009; March:61-88

N Engl J Med 2012, 367:348-61

Sempre solicitar cultura !!!

Microbiologia• Doença paucibacilar

– Dificulta diagnóstico

– Dificulta transmissão

– Facilita o tratamento

• Deve ser solicitado sempre que possível– Não aguardar resultado para iniciar tratamento

• Cças > 10 anos ou + de caverna ≅ adulto

• Escarro (normal ou induzido) / lavado gástrico/ lavado broncoalveolar

O que há de novo?

• Gene Xpert

– Técnica molecular (PCR real-time)

– Automatizada

– Detecta DNA M. tuberculosis

– Detecta também resistência a RMP

– Rapidez diagnóstica

• Aproximadamente 2 horas

– Pode ser realizado em todos os

espécimes clínicos

GeneXpert

Sistema Xpert MTB/RIF -Diagnóstico TB Pulmonar e Extrapulmonar em Adultos e Crianças

• Pacientes com baciloscopia positiva:* •Sensibilidade 88% (95% IC 84%-92%)•Especificidade 99% (95% IC 98%-99%

• Pacientes com baciloscopia negativa:** •Sensibilidade 68% (95% IC 61%-74%)•Especificidade 99% (95% IC 98%-99%)

•Pessoas vivendo com HIV: ***•Sensibilidade 79% (95% IC 70%-86%)

•Detecção de resistência à rifampicina ****•Sensibilidade 95% (95% IC 90%-97%)•Especificidade 98% ( 95% IC 97%-99%)

*2 estudos – 9008 participantes;**23 estudos : 7151 participantes;***7 estudos : 1789 participantes;****24 estudos : 2414 participantes;

Sistema Xpert MTB/RIF -Diagnóstico TB Pulmonar e Extrapulmonar em Adultos e Crianças

• Pacientes com baciloscopia positiva:* •Sensibilidade 88% (95% IC 84%-92%)•Especificidade 99% (95% IC 98%-99%

• Pacientes com baciloscopia negativa:** •Sensibilidade 68% (95% IC 61%-74%)•Especificidade 99% (95% IC 98%-99%)

•Pessoas vivendo com HIV: ***•Sensibilidade 79% (95% IC 70%-86%)

•Detecção de resistência à rifampicina ****•Sensibilidade 95% (95% IC 90%-97%)•Especificidade 98% ( 95% IC 97%-99%)

*2 estudos – 9008 participantes;**23 estudos : 7151 participantes;***7 estudos : 1789 participantes;****24 estudos : 2414 participantes;

INFECCOES EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS -UMA NOVA ERA DE INFECCOES

TUBERCULOSE

I. Epidemiologia da TB

II. Tuberculose doença

III. Tuberculose X Imunossupressão

Epidemiologia

Sinais e sintomas

Radiologia

MicrobiologiaEvidência de

infecção

✓

Diagnóstico de TB na infância

Coinfecção TB e HIV

• Uma estimativa de 1,8 milhões (17,3%) dos 10,4 milhões de pessoas que devenvolveram TBem 2015 eram infectados pelo HIV.

• 400.000 óbitos entre pessoas infectadas pelo HIV.

WHO, 2016 – Global Report Tuberculosis

• Brasil: 9,7% de coinfecção TB-HIV em 2012.Boletim Epidemiológico, 2013

Coinfecção TB e HIV

• Teste anti-HIV deve ser oferecido de rotina a todos os pacientes, incluindocrianças, com diagnóstico de TB.

MS, 2013 – Recomendações para o manejo da coinfecção HIV-TB

WHO, 2016 – Guidance for national tuberculosis programmes on themanagement of tuberculosis in children.

0,00

0,05

0,10

0,15

1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003

Inc

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B e

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as

os

de

AID

S

TB Pulmonar

TB Disseminada

Terapia antiretroviralMono Bi Tripla

Coinfecção TB/HIV – Brasil 1985/2003

Fonte: SINAN

Coinfecção: TB x HIV

Sinalização

Estimulação

BK

Macrófago Linfócito T (CD4)

HIV

Interações imunobiológicas entre TB e AIDS

Infecta oMacrófago

Multiplica-seDestrói oMacrófago

BK

LiberaTNF-alfa

Replicaçãodo HIV

Desenvolvimento da AIDS

Infecta oLinfócito

Replica-seDestrói oLinfócito

HIV

Deprime aImunidade

Multiplicaçãodo BK

Desenvolvimento da TB

Exposição

Infecção

Não

infecção

Permanece

infectado

História Natural

Risco 13x > pop. geral

em até 2 anos

Tb

primária

Tb

pós-primária

5% - não bloqueia

o complexo primário

5% - reativação

ou reinfecção

Infecção latente – resto da vida

Tuberculose - Fisiopatologia

- Pessoas vivendo com HIV que iniciam TARVC têm um risco maior de síndrome da reconstituição imune (SRI).

- O tempo mediano do início da TARVC e o diagnóstico de SRI variou de 8 dias a 16 semanas.

HIV-pos

com TB

latente

HIV-pos

com TB

ativa

HIV-neg

com TB

latente

HIV-neg

com TB

ativa

Transmit

e TB para

outros

Progressão

5-10%

por ano

Progressão

5-10%

durante a vida

Progressão Tb latente X Tb doença

Coinfecção: TB x HIV

PVHA 21 a 34 x > população geral

HIV e infecções secundárias

Correlação doença X Nível de CD4 (cel/mm3)

Sarcoma de Kaposi 500

Febre, Emagrecimento, Candidíase,

Tuberculose pulmonar 200 – 500

Pneumocistose, Criptococose,

Tuberculose extra pulmonar 200 – 50

Toxo, CMV, MAC < 50

Coinfecção: TB x HIV

Cambodia Early versus Late Introduction of ART (CAMELIA) Study

❖ Sobrevida baseada na introdução de TARV: 2 vs. 8 sem após introdução do tratamento da TB

❖ 34% menos mortes no grupo 2 semanas

Coinfecção: TB x HIV

• Paciente virgens de tratamento

– Iniciar RIPE imediatamente

– Entre 2 e 8 semanas iniciar TARV• CD4 < 200

• Sinais de imunossupressão

– perda peso > 10%

– candidíase

– prurigo

– diarreia crônica

– linfócitos totais <1.000

• Não iniciar concomitante RIPE e TARV

– 6 meses de esquema básico (meningo tb – 9m)

– Preferir 2 ITRN + efavirenz (nevirapina ou 3 ITRN)

– Associar Vit B6 (40mg/d)

Coinfecção: TB x HIV

Iniciar na 2ª sem

• Já em uso de ARV

– Se possível adequar ARV, manter RIPE

– Esquemas alternativos TB

• 12 meses (2SEHZ/10HE)

• Trocar Rifampicina por Rifabutina

– Outras opções ARV: RTV (+SQV); LPVr +RTV

– Observar

• Falhas nos esquemas: ARV e TB

• Efeitos colaterais / tóxicos (específicos/sinérgicos)

• Abandono (Importância do TDO)

Coinfecção: TB x HIV

• Paciente HIV + = PT anual

– PT + ( 5mm) ou contato domiciliar

• Afastar doença

• Realizar quimioprofilaxia (TILTB)

• Não repetir mais PT

– PT –

• Repetir anual

• Se início de ARV, repetir em 6 meses

– TILTB

• Isoniazida por 180 a 270 doses

Coinfecção: TB x HIV

Fighting TB and HIV

Nelson Mandela at 2004 International AIDS Conference

Image source: BBC News Online

(http://news.bbc.co.uk/1/hi/world/asia-pacific/3895525.stm)

“We can’t fight

AIDS unless we do

much more to fight

TB”.

Nelson Mandela,

International AIDS Conference,

Thailand, 14 July, 2004.

SIMPÓSIO - AVANÇOS EM INFECTOLOGIA PEDIÁTRICA - UFMG

Profª. Claudete Araújo Cardoso

Departamento Materno Infantil

Universidade Federal Fluminense

INFECCOES EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS -

UMA NOVA ERA DE INFECCOES

CASOS CLÍNICOS

Junho de 2017

• Identificação: N.F.P., 14 anos, masculino, branco, brasileiro, 7ª série/1º grau, natural do Rio de Janeiro, reside em Niterói.

• Queixa principal: febre, tumefação cervical bilateral e emagrecimento

Caso 1

• História da doença atual:

Em 05/07/2016 a criança foi internada em hospital particular, onde permaneceu até 22/07/2016, por apresentar adenomegaliacervical bilateral.

Caso 1

• HPP:

• Com 6 meses de idade foi diagnosticado com pneumonia intersticial crônica, tratando atualmente com prednisona em dias alternados.

• H. Vacinal: BCG em 18/12/2001 (cicatriz > 3 mm), outras vacinas completas (SIC).

Caso 1

Pai, 49 anos, Militar, 2º grau completo, assintomático.

Irmã, 16 anos, estudante, cadeirante (esclerose múltipla), com pneumonia intersticial crônica.

• H. social: reside com os pais e a irmã em casa de alvenaria, 7 cômodos, 8 janelas. Possui convívio com animais de estimação.

Caso 1

• Exames realizados na internação:

• Broncoscopia em 14/07/2016: PCR (+) para M. tuberculosis no LBA.

• Em 14/07/2016 fez biópsia do linfonodo cervical, resultado : “linfadenite crônica pulmonar com necrose compatível com TB e numerosos BAAR na coloração de Ziehl-Neelsen.”

• Não realizou PPD.

Caso 1

• Caso índice desconhecido.

• Diagnóstico: TB Ganglionar e TB Pulmonar.

• Tratamento: iniciou RIPE em 16/07/2016, com boa evolução clínica.

Caso 1

• Identificação: E.F.P., 16 anos, feminino, branca, brasileira, 6º ano/1º grau, natural do Ceará, reside em Niterói.

• Queixa principal: encaminhada para investigar contato de TB (irmã do caso 1)

Caso 2

• História da doença atual:

• Adolescente sem sintomas relacionados a TB

• Mora com irmão que tem TB pulmonar e ganglionar

• Orientada para iniciar investigação de contato de TB

Caso 2

• HPP:

• Com 6 meses de idade foi diagnosticada com pneumonia intersticial crônica, tratando atualmente com azatioprina.

• H. Vacinal: BCG em 19/10/99 (cicatriz > 3 mm), outras vacinas completas (SIC).

Caso 2

• PPD: não reator em 08/08/16

• Raio x tórax: normal

• Caso índice: irmão mais novo.

• Diagnóstico: Tuberculose Latente.

Imunodepressão.

• Tratamento: iniciou INH em 15/08/2016, com boa evolução clínica. Recebeu 6 meses de INH.

Caso 2

Fatores de risco para desenvolver TB risco para desenvolver TB doença▪ Lactentes e adolescentes pós-púberes

▪ Infecção recente (dentro os últimos 2 anos)

▪ Imunodeficiência (incluído HIV)

▪ Uso de drogas imunosupressoras (corticoides ou quimioterapia)

▪ Doenças e condições clínicas (doença de Hodgkin, linfoma, diabetes melito, insuficiência renal crônica e desnutrição).

Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.

TB em imunossuprimido

• PPD:

▪ É importante a solicitação de PPD nas crianças comunicantes de pacientes bacilíferos

▪ Crianças imunocomprometidas apresentam resposta menos intensa ao teste tuberculínico.

Resultado falso negativo do PPD:▪ Elevado em crianças imunossuprimidas (HIV)

▪ Fase inicial da TB

▪ Desnutrição (hipoproteinemia)

▪ Infecções bacterianas graves

▪ Infecções virais (sarampo, rubéola, parotidite, mononucleose, influenza)

▪ Terapêutica imunossupressora incluindo corticoterapia

▪ Aplicação incorreta do PPD

Manual de Recomendações para Controle da tuberculose. MS, 2011.

TB em imunossuprimido

• Tratamento da TB latente:

▪ Indicado em contatos intrafamiliares ou muito próximos de doentes bacilíferos

▪ Imunodeficiência congênita ou adquirida

▪ Terapêutica prolongada com corticoide (+ 15 dias)

▪ Doenças graves

▪ Outras terapêuticas imunossupressoras

Manual de Recomendações para Controle da tuberculose. MS, 2011.

TB em imunossuprimido

• Tratamento da ILTB:

▪ Isoniazida 5-10 mg/Kg/dia durante 6-9 meses

▪ Rifapentina semanalmente por 3 meses + Isoniazida

▪ Isoniazida 3-4 meses + Rifampicina

▪ Rifampicina 3-4 meses

Acompanhamento:

Baseia-se na gravidade do quadro e no curso do tratamento.

Avaliação clínica mensal até alta ambulatorial.

Manual de Recomendações para Controle da tuberculose. MS, 2011.

WHO, 2015

CDC, 2016.

Associação da BCG com Imunodeficiência

•Eventos adversos graves e disseminados: maioria relacionados à imunodeficiência

•Eventos loco-regionais: possivelmente relacionados

BCG Vaccines Patients with Primary Immunodeficiency Diagnosis, 2000Ministério da Saúde Manual e Normas de Vacinação, 2001

Mycobacterial diseases in primary immunodeficiencies, 2001WHO BCG Vaccine, 2004

Farhat C. L., et al Imunizações, 2008Ministério da Saúde. Manual de eventos adversos pós-vacinação, 2008

Tuberculosis vaccines, 2008Imunodeficiências Primárias, 2009

Os Dez Sinais de Alerta para Imunodeficiência Primária na Criança, 2009

O evento adverso pós vacina BCG frequentemente

é o primeiro sinal de imunodeficiência

BCGite

BCGite e principais Imunodeficiências associadas

• HIV

• SCID – Síndrome da Imunodeficiência

Combinada Grave

• Doença granulomatosa crônica

Reichenbach J. Mycobacterial diseases in primary immunodeficiencies. Clin Immunol, 2001

BCGite

Como investigar imunodeficiência?

BCGite

Como investigar imunodeficiência:

1. Hemograma completo

2. Dosagem de imunoglobulinas séricas (IgG, IgM, IgA e IgE)

3. Radiografias de cavum e tórax

4. Testes cutâneos de hipersensibilidade tardia

5. Teste de redução do NBT

6. Complemento hemolítico total (CH50)

7. Sorologia para HIV

BCGite

Dúvidas?

Agradecimentos

Grupo de Infectologia Pediátrica da UFMG

Grupo de Estudos em TB Pediátrica da UFF

Prof. Lee W. Riley (UC Berkeley)

Obrigada!claudetecardoso@id.uff.br