Quimioterapia intraperitoneal Quimioterapia intraperitoneal

no câncer de ovário: no câncer de ovário: Indicações, resultados, e como melhorar a estratégiaIndicações, resultados, e como melhorar a estratégia

Fernando Cotait Maluf Fernando Cotait Maluf Diretor do Serviço de Oncologia – Hospital São JoséDiretor do Serviço de Oncologia – Hospital São José

Beneficência PortuguesaBeneficência Portuguesa

Qual o racional para avaliar o papel Qual o racional para avaliar o papel

da quimioterapia intraperitoneal ?da quimioterapia intraperitoneal ?

Considerações Biológicas Considerações FarmacológicasMaior parte das mulheres com envolvimento peritoneal/linfonodal

Alto grau de segurança

Citoredução → doença de pequeno volume

↓volume tu permite altas concentrações drogas na superfície e profundidade tu

A área de risco representa superfície bem vascularizada

Boa absorção sistêmica

Resposta a esquemas com platina Concentração de platina 20 x ↑ e taxano 1.000 x ↑

Racional para QT IP

Quais são os resultados da Quais são os resultados da

quimioterapia intraperitoneal?quimioterapia intraperitoneal?

GOG # 104 e SWOG # 8501GOG # 104 e SWOG # 8501

Câncer de Ovário Estádio III Estratificação: 0,5cm 0,5cm-2cm

Randomi z a çã o

Cisplatina 100mg/m2 EV

Ciclofosfamida 600mg/m2 EV

Cada 21 dias x 6 ciclos

Cisplatina 100mg/m2 IP

Ciclofosfamida 600mg/m2 EV

Cada 21 dias x 6 ciclos

Cirurgia de Second-Look

Alberts et al. N Engl J Med, 1996

GOG # 114GOG # 114

Câncer de Ovário Estádio III 1cm

Randomi z a çã o

Cisplatina 75mg/m2 EV

Ciclofosfamida 750mg/m2 EV

Cada 21 dias x 6 ciclos

Cirurgia de Second-Look

Cisplatina 75mg/m2 EV

Paclitaxel 135mg/m2 EV

Cada 21 dias x 6 ciclos

Carboplatina AUC 9 EV Cisplatina 75mg/m2 IP Paclitaxel 135mg/m2 EVCada 21 dias x 6 ciclosMarkman et al. J Clin Oncol, 2001

Estudos do GOG: EV vs IPEstudos do GOG: EV vs IP

Braço EV Braço IP pBraço EV Braço IP p

GOG # 104GOG # 104SWOG 8501 # SWOG 8501 # RC PatológicaRC Patológica 36% 36% 47%47%

Sobrevida MédiaSobrevida Média 40 m 40 m 49 m49 m 0.020.02

GOG # 114GOG # 114Sobrevida Livre Prog. 22 mSobrevida Livre Prog. 22 m 27 m27 m 0.02 0.02

Sobrevida MédiaSobrevida Média 47 m 47 m 52 m52 m 0.050.05

Esquema de Tratamento cada 21 dias por 6 ciclosEsquema de Tratamento cada 21 dias por 6 ciclos

Esquema 1

Intravenoso

D1 D2

EV EV

D1 Paclitaxel EV 135mg/m2/24hs

D2 Cisplatina EV 75mg/m2

Esquema 2

Intraperitoneal/Intravenoso

D1 D2 D8

EV IP IP

D1 Paclitaxel EV 135mg/m2/24hs

D2 Cisplatina IP 100mg/m2

D8 Paclitaxel IP 60mg/m2

Carcinoma Epitelial de Ovário/Peritôneo

Estádio III s/p Citoredução Ótima ( 1cm)

GOG # 172: Sobrevida Livre de ProgressãoGOG # 172: Sobrevida Livre de Progressão

Esquema EVEsquema EV Esquema EV/IPEsquema EV/IP

Todos PtsTodos Pts 19,3 meses19,3 meses 24,3 meses 24,3 meses

Pts c/ Dça GrosseiraPts c/ Dça Grosseira 15,7 meses15,7 meses 20,7 meses 20,7 meses

GOG # 172: Risco Relativo de RecorrênciaGOG # 172: Risco Relativo de Recorrência

Risco Relativo Intervalo Confidência Risco Relativo Intervalo Confidência p p Recorrência Recorrência de 90% de 90%

IP IP (não ajustado*)(não ajustado*) 0,77 0,77 0,61-0,97 0,61-0,97 0.02 0.02

IP IP (ajustado*)(ajustado*) 0,72 0,72 0,57-0,91 0,57-0,91 0.01 0.01

ajustado* para fatores de estratificação: idade, histologia, second-look, dça grosseiraajustado* para fatores de estratificação: idade, histologia, second-look, dça grosseira

GOG # 172: Sobrevida Livre de ProgressãoGOG # 172: Sobrevida Livre de Progressão

GOG # 172: Sobrevida GlobalGOG # 172: Sobrevida Global

GOG # 172: Sobrevida GlobalGOG # 172: Sobrevida Global

Ganho: 16 meses

Estudos do GOG: EV vs IPEstudos do GOG: EV vs IP

SLP (m)SLP (m) % Ganho% Ganho SG (m)SG (m) % Ganho% Ganho

EVEV IPIP EVEV IPIP

AlbertsAlberts ------------ ------------ 4141 4949 2424

MarkmanMarkman 2222 2828 2727 5252 6363 1919

ArmstrongArmstrong 1919 2424 2626 6565 4949 2525

* Todas Diferenças Estatiscamente Significantes

Estudos do GOG: EV vs IPEstudos do GOG: EV vs IP

SG (m)SG (m) % Ganho% Ganho

EVEV IPIP

AlbertsAlberts 4141 4949 2424

MarkmanMarkman 5252 6363 1919

ArmstrongArmstrong 6565 4949 2525

8-16 meses !8-16 meses !

Meta-análise: 12 Estudos: EV vs IPMeta-análise: 12 Estudos: EV vs IP

SG (m)SG (m) % Ganho% Ganho

EVEV IPIP

AlbertsAlberts 4141 4949 2424

MarkmanMarkman 5252 6363 1919

ArmstrongArmstrong 6565 4949 2525

↓ ↓ 22% Morte22% Morte

Kyrgiou et al. JNCI, 2006

n = 38.440

Críticas ao estudo GOG 172Críticas ao estudo GOG 172

Críticas Considerações O braço controle não é o braço padrão GOG 158 CDDP/Taxol = Carbo/Taxol

Doses de QT diferente entre os braços

Muito tóxico Maior parte das complicações relacionadas a catéter: selcionar catéteres

Qualidade de vida aguda pior Qualidade de vida após 1 ano similar

Diferença SG entre os braços: 16 mortes no braço EV

Diferença SLP entre os braços: 9 PD no braço EV

Ausência de dados de tratamentos posteriores

SG no braço EV/IP pior que estudos com carbo/taxol (GOG 158)

58% não recebeu tratamento planejado

Quais são as toxicidades da Quais são as toxicidades da

quimioterapia intraperitoneal?quimioterapia intraperitoneal?

Toxicidade e Tolerância: GOG 172 Toxicidade e Tolerância: GOG 172

Toxicidade e Tolerância: GOG 172 Toxicidade e Tolerância: GOG 172

Somente 42% ! Somente 42% ! completaram txcompletaram tx

Toxicidade e Tolerância: GOG 172 Toxicidade e Tolerância: GOG 172

Somente 42% ! Somente 42% ! completaram txcompletaram tx

19% receberam 19% receberam somente 1 ciclo !somente 1 ciclo !

Toxicidade e Tolerância: GOG 172 Toxicidade e Tolerância: GOG 172

Somente 42% ! Somente 42% ! completaram txcompletaram tx

19% receberam 19% receberam somente 1 ciclo !somente 1 ciclo !

15% receberam 15% receberam 2 ciclos !2 ciclos !

Interrupção do Tx IP: GOG 172 Interrupção do Tx IP: GOG 172

34% associado 34% associado ao catéterao catéter

Interrupção do Tx IP: GOG 172 Interrupção do Tx IP: GOG 172

29% NÃO 29% NÃO associado catéterassociado catéter

34% associado 34% associado ao catéterao catéter

Interrupção do Tx IP: GOG 172 Interrupção do Tx IP: GOG 172

29% NÃO 29% NÃO associado catéterassociado catéter

34% associado 34% associado ao catéterao catéter

37% possilvem. 37% possilvem. associado catéterassociado catéter

Dicas para evitar complicações do catéterDicas para evitar complicações do catéter

Não colocar catéter no mesmo Não colocar catéter no mesmo momento se ressecção de cólonmomento se ressecção de cólon

Catéter deve ser PORT (evitar Catéter deve ser PORT (evitar catéter fenestrado) catéter fenestrado)

Remover catéter assim que Remover catéter assim que tratamento findadotratamento findado

Quimioterapia intraperitoneal Quimioterapia intraperitoneal

vs Padrão de Recorrência ?vs Padrão de Recorrência ?

Qualidade de Vida Qualidade de Vida

versusversus

Quimioterapia IntraperitonealQuimioterapia Intraperitoneal

Desconforto abdominal

Wenzel et al. J Clin Oncol, 2007

Estado funcional Neurotoxicidade

Qualidade de Vida: Qualidade de Vida:

Quimioterapia IP/EV vs EVQuimioterapia IP/EV vs EV

Quais são os custos da Quais são os custos da

quimioterapia intraperitoneal ?quimioterapia intraperitoneal ?

Havrilesky et al. J Clin Oncol, 2007

Custos: Quimioterapia IP/EV vs EV Custos: Quimioterapia IP/EV vs EV

Sobrevida: IP/EV vs EVCusto: IP/EV

Limitações dos estudos com Limitações dos estudos com

quimioterapia intraperitoneal quimioterapia intraperitoneal

Características dos Desenhos e ResultadosEstudos utilizaram quimioterapia intraperitoneal + sistêmica

Braço controle dos estudos não foi de fato braço padrão

Tolerância pobre: 42-71%

Complexidade do Tratamento

Limitações

Vencendo as Limitações da Vencendo as Limitações da

Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal

Vencendo as Limitações da Vencendo as Limitações da

Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal• Tolerância

• Otimizar cirurgia

• Otimizar administração dos agentes IP

• Otimizar eficácia

Vencendo as Limitações da Vencendo as Limitações da

Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal• Tolerância

• Otimizar cirurgia

• Otimizar administração dos agentes IP

• Otimizar eficácia

Vencendo as Limitações da Vencendo as Limitações da

Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal• Tolerância

• Otimizar cirurgia

• Otimizar administração dos agentes IP

• Otimizar eficácia

Otimizar a tolerância: Carboplatina IPOtimizar a tolerância: Carboplatina IP

Fujiwara et al. Gynecol Oncol, 2003

n = 165 (I-IV)n = 165 (I-IV)

Sobrevida Média 51 meses

Citoredução Ótima

Carbo IP n = 22 Carbo IP + CTX n = 116 Carbo IP + Taxol n = 27

Sobrevida Média 84 meses Sobrevida Média 24 meses

< 400mg/m2 ≥ 400mg/m2

Vencendo as Limitaçõesda Vencendo as Limitaçõesda

Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal• Tolerância

• Otimizar cirurgia

• Otimizar administração dos agentes IP

• Otimizar eficácia

QT IP: Quanto mais ciclos: melhorQT IP: Quanto mais ciclos: melhor

Yen et al. Gynecol Onco, 2009

N = 152 QT IV vs N = 152 QT IV vs N = 146 QT IPN = 146 QT IP

≤ ≤ 4 x > 4 ciclos (p = 0.02)4 x > 4 ciclos (p = 0.02)

Otimizar administração: agentes IPOtimizar administração: agentes IP

Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)

Intravenoso D1 Paclitaxel EV 175mg/m2/3hs

D1 Carboplatina AUC 6

Intraperitoneal/Intravenoso D1 D8

EV/IP IP

Esquema de Tratamento Pós-operatório (6 ciclos)Esquema de Tratamento Pós-operatório (6 ciclos)

Cirurgia de citoredução de intervaloCirurgia de citoredução de intervalo

D1 Paclitaxel EV 175mg/m2/24hs

D1 Carboplatina IP AUC 5

D8 Paclitaxel IP 60mg/m2Tiersten et al. Gynecol Onco, 2009

O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)

Otimizar cirurgia x otimizar quimioterapiaOtimizar cirurgia x otimizar quimioterapia

Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)

O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)

Otimizar cirurgia x otimizar quimioterapiaOtimizar cirurgia x otimizar quimioterapia

Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)

Intravenoso D1 Paclitaxel EV 175mg/m2/3hs

D1 Carboplatina AUC 6

Cirurgia de citoredução de intervaloCirurgia de citoredução de intervalo

O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)

Otimizar cirurgia x otimizar quimioterapiaOtimizar cirurgia x otimizar quimioterapia

Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)

Intravenoso D1 Paclitaxel EV 175mg/m2/3hs

D1 Carboplatina AUC 6

Intraperitoneal/Intravenoso D1 D8

EV/IP IP

Esquema de Tratamento Pós-operatório (6 ciclos)Esquema de Tratamento Pós-operatório (6 ciclos)

Cirurgia de citoredução de intervaloCirurgia de citoredução de intervalo

D1 Paclitaxel EV 175mg/m2/24hs

D1 Carboplatina IP AUC 5

D8 Paclitaxel IP 60mg/m2Tiersten et al. Gynecol Oncol, 2009

O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)

Otimizar cirurgia x otimizar quimioterapiaOtimizar cirurgia x otimizar quimioterapia

Tiersten et al. Gynecol Oncol, 2009

n = 58n = 58

n = 45

n = 36

n = 26

QT neoadjuvante

Cirurgia Citoredução

Citoredução Ótima

O Futuro: o presente O Futuro: o presente Otimizar Otimizar

cirurgia x otimizar quimioterapiacirurgia x otimizar quimioterapia

Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)

Tiersten et al. Gynecol Oncol, 2009

O Futuro: o presente O Futuro: o presente Otimizar Otimizar

cirurgia x otimizar quimioterapiacirurgia x otimizar quimioterapia

Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)

Tiersten et al. Gynecol Oncol, 2009

69% completou tx !69% completou tx !

O Futuro: o presente O Futuro: o presente Otimizar Otimizar

cirurgia x otimizar quimioterapiacirurgia x otimizar quimioterapia

Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)

Tiersten et al. Gynecol Oncol, 2009

69% completou tx !69% completou tx !

72% citorredução ótima 72% citorredução ótima vs 20-45% esperadovs 20-45% esperado

Vencendo as Limitaçõesda Vencendo as Limitaçõesda

Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal• Tolerância

• Otimizar cirurgia

• Otimizar administração dos agentes IP

• Otimizar eficácia

Quimioterapia HipertérmicaQuimioterapia Hipertérmica• Estudos de fases II

• seleção de pacientes• morbidade e mortalidade: quimioterapia hipertérmica• benefício: citoredução e ? quimioterapia hipertérmica

• Estudos de Fase III em andamento

• primeira-linha• recorrência

ConclusõesConclusõesEstádio III

Citoredução Ótima

Estádio III

Citoredução Subótima

Cirurgião Experiente Máxima Ressecção

Carboplatina/Taxol

Cirurgião Inexperiente

Não Máxima Ressecção

Carboplatina/Taxol

Cisplatina IP

Taxol EV/IP

Cirurgia Intervalo

Estádio IV

Carboplatina/Taxol

?

Convidados Internacionais

ObrigadoObrigado