07 Mutacoes [Modo de Compatibilidade] - Marilanda Bellini · como subprodutos de metabolismo...

MutaçõesDocente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini

Disciplina:

Fundamentos de Genética e Biologia Molecular

Turma: Fisioterapia (1o Ano)

Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini

E-mail: [email protected]

Blog: http://marilandabellini.wordpress.com

Mutação

• Qualquer mudança na sequência de nucleotídeos ou arranjo do DNA.

súbitas

espontâneas

variação hereditária.

Mutante

• Fenótipo resultante de mutação

� Introdução: a natureza das diferenças genéticas

VARIABILIDADE FENOTÍPICA

DNA 99,9% idêntico

entre duas pessoas

DOENÇASNENHUM EFEITO NO FENÓTIPO

As mutações promovem a evolução já que determinam aumento na variabilidade genética.

Células germinativas: Mutação herdável

Células somáticas: Mutação somática

�Mutação: Características Básicas

� Mutações somáticas x Mutações germinativas

Griffiths, 2001

� Tipos de mutações

MUTAÇÃO GENÔMICA: afeta o número de cromossomos nascélulas (aneuploidias) � alterações numéricas

MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA: altera a estrutura decromossomos individuais (translocações, deleções, inserções eduplicações) � alterações estruturais

MUTAÇÃO GÊNICA: altera genes individuais.pares de basesem escala muito pequenanão observáveis citogeneticamente.

THOMPSON & THOMPSON, 2002

� Tipos de mutações

Tipos de Mutações e suasFerequencias Estimadas

Classe de Mutação Mecanismo Frequência

Genômica Não-disjunção dos cromossomos 10-2/divisão celular

Cromossômica Rearranjo Cromossômico 6x10-4/divisão celular

Gênica Mutação de par de base 10-10/par de base/divisão celular

THOMPSON & THOMPSON, 2002

Gênica Mutação de par de base 10-10/par de base/divisão celular10-5 – 10-6 /locus/geração

Mutações GênicasDocente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini

Disciplina:

Fundamentos de Genética e Biologia Molecular

Turma: Fisioterapia (1o Ano)

Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini

E-mail: [email protected]

Blog: http://marilandabellini.wordpress.com

� Classificação das mutações gênicas

1. Mudanças na

sequência do

DNA

Frameshift

- Substituições

- Inserções e deleções (Indel)

- Inversão

-Silenciosa

2. Mudanças

Funcionais

-Silenciosa

-Sentido trocado

-Sem sentido

-Mudança de matriz de leitura

1.1 Substituição

� ocorre a troca de


1. Mudanças na sequência de DNA - Frameshift

Mutação de ponto

� ocorre a troca de um ou mais pares de bases.


1. Mudanças na sequência de DNAMutação de ponto

1.1. Substituições:-Transição: purina por purina (A�G)

pirimidina por pirimidina (T�C);pirimidina por pirimidina (T�C);

-Transversão: A ou G � T ou C.Purina � Pirimidina

Transversão

G�T

1.1 Substituição

Substituição (ASubstituição (A--G) G)



Mutação de ponto

............ AAG AGA ATA GCG CTG .................

..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp...................

............ AAG AGA GTA GCG CTG .................

..............Phe..Ser..His..Arg..Asp..................

1.2 Inserção e deleção

Adição Remoção


1. Mudanças na sequência de DNAMutação de ponto

Adição Remoção

1pb ou grandes trechos

Adição (G) Adição (G)



............ AAG AGA GAT AGC GCT G................



Mutação de ponto

............ AAG AGA GAT AGC GCT G................

............ Phe...Ser..Leu..Ser..Arg ................

Deleção (A) Deleção (A)



............ AAG AGA TAG CGC TG................

............ Phe Ser Ileu Ala .................

1.3. Inversão:Excisão de uma parte

da dupla hélice seguida dereinserção na mesmaposição, mas em orientação


posição, mas em orientaçãoinversa.

CÓDIGO GENÉTICO


2. Consequências Funcionais:



2.1. Mutação Silenciosa:sem alteração do produto gênico.


2.2. Mutação de sentido trocado (missense):O códon para um aminoácido é substituído por um códon

para outro aminoácido



2.3. Mutação sem sentido (nonsense):O códon para um aminoácido é substituído por um códon

de terminação.



2.4. Mudança da matriz de leitura (Frameshift):Adição ou deleção de pares de bases, não múltiplos

de 3 (perda completa da função da proteína normal)


� Bases moleculares das mutações gênicas

NOVAS MUTAÇÕES

ESPONTÂNEASESPONTÂNEAS INDUZIDASINDUZIDAS

� Mutações espontâneas

• Fonte de variação genética

• Frequência baixa: 105 a 108

• Mecanismos moleculares:

– erros na replicação do DNA– erros na replicação do DNA

– lesões espontâneas: desaminação, depurinação e danos oxidativos

– elementos genéticos de transposição


�Erros na Replicação

O mal pareamento durante a replicação é uma fonte de substituição espontânea:

� mal pareamento por mudanças tautômericas




� mal pareamento por mudanças tautômericas

Tautomeria Cetoenólica:isomeria funcional em que os dois

isômeros ficam em equilíbrio químico dinâmico.

Alteram a formação das pontes de hidrogênio, durante replicação




� Mal pareamento por mudanças tautômericas

pH fisiológico pH fisiológico

� Mudanças Tautoméricas



Griffiths, 2001


�Mudanças Tautoméricas

Transição: GC por AT

Griffiths, 2001

� Lesões espontâneas

-Depurinação: perda de 10.000 bases púricas (A e G)/dia/célula

-Desaminação: 100 bases C �U, T/dia/célula

Transição: GC/AT

� Lesões espontâneas

• Danos oxidativos ao DNA:

ação de espécies de oxigênio ativo, produzidoscomo subprodutos de metabolismo aeróbiconormal, como :

– radicais superóxido (O .)– radicais superóxido (O2.)

– peróxido de hidrogênio (H2O2)

– radicais hidroxila (OH)

� Mecanismos de indução de mutação

MUTÁGENOS

QUÍMICOS

FÍSICOS (radiação/calor)FÍSICOS (radiação/calor)

BIOLÓGICOS (vírus)

Atuam por 3 mecanismos diferentes:


1. SUBSTITUIR UMA BASE DE DNA

2. ALTERAR UMA BASE DE DNA2. ALTERAR UMA BASE DE DNA

3. DANIFICAR UMA BASE DE DNA


� Substituição de bases

-Análogos de bases podem ser substitutos frequentes durante a replicação.

Análogo da Timina

5-Bromouracila

Transição: AT/GCTimina


� Alteração de Bases

�Agentes Alquilantes

Alguns mutágenos não são incorporados ao DNA,mas alteram uma base, causando mal pareamentoespecífico:-EMS (ETIL METANOSSULFATO)-EMS (ETIL METANOSSULFATO)

-NG (NITROSOGUANIDINA)

Adicionam grupos Alcil (etila e metila respectivamente)

(CH3)(C2H5)

• Transferência de grupo etil

• Transição:



�Agentes Alquilantes

Griffiths, 2001



�Agentes Intercalantes

• Constituem moléculas longas e achatadas que mimetizam pares de bases;

• Intercalam-se entre dois pares de bases adjacentes

• Na duplicação �� INSERÇÃO OU DELEÇÃO• Na duplicação �� INSERÇÃO OU DELEÇÃO

• Exemplos:

Griffiths, 2001

Exemplo de CoranteLaranja de Acridina:

Inserções de paresúnicos de nucleotídeosou deleções



�Agentes Intercalantes

ou deleções

Brown, 1999


� Dano as Bases

CALOR: mutágenoambiental

-Resulta na perda de bases (clivagem de bases (clivagem de bases purínicas).

Brown, 1999

Substituições ou deleções


� Dano as Bases

RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA

A luz UV gera

alterações no DNA

(fotoprodutos):

- Anel ciclobutil (2

pirimidinas unidas no

mesmo filamento);

Transições C/TTransversõesMudanças de matriz de leitura

mesmo filamento);

- Fotoproduto 6-4


� Dano as Bases

Falhas no mecanismo de reparodas alterações causadas pela UV

Xeroderma pigmentoso

susceptibilidade câncer de pelefotossensível


Os mutágenos induzem mutações por umavariedade de mecanismo. Alguns, mimetizam bases

normais e são incorporados ao DNA, causandopareamento incorreto. Outros, danificam bases, pareamento incorreto. Outros, danificam bases,

que então não são corretamente reconhecidas pelaDNA polimerase durante a replicação, resultando

em mal pareamento.

� Resumindo

1. Mudanças na

sequência do

- Substituições

- Inserções e deleções (Indel)

- Inversão

Mutações

Somáticas

Germinativas

DNA

Frameshift

- Inversão

2. Mudanças

Funcionais

-Silenciosa

-Sentido trocado

-Sem sentido

-Mudança de matriz de leitura

Referências

�GRIFFITHS, A.J.; MILLER, J.H.; SUZUKI, D.T.; LEWONTIN, R.C. & GELBART, W.M. Introdução à Genética. 8° ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2006.

�NUSSBAUM, R.L.; MCINNES, R.R. & WILLARD, H.F. �NUSSBAUM, R.L.; MCINNES, R.R. & WILLARD, H.F. Thompson e Thompson Genética Médica. 7ª ed.,Elsevier, 2008.

�SNUSTAD, P.; SIMMONS, M.J. Fundamentos de Genética. 4ª ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2008.

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