2015 Reumatologie - Medical Market

x

Revista profesioniștilor din Sănătate Reumatologie Reumatologie 20

15

Publicaţie adresată cadrelor medicale

Atitudinea terapeutică actuală în poliartrita reumatoidă 4

Hiperuricemia şi guta 10

Imagistica prin rezonanţă magnetică

în afecţiunile reumatologice 14

Citeşte revista în format digital

EditorCalea Rahovei, nr. 266-268, Sector 5, Bucureşti, Electromagnetica Business Park, Corp 60, et. 1, cam. 19 Tel: 021.321.61.23e-mail: [email protected]

Atitudinea terapeutică actuală în poliartrita reumatoidă 4

Hiperuricemia şi guta 10Harpagophytum procumbens

-cheia de boltă a gamei Rheumastop 13Imagistica prin rezonanţă magnetică

în afecţiunile reumatologice 14

Celadrin– un produs inovator 16HORIZON – imagini remarcabile pentru un diagnostic de excepţie 18

Depistarea fracturilor de fragilitate prin scintigrafia osoasă 20

Rahialgia nespecifică post-operatorie 22Terapia cu enzime sistemice în reumatologie 25

Declarația ESA privind noua recomandare de siguranță emisă de Agenţia Europeană

pentru Medicamente26

Sclerodermia sistemică: veşti bune pentru pacienții din România 28

Rolul autoimunităţii în optimizarea tratamentului pacienţilor cu poliartrită reumatoidă 30

www.revistamedicalmarket.ro

ISSN 2286-6498

3Reumatologie

Sumar

4

Articole de specialitate


Atitudinea terapeutică actuală în poliartrita reumatoidă

Poliartrita reumatoidă (PR) este o afecţiune inflamatorie sistemică cronică, cu etiologie necunoscută şi patogenie autoimună, caracterizată printr-o artropa-tie cu evoluţie distructivă şi deformantă, dar şi cu manifestări sistemice multiple (1).

La nivel mondial, incidenţa anuală a PR este de aproximativ 3 cazuri la 10000 locuitori, iar rata prevalenţei este aproximativ 1%, aceasta cres-

când o dată cu vârsta. Această afecţiune poate să apară la orice vârsta, dar cel mai frecvent apare între 30 şi 50 ani (2). Femeile sunt afectate de trei ori frecvent decât băr-baţii, dar diferenţa de sex scade în grupele de vârtsă mai înaintate (3).

Cauza PR rămâne necunoscută. Fac-torii genetici, de mediu, hormonali, imu-nologici şi infecţioşi se consideră a avea un rol semnificativ în apariţia bolii. Fac-torii socioeconomici, psihologici şi stilul

de viaţă [de ex: consumul de tutun, care este principalul factor de mediu(4)] pot in-fluenţa evoluţia bolii (5). Nu exista teste de laborator patognomonice pentru diagnos-ticul de PR, dar prezenţa anticorpilor anti peptid ciclic citrulinat (Ac anti CCP) şi a factorului reumatoid (FR) este foarte spe-cifică pentru această afecţiune (6).

Recomandările internaţionale pentru tratamentul PR includ disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) în asociere cu terapia simptomatică. Clasificarea nouă a DMARDs este redată în tabelul 1 (7).

DMARDs reprezintă tratamentul de bază din 1970. S-a demonstrat că aceste medicamente reduc inflamaţia şi progre-sia radiografică lentă, gradul de reducere fiind variabil. A fost dezbătut momentul iniţieirii DMARDs, dar consensul curent sugerează că tratamentul trebuie iniţiat precoce, pentru rezultate globale ale îm-bunătăţirii clinice mai bune şi prevenirea bolii erozive (8). Primele 15 luni sunt critice pentru iniţierea şi escaladarea DMARDs, cu scopul de a obţine rezultate acceptabile pe termen lung (9).

Ghidurile actuale recomandă în-ceperea tratamentului cu csDMARDs înainte de adăugarea sau înlocuirea cu bDMARDs(7). Important, utilizarea DMARDs în combinație, mai degrabă decât în monoterapie este mai eficientă

în atingerea rezultatelor clinice mai bune, precum şi în încetinirea progresiei radio-grafice (10). csDMARDs pot fi combinate între ele şi / sau cu bDMARDs. Fiecare DMARDs are propriile sale reacţii toxice şi necesită monitorizare strictă (Tab. 2)(11).

Având în vedere reacţiile adverse pre-cum infecţia severă şi limfomul, asociate cu utilizarea continuă a terapiei biologice, precum şi impactul privind costurile foar-te ridicate ale acestui tratament, scopul actual este posibilitatea scăderii dozei sau chiar întreruperea tratamentului biologic fără a avea perioade de activitate a bolii.

Recomandarile EULAR din 2013 cu privire la managementul terapeutic al pa-cienţilor cu PR susţin că la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă dupa scăderea dozei de glucocorticoizi se poate lua în considerare scăderea bDMARDs, în spe-cial dacă tratamentul este combinat cu un csDMARDs (7).

Există multiple definiţii ale remisiunii, dar cele mai de încredere sunt cele două definiţii propuse de comitetul ACR/EU-LAR pentru studiile clinice (12):

I. Definiţia Boolean: în orice mo-ment, pacientul trebuie să satisfacă toate criteriile următoare: numărul articulaţii-lor dureroase ≤ 1, numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1, proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl şi evaluarea globală a pacientului ≤ 1

-este posibilă scăderea expunerii la agenţii biologici?-

Conf. Dr. Denisa Predeţeanu

Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie

Centrul de Cercetare în Patologia şi Tratamentul Bolilor Reumatice

Spitalul Clinic “Sf. Maria”U.M.F. “Carol Davila”, Bucureşti

Dr. Ina CamburMedic rezident


Spitalul Clinic “Sf. Maria”

Disease – modifying antirheumatic drugs (DMARDs)Synthetic DMARDs (sDMARDs) Biological DMARDs (bDMARDs)Conventional synthetic DMARDs (csDMARDs)

Targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs)

Biological originator DMARDs (boDMARDs)

Biosimilar DMARDs (bsDMARDs)

Metotrexat (MTX), Leflunomida (LFN), Sulfasalazina (SSZ), Hidroxiclorchina(HCQ)

Tofacitinib (TFB)

Inhibitori TNFalfa – Infliximab (IFX), Adalimum-ab (ADA), Etanercept (ETN), Golimumab (GLM), Certolizumab (CZ); Rituximab (RTX), Abatacept (ABT), Anakinra (AKR)

Tabel 1. Clasificarea DMARDs (7)

http://www.revistamedicalmarket.ro

5


Reumatologie

(pe o scală 0 – 10).II. Definiţia bazată pe indicele com-

pozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al SDAI (indice simplificat de activitate a bolii) ≤ 3.3.

Sunt numeroase studii care au eva-luat scăderea sau chiar întreruperea bD-MARDs la pacienţii cu PR stabilită.

Studiul RRR (Remision Induction by Remicade in RA) a avut ca obiectiv deter-minarea posibilităţii de a întrerupe IFX după realizarea activităţii scăzute a bolii la pacienţii cu PR şi evaluarea progresiei distrucţiilor articulare în timpul întreru-perii acestuia. Acest studiu a inclus 114 de pacienți de la 26 de centre, cu PR cu o du-rată medie a bolii de 5.9 ani, care au obţi-nut şi au menținut activitate scăzută a bo-lii (DAS28 – disease activity score ≤ 3.2) pentru mai mult de 24 de săptămâni cu

tratament IFX. Dintre cei 102 de pacienţi care au finalizat studiul, 56 au continuat să prezinte activitate joasă a bolii iar 44 au continuat să fie în remisiune (DAS28 < 2.6), după 1 an şi nu au prezentat di-strucţii radiologice măsurate prin scorul total Sharp modificat (mTSS) şi tulbu-rări funcționale măsurată prin HAQ-DI (health assessment questionnaire disa-bility index). S-a identificat DAS28-VSH ≤ 2.2 ca fiind o condiţie necesară pentru obţinerea remisiunii după întreruperea tratamentului. Studiul a demonstrat că 71.4% din pacienţi cu remisiune comple-tă (DAS28-VSH ≤ 2.2) au putut menţine DAS28-VSH <3.2 în timp ce doar 32.6% din pacienţi cu 2.22 < DAS28-VSH < 3.3 au putut menţine DAS28-VSH <3.2. Aceste rezultate sugerează faptul că paci-enţii cu remisiune completă pot să obţină

remisiune prelungită după întreruperea terapiei biologice (13).

În 2015 Tanaka şi colegii săi au publi-cat studiul HONOR (Humira discontinu-ation without functional and radiographic damage progressioN follOwing sustained Remission) care avea ca obiectiv evalua-rea posibilităţii de a întrerupe ADA timp de 1 an fără episoade de activitate a bolii (DAS28-VSH ≥ 3.2) şi de a identifica fac-torii care permit pacienţilor cu PR stabilă să rămână ADA-free (steroid-free şi remi-siune susţinută DAS28 pentru mai mult de 6 luni). Au fost introduşi 197 de paci-enţi cu răspuns inadecvat la MTX, care au fost trataţi cu ADA+MTX. Dintre aceştia 75 au îndeplinit criteriile ADA-free şi au fost studiaţi timp de 1 an. Acest studiu a arătat posibilitatea întreruperii tratamen-tului cu ADA pentru 1 an la pacienţii cu

DMARD-uri convenţionale

Ţinta Teste anterior iniţierii Efecte adverse Monitorizare

MetotrexatCreşte eliberarea adenozinei, inhibă poliamina, antagonist

al acidului folic

Creatinină, probe funcționale hepatice,

screening hepatită B şi C

Greață, diaree, toxicitate hepatică, pneumopatie,

citopenie, infecții, limfom

Probe funcționale hepatice, creatinină, hemoleucogramă

(HLG) la fiecare 4-8 săptămâni

Leflunomida Sinteză de pirimidineCreatinină,

probe funcționale hepatice, screening hepatită B şi C

Greață, diaree, toxicitate hepatică, pneumopatie (rar),

infecții

Probe funcționale hepatice, creatinină, HLG la fiecare 4-8

săptămâni

HidroxiclorchinaSemnalizare TLR

(Toll-like receptor)Screeningul afectării retiniene Afectarea retinei, greață Examen oftalmologic anual

SulfasalazinaIntensifică calea adenozinei şi inhibă acidul arahidonic

HLGGreață, diaree, reacții alergice,

neutropenie (rar)HLG la fiecare 4-8 săptămâni în

primul an de tratament

DMARD-uri biologice

Anti TNFalfa TNFalfaScreening tuberculoză (TB),

virus hepatic B şi C, screeningul fungic (în funcție de zonă)

Reacții la locul de injectare sau reacții de prefuzie, erupții

cutanate, infecții, limfom-

Rituximab CD20 Screening TB, virus hepatic BReacții de prefuzie (pot fi

severe), leucoencefalopatie multifocală progresivă

-

AbataceptInteracțiunea

CTLA-4 CD80/86

Screening TB, virus hepatic B şi C, screeningul fungic

(în functie de zonă)

Posibil reacție de perfuzie, infecții

-

AnakinraAntagonist

al receptorului IL-1Screening TB, HLG

Reacții la locul de injectare, neutropenie, infecții

HLG lunar

TocilizumabAntagonist

al receptorului IL-6

Profilul lipidic, HLG, screening TB, virus hepatic B şi C,

screeningul fungic (în functie de zonă)

Neutropenie, trombocitopenie, creşterea colesterolui total

şi al trigliceridelor, perforații intestinale (rar), infecții

Lunar HLG, profilul lipidic, creatinină

Tabel 2. csDMARDs şi bDMARDs în tratamentul PR, țintele terapeutice şi reacțiile adverse (11)

6



PR stabilă. 79% dintre pacienţii cu remi-siune completă nu au prezentat perioade de activitate a bolii după întreruperea tra-tamentului cu ADA, proporţie similară au obţinut şi cei care au continuat ADA. Caracteristicile pacienţilor la care am pu-tea avea remisiune completă după întreru-perea tratamentului cu ADA au fost: du-rata scurtă a bolii, valori ale VSH-ului şi scorului DAS-28-VSH scăzute şi adminis-trarea pe o perioadă lungă a ADA. Read-ministrarea ADA la pacienţii cu episoade de activitate a bolii în timpul întreruperii tratamentului a fost eficientă (14).

În cadrul studiului PRESERVE (A Pro-spective, Randomized Etanercept Study to Evaluate Reduced dose Etanercept + MTX v. full dose Etanercept + MTX v. MTX alone for efficacy and radiographic endpoints in a moderate RA population), pacienţii cu activitate moderată a bolii, în pofida tratamentului cu MTX au fost tratați cu ETN 50 mg / săptămână şi MTX timp de 26 săptămâni. Pacienţii care au obţinut activitate scăzută a bolii, în număr de 604 au fost randomizați în 2 grupuri, unul MTX plus ETN 50 mg / săptămână sau 25 mg / săptămână şi celalat place-bo. În săptămâna 52 după randomizare, activitate scăzuta a bolii susţinută a fost observată la 82,6% dintre pacienții tratați cu MTX plus ETN 50 mg / săptămână, la 79,1% dintre cei cu MTX plus ETN 25 mg / săptămână şi 42,6% dintre cei cu MTX monoterapie (15).

În cadrul studiului ORION (Orencia® Remission Induction and Outcome Navi-gation), ABT a fost întrerupt la 34 de pa-cienti cu PR (durata medie a bolii 6.4 ani), cu o remisiune DAS28-CRP ca urmare a tratamentului cu MTX plus ABT. La 52 de săptămâni de la întreruperea acestuia, 58,8% au eşuat în ceea ce priveşte remisi-unea DAS28-CRP (16).

În studiul ACT-RAY (Adding tocili-zumab or switching to tocilizumab mo-notherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis), 556 de pacienti cu PR stabilită (durata medie a bolii 8.2 ani) cu răspuns inadecvat la MTX au fost randomizaţi în 2 grupuri unul în care la MTX s-a adau-gat TCZ 8 mg / kg şi un alt grup la care s-a adăugat placebo la MTX. Aproximativ

50% dintre pacienții care au intrat în al 2-lea an au continuat TCZ după atingerea DAS28 ≤ 2.6 la 2 vizite consecutive şi 86% dintre aceşti pacienți au prezentat episoa-de de activitate a bolii înainte de sfârşitul anului 2 (17).

Rezultatele favorabile ale studiilor cu scăderea expunerii sau chiar întreruperea terapiei biologice la pacienţii cu PR sta-bilită a condus la ideea aceleiaşi abordări terapeutice la pacienţii cu PR precoce.

În cadrul studiului IDEA (The Inflixi-mab as Induction Therapy in Early Rheu-matoid Arthritis), pacienţii cu PR preco-ce, DMARDs naivi au fost randomizaţi în 2 grupuri, grupul MTX plus IFX şi grupul MTX plus terapie cu steroizi intravenos pentru inducerea remisiunii. În primul grup, 24.5% (14/55) au întrerupt IFX da-torită remisiunii susţinute (DAS44 < 1.6 timp de 6 luni) şi 78,6% (11/14) dintre ei au menţinut remisiunea timp de jumătate de an (18).

Studiul OPTIMA (Optimal Protocol for Treatment Initiation with Metho-trexate and Adalimumab) a fost un stu-diu multinaţional, dublu-orb, randomizat controlat, care a fost efectuat pentru a determina protocolul optim pentru ini-ţierea tratamentului cu ADA plus MTX la pacienţii cu PR. În acest studiu, între-ruperea ADA la pacienţii cu PR precoce (cu o durată medie de 3,9 luni) a fost, de asemenea evaluat. Rezultatele întreruperii sau continuării ADA au fost evaluate la pacienţii care au atins activitate scăzută a bolii după 26 săptămâni de tratament cu ADA şi MTX. Dintre cei 466 de pacienţi cu PR trataţi cu ADA si MTX, 207 (44%) au atins activitate scăzută a bolii stabilă masurată prin DAS28-CRP în săptămâni-le 22 şi 26 şi aceştia au fost re-randomizaţi în 2 grupuri, grupul placebo plus MTX şi grupul ADA plus MTX pe o perioadă de 52 săptămâni. După 52 de săptămâni rata remisiunii (86%) şi rata activităţii scăzu-te (91%) a fost semnificativ mai mare în grupul celor care au continuat ADA com-parativ cu rata remisiunii (66%) şi rata ac-tivităţii scăzute a bolii (81%) la cei care au întrerupt ADA (folosind criteriile DAS28-CRP). Nu s-au evidenţiat diferenţe sem-nificativ statistic în cele 2 grupuri în ceea ce priveşte scorul SDAI (remisiune 62 % vs. 51%; activitate scăzuta a bolii: 92% vs 84%), precum şi rezultatele funcţionale şi

structurale au fost comparabile între gru-puri (19).

În studiul PRIZE (The three-phase Productivity and Remission in a Rando-mized Controlled Trial of Etanercept vs. Standard of Care in Early Rheumatoid Arthritis) pacienţi cu PR precoce, MTX naivi cu activitate a bolii moderat activă au fost trataţi cu ETN şi MTX şi remisiunea DAS28 a fost realizată la 70% dintre pa-cienţi. Aceşti pacienţi au fost randomizaţi dublu-orb în trei grupuri, unul în care pa-cienţii au primit ETN în doză redusă (25 mg) plus MTX, al doilea în care pacienţii au primit MTX plus placebo subcutanat şi al treilea grup în care pacienţii au primit placebo oral plus placebo subcutanat timp de 39 săptămâni. În săptămâna 39 remi-siunea susținută a fost observată la 63.5% dintre pacienții cu ETN plus MTX, 38.5% cu MTX, adică cei care au întrerupt ETN, iar 23.1% cu placebo, adică cei care au în-trerupt ETN şi MTX. Nu s-a evidențiat progresie radiografică semnificativă în cele trei grupuri de tratament (20).

Este de menţionat faptul că de la stu-dii individuale cu fiecare din preparate-le biologice s-a trecut la studii cu toate DMARDs care să arate menţinerea răs-punsului clinic şi chiar a remisiunii per-sistente la scăderea sau chiar întreruperea tratamentului cu csDMARDs şi / sau bD-MARDs.

Studiul RETRO (Reduction of Thera-py in patients with Rheumatoid arthritis in Ongoing remission) a avut ca obiectiv evaluarea efectele scăderii sau chiar între-ruperii tuturor csDMARDc (MTX, LFN, HCQ si SSZ) şi/sau bDMARDs (IFX, ADA, ETN, GLM, CZ, TCZ) la pacienţii cu PR în remsiunie stabilă. Este un studiu multicentric, randomizat, efectuat pe 3 braţe. Pacienţii cu durata medie a bolii de 5.0 ani, cu DAS28 < 2.6 pentru cel puţin 6 luni au fost randomizaţi fie să continue DMARDs (braţul 1), fie să scadă doza cu 50% (braţul 2), fie să întrerupă DMARDs după 6 luni de scădere a dozei (braţul 3). Obiectivul primar a fost susţinerea remi-siunii timp de 12 luni. Au fost analizaţi 101 pacienţi. Iniţial toţi pacienţii au în-deplinit remisiunea DAS28 şi 70% remi-siunea Boolean. Dintre aceştia 82.2% au primit MTX, 40.6% bDMARDs şi 9.9% alte DMARDs. În general, 67 de pacienți (66,3%) au rămas în remisiune timp de 12


8



luni, în timp ce 34 de pacienţi (33,7%) au recidivat. Incidența recăderilor pe braţe a fost următoarea: braț 1 - 15,8%, braț 2 - 38,9%, brațul 3 - 51,9% (p = 0.007). Re-gresia multivariată logistică a identificat că prezenţa Ac anti CCP (p = 0,038) şi re-ducerea tratamentului (în comparație cu continuarea tratamentului) sunt predic-tori pentru recidivă (braţul 2: p = 0,012; braț 3: p = 0,003). Acest studiu a demon-strat că mai mult de jumătate din pacienţii cu PR în remisiune susţinută cu diverse strategii de tratament au menţinut remi-siunea după scăderea sau întreruperea csDMARDs sau bDMARDs. Recăderile au apărut în special în primele 6 luni după reducerea tratamentul şi au fost asociate cu prezenţa Ac anti CCP (21).

Bibliografie1. Balanescu A. Poliartrita reumatoida. In Ionescu

R. Esențialul in reumatologie. Bucuresti Amaltea; 2006:capitolul V: 214-250

2. Drosos A. Epidemiology of rheumatoid arthritis. Auto-immun Rev 2004;3(Suppl 1):S20–S22.

3. Ahlmen M, Svensson B, Albertsson K, Forslind K, Hafstrom I. Influence of gender on assessments of disease activity and function in early rheumatoid arthritis in relation to radiographic joint damage. Ann Rheum Dis. 2010 Jan. 69(1):230-3.

4. Carlens C, Hergens MP, Grunewald J, et al. Smoking, use of moist snuff, and risk of chronic inflammatory diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun 1. 181(11):1217-22.

5. Brasington RD Jr. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al, eds. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia: Mosby; 2011: chapter 6: 629-638.

6. Tehlirian CV, Bathon JM. Rheumatoid arthritis. A. Clinical and Laboratory manifestations. In: Klippel JH. Primer on the Rheumatic Disease, thirteenth edition. New York: Sprienger Science + Business Media 2008: chapter 6: 114-121.

7. [Guideline] Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 upda-te. Ann Rheum Dis. 2014 Mar. 73(3):492-509.

8. Verstappen SMM, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al. Five-year followup of rheumatoid arthritis patients after early treatment with disease-modifying antirheuma-tic drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year. Arthritis & Rheumatism. 2003;48:1797

9. Weng HH, Ranganath VK, Khanna D, et al. Equivalent Responses to Disease-modifying Antirheumatic Drugs Initiated at Any Time During the First 15 Months After Symptom Onset in Patients with Seropositive Rheumatoid Arthritis. The Journal of Rheumatology. 2010;37

10. Ma MHY, Kingsley GH, Scott DL. A systematic com-parison of combination DMARD therapy and tumour necrosis inhibitor therapy with methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis.Rheumato-logy. 2010;49:91

11. Kahlenberg JM, Fox DA. Advances in the medical treatment of rheumatoid arthritis. Hand Clin. 2011 Feb; 27(1): 11-20

12. Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis 2011;70:404–13. doi:10.1136/ard.2011.149765

13. Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori T, et al. RRR study inves-

Concluzii:1. Terapia biologică indicată în PR

non-responsivă la terapia cu csDMARDs a deschis noi per-spective terapeutice la pacienţii cu această suferinţă.

2. Eficacitatea terapiei biologice înseamnă nu numai reduce-rea semnelor şi simptomelor, dar şi scăderea ratei distrucţi-ilor osteoarticulare, creşterea functionalităţii şi îmbunătăţirea productivităţii şi a capacităţii de muncă.

3. Siguranţa terapiei biologice ad-ministrată în PR este dovedită de numeroase studii clinice şi este confirmată de activitatea practică în care monitorizarea strictă a pacienţilor scade riscul reactiilor adverse.

4. Există actualmente o tendinţă de scădere a expunerii pacien-ţilor cu PR la terapia biologică cu scopul de a scădea riscul re-acţiilor adverse şi de a reduce costurile.

5. Multiple studii cu majoritatea preparatelor biologice confirmă menţinerea remisiunii totale la scăderea expunerii la tratamen-tele biologice şi chiar la întreru-perea acestora.

6. Recomandările EULAR şi ghi-durile naţionale de terapie bi-ologică în PR susţin ideea „ta-pering-ului” terapiei biologice la bolnavii cu această afecţiune.

tigators. Discontinuation of infliximab after attaining low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: RRR (remission induction by Remicade in RA) study. Ann Rheum Dis 2010;69:1286–91.

14. Tanaka Y, Hirata S, Kubo S, et al. Discontinuation of adalimumab after achieving remission in patient with established rheumatoid arthritis: 1-year outco-me of HONOR study. Ann Rheum Dis 2015;74:389-395 doi:10.1136/annrheumdis-2013-204016

15. Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treat-ment with etanercept and metrotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomized controlled trial. Lancet. 2013 Mar 16;381(9870):918-29. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61811-X. Epub 2013 Jan 17.

16. Matsubara T, Ohta S, Mukai M et al.; ORION study group: Abatacept biologicfree remission study in established rheumatoid arthritis patients ORION study. Ann Rheum Dis 2013; 72 (Suppl. 3): 613

17. Dougados M, Kissel K, Sheeran T, et al. Adding toci-lizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2011-201282

18. Nam JL, Villeneuve E, Hensor EM, Conaghan PG, Keen HI, Buch MH, et al. Remission induction comparing infliximab and high-dose intravenous steroid, followed by treat-to-target: a double-blind, randomised, controlled trial in new-onset, treat-ment- naive, rheumatoid arthritis (the IDEA study). Ann Rheum Dis. 2014;73(1):75–85.

19. Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, et al. Adjust-ment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomized controlled OPTIMA trial. Lancet2013. Epub ahead of print. doi:pii: S0140-6736(13)61751-1. 10.1016/S0140-6736(13)61751-1

20. Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald O, Combe B, Martin Mola E, Bukowski J, et al. Assessing main-tanance of remissin with reduced dose etanercept plus methorrexate, methotrexate alone, or placebo in patients with eary rheumatoid arthritis who achieved remission with etanercept and metho-trexate: The PRIZE study [abstract]. Ann Rheum Dis. 2013;72(Suppl 3):399.

21. Haschka J, Englbrecht M, Hueber A, et al. Relapse rates in patients with rheumatoid arthritis in stable remission tapering or stopping antirheumatic therapy: interim results from the prospective ran-domized controlled RETRO study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2014-206439


Prevalenţa hiperuricemiei şi gutei a prezentat o creştere constantă şi semnificativă în ultimile decenii, urmare în prin-cipal a „occidentalizării” stilului de viaţă. Se estimează că în majoritatea ţărilor dezvoltate aproximativ 3% din populaţie suferă de gută, iar 12-15% prezintă hiperuricemie, justificând recunoaşterea acestora ca probleme de sănătate publică.

10



Hiperuricemia şi guta

Guta se defineşte ca un grup hetero-gen de afecţiuni generate de pre-zenţa tisulară a depozitelor crista-line de urat monosodic, rezultate

ca urmare a unei hiperuricemii preexis-tente, de regulă de lungă durată. Deşi hi-peruricemia şi guta sunt strâns corelate, hiperuricemia reprezentând principalul factor de risc recunoscut al gutei, ele con-stituie două entităţi patologice diferite. Ilustrativ pentru acest concept este faptul că marea majoritate a bolnavilor hiperuri-cemici (între 85% şi 90%) nu vor dezvolta niciodată manifestări clinice de gută.

În mod clasic, spectrul clinic al bolii include:

• un stadiu de hiperuricemie asimpto-matică,

• un stadiu de gută acută intermitentă, reprezentată în principal de atacul de gută şi

• un stadiu de gută cronică, exprimată de obicei prin guta cronică tofacee.

Hiperuricemia asimptomatică se de-fineşte ca o creştere a valorilor serice de acid uric, dar fără existenţa unor manifes-tări clinice de gută. Nivelul hiperuricemi-ei este puternic corelat cu probabilitatea

apariţiei atacurilor de gută. Există date care sugerează că hiperuricemia asimp-tomatică reprezintă un factor de risc in-dependent pentru apariţia complicaţiilor cardiovasculare ale bolii.

În mod paradoxal, în ciuda importan-ţei pe care hiperuricemia o are în fiziopa-tologia gutei şi implicarea sa probabilă nu numai în apariţia acestei boli, dar şi în pro-ducerea unor complicaţii cardiovasculare, renale sau metabolice, nu există consens în privinţa modului în care hiperuricemia este definită.

Hiperuricemia poate fi definită din punct de vedere statistic examinând dis-tribuţia acesteia într-o populaţie sănătoa-să. Se constată că nivelul seric al uricemiei este de obicei mai scăzut la femei faţă de bărbaţi, dar la ambele sexe urmăreşte o distribuţie gaussiană, astfel încât hiperuri-cemia este reprezentată de o concentraţie serică a acidului uric care depăşeşte două deviaţii standard faţă de medie. Acest tip de definiţie, care recunoaşte întotdeauna valori mai mari pentru sexul masculin faţă de cel feminin, este în general utilizată în majoritatea laboratoarelor de analize me-dicale, dar prezintă variaţii semnificative funcţie de populaţia la care face referinţă.

Având în vedere faptul că guta apare ca urmare a formării cristalelor de urat monosodic, se poate utiliza o definiţie fi-zico-chimică a hiperuricemiei, luând în considerare punctul de saturare al uratului monosodic în ţesuturi, dincolo de care se formează cristalele de urat. Aspectul deli-cat al acestui tip de definiţie constă în va-riabilitatea punctului de saturare, care este

înalt dependent în fluidele biologice de temperatură şi de pH. Dacă în mod obiş-nuit limita de solubilitate se situează la ni-velul unei concentraţii de 6,8 mg/dl, aceas-ta poate să varieze semnificativ funcţie de temperatură, astfel încât în localizările cel mai frecvent afectate de gută, articulaţiile membrelor inferioare, cu o temperatură de aproximativ 350C, limita de solubilitate a uratului este semnificativ mai mică, sen-sibil sub valoarea de 6 mg/dl.

De asemenea, s-a constatat că apari-ţia cristalelor de urat monosodic nu se face în interiorul unei soluţii, ci în ţe-suturi şi mai ales la nivelul cartilajului articular ale cărui componente par să in-terfere cu procesul de cristalizare oferind substratul propice pentru fenomenul de nucleere, care stă la originea formării cristalelor. S-a demonstrat faptul că exis-tă o relaţie directă între prezenţa modi-ficărilor artrozice şi apariţia depozitelor tisulare de urat monosodic, speculându-se ideea că proteoglicanii sunt aceia care favorizează cristalizarea uratului mono-sodic la nivel articular.

S-a constatat de altfel că la nivelul cartilajului, formarea cristalelor de urat monosodic se face în mod ordonat, de-a lungul fibrelor de colagen articular, ceea ce sugerează că fibrele expuse sau alterate în cursul procesului artrozic ar putea să contribuie la cristalizarea uratului mo-nosodic şi iniţierea manifestărilor clinice ale gutei.

Evaluarea nivelului seric al acidului uric este frecvent utilizată pentru a inves-tiga contribuţia acestuia la apariţia gutei. S-a constatat în mod surprinzător că în timpul unui atac de gută nivelul de acid uric seric scade, motiv pentru care măsu-rarea nivelului uricemiei se face cel mai bine la distanţă de apariţia puseului infla-mator acut, respectiv a atacului de gută. Cu excepţia primelor criterii de clasificare pentru gută (Roma,1963), în care se folo-sea nivelul de hiperuricemie ca şi criteriu de clasificare, acesta a fost ulterior aban-

Conf. Dr. Cătălin CodreanuCentrul Clinic de Boli Reumatismale

“DR. ION STOIA’’ Bucureşti


12



donat în alte seturi de criterii, din cauza lipsei de specificitate, valoarea diagnos-tică slabă a hiperuricemiei fiind de altfel recunoscută inclusiv în recomandările EULAR din 2006.

În acelaşi timp este clar statuat faptul că, probabilitatea de apariţie a gutei creşte pe măsura creşterii nivelelor de uricemie, reversul acestei afirmaţii fiind corect în sensul că boala este semnificativ mai rară în condiţiile în care există nivele reduse de acid uric seric.

Evaluând consecinţele sale din punct de vedere practic, hiperuricemia ar putea fi definită ca fiind legată de riscul de dezvoltare al gutei pe parcursul vieţii, risc care creşte o dată cu

De altfel s-a putut demonstra faptul că nivelul bazal de uricemie reprezintă prin-cipalul factor predictor al apariţiei atacuri-lor acute de gută. La ambele sexe frecvenţa de apariţie a gutei creşte în paralel cu creş-terea nivelelor bazale de uricemie, însă atunci când se ia în calcul vârsta ca factor de risc, pentru acelaşi nivel de uricemie, persoanele în vârstă prezintă o incidenţă mai mare a gutei.

S-a propus ca ţinta terapeutică ur-mărită în cazul administrării terapiilor hipouricemiante, respectiv nivelul de 6 mg/dl, să reprezinte şi limita de defini-ţie a hiperuricemiei. Utilizarea aceluiaşi nivel de uricemie, atât pentru definirea hiperuricemiei cât şi pentru definirea ţintei terapeutice urmărite este de natură să crească complianţa şi aderenţa pacien-ţilor la recomandările terapeutice şi de modificare a stilului de viaţă, implicit să asigure un control mai bun al bolii.

Deoarece guta şi în măsură ceva mai mică hiperuricemia asimptomatică par să fie în mod independent asociate cu o creştere a riscului cardiovascular, există ghiduri terapeutice care recomandă ad-ministrarea tratamentului hipouricemi-ant în cazul hiperuricemiilor asimpto-matice mai mari de 8 sau 9 mg/dl funcţie de prezenţa sau nu a unor factori de risc cardiovasculari asociaţi.

Guta intermitentă sau artrită gutoa-să acută (atacul de gută) se caracterizea-ză prin apariţia recurentă a unei artropatii tipice, generată de o inflamaţie acută de-clanşată de cristalele de urat monosodic.

În ciuda faptului că în mod clasic această formă de expresie a gutei este

percepută ca o boală acută, apariţia epi-soadelor de acutizare trebuie înţeleasă de fapt ca o manifestare a unei boli cronice, apărută pe fondul unei depuneri tisulare continue de cristale de urat monosodic, care se amplifică în timp. De altfel, pusee-le de acutizare tind să reapară la intervale variabile, în unele situaţii pe parcursul mai multor ani, descriindu-se o scurtare progresivă a intervalelor libere între ata-curile de gută şi conducând treptat către etapa următoare de manifestare a bolii.

Guta cronică tofacee, se caracteri-zează prin depuneri tisulare importante de cristale de urat monosodic, care se manifestă sub forma unor artropatii gu-toase cronice în care depozitele agregate de cristale de urat monosodic induc un răspuns inflamator cronic, formează tofi şi pot să genereze distrucţii şi deformări ale articulaţiilor. Depunerea tofacee se poate produce în oricare dintre ţesuturile organismului, determinând manifestări clinice variate.

Guta cronică apare în general după o perioadă lungă de evoluţie, în medie între 5 şi 10 ani, de hiperuricemie persistentă, pe fondul unor episoade intercurente de gută acută, mai rar se poate instala şi fără existenţa unor crize acute în antecedente.

Guta cronică este aproape întotdeau-na o afecţiune severă, în care co-afectări-le morbide cardiovasculare şi renale sunt extrem de frecvente, generând în faza ei finală apariţia unei forme numită gută refractară, o entitate care este extrem de dificil de tratat.

Aplicarea metodelor imagistice mo-derne, ca de exemplu ultrasonografia cu rezoluţie înaltă, arată faptul că depozitele articulare sau tendinoase de cristale de urat monosodic pot fi evidenţiate până la 50% dintre pacienţii cu hiperuricemie asimpto-matică de lungă durată.

În mod similar depozite consistente de cristale de urat monosodic pot să fie evidenţiate la nivelul suprafeţei cartilaju-lui articular prin artroscopie la bolnavi care nu prezintă istoric de gută acută.

Aceste constatări sugerează o modifi-care a felului în care concepem evoluţia gutei, prin recunoaşterea prezenţei depo-zitelor tisulare de urat monosodic asimp-tomatice şi care preced cu mult timp apa-riţia atacurilor clinice de gută.

Este interesant de altfel de menţionat

că proporţia de pacienţi cu gută acută timpurie (1-2 atacuri de gută) la care se pot evidenţia depozite de cristale de urat monosodic prin ultrasonografie este si-milar cu cel al pacienţilor cu hiperurice-mie asimptomatică la care se pot demon-stra astfel de depozite, astfel încât majori-tatea pacienţilor hiperuricemici care sunt asimptomatici pot să prezinte depozite ti-sulare de cristale de urat monosodic care nu generează manifestări clinice.

Aceste constatări impun şi o reeva-luare a factorilor care pot să declanşeze un episod acut de gută, sprijinind ipoteza conform căreia acesta se produce datorită existenţei unor cristale de urat monoso-dic formate dinainte în articulaţia în care va apărea atacul de gută. Iniţierea unei terapii hipouricemiante, infecţiile acute, episoadele inflamatorii, intervenţiile chi-rurgicale, ingestia de alcool concentrat, sunt toţi factori care determină o reduce-re a uricemiei şi care probabil generează o solubilizare parţială a cristalelor de urat monosodic depuse şi determină astfel mobilizarea acestora, ceea ce antrenează declanşarea crizei de inflamaţie micro-cristalină.

Aceste date sugerează o modificare conceptuală în ceea ce priveşte înţelege-rea hiperuricemiei şi gutei ca boli croni-ce, care se întind pe o perioadă lungă de timp, pe fondul acestei evoluţii cronice apărând episoade de exacerbare mani-festate iniţial sub forma unor atacuri de gută, iar ulterior sub forma manifestări-lor de gută cronică tofacee.

Acest spectru continuu de evoluţie, generat în principal de creşterea nivelelor de urat şi depozitarea tisulară a cristalelor de urat monosodic, conduce la concluzia terapeutică simplă că obiectivul principal în tratamentul gutei şi prevenirea atât a formelor acute de manifestare, cât şi a consecinţelor de gută cronică este repre-zentat de o terapie continuă care să deter-mine reducerea nivelelor serice de urat. Din acest punct de vedere stabilirea unei ţinte terapeutice de uricemie sub valoa-rea de 6 mg/dl pare să fie esenţială atât pentru reducerea consecinţelor clinice directe, acute sau cronice ale depozitării tisulare de urat monosodic, cât şi pentru reducerea impactului acesteia asupra co-morbidităţilor cardiovasculare, renale şi metabolice.


13


Reumatologie

Harpagophytum procumbens -cheia de boltă a gamei

Rheumastop de la Hyllan Pharma

Datorită compoziției chimice complexe, Harpagophytum procumbens (HP) reprezintă un puternic analgezic și antiinflamator. Componentele prin-

cipale ale HP sunt harpagozidele şi beta-si-tosterolul. În plus, planta prezintă şi o serie de elemente de tip bitter, cu rol în potenţarea digestiei, precum şi flavonoide. Mai multe studii experimentale au evaluat activitatea analgezică şi antiinflamatorie a Ghearei-dia-volului; majoritatea acestora au identificat ni-veluri de activitate moderată până la puterni-că a harpagozidelor. Comparate cu antiinfla-matoarele de sinteză, preparatele pe bază de HP acționează mai lent. Prin urmare, trebuie administrate timp de 2-4 săptămâni pentru a obține rezultate stabile în timp. Dacă pacien-tul răspunde rapid la tratamentul cu Harpa-gophytum, terapia poate fi administrată timp îndelungat fără riscurişi se poate renunța complet la antiinflamatoarele de sinteză. Nu s-au constatat interacțiuni cu alte medica-mente. Într-o analiză a 28 de studii clinice asupra extractelor de Ghea-ra-diavolului, efectele secundare s-au manifestat la aproximativ 3% dintre pacienti şi nu a depăşit cota placebo. Utilizarea pe termen lung este sigură şi nu prezintă toxicitate.

Gama RheumastopCompania farmaceutică

Hyllan vine în întâmpinarea per-

soanelor de orice vârstă care suferă de dureri articulare (artralgii) sau musculare (mialgii) cu o gamă completă de produse: Rheumastop, Rheumastop Complex, Rhe-umaGel şi RheumaTabs.

RheumastopIndicații: dureri articulare, articulații

rigide cu mobilitate scazută, suprasolicitare mecanică a articulațiilor(efort fizic intens, obezitate), recuperare articulară după trau-matisme ale aparatului locomotor.

Administrare: orala, pulbere dizolvata în apă/ceai, un singur plic pe zi, în timpul mesei de prânz

RheumaGelIndicații: dureri articulare,

articulații rigide cu mobilitate scazută, suprasolicitare meca-nică a articulațiilor (efort fizic

intens, obezitate), dureri articulare şi musculare

de origine reumatică sau traumatică (con-tuzii, entorse, echi-

moze), crampe musculare.Administrare: topică (locală), de 3-4

ori pe zi, în funcție de intensitatea durerii.

RheumaTabsIndicații: dureri articulare, dureri mus-

culare, redoare matinală (senzație de rigidi-tate musculo-scheletală), recuperare muscu-lo-scheletala postraumatică, entorse, crampe musculare.

Administrare: orală, sub formă de comprimate masticabile, de 3-4 ori pe zi, în funcție de intensitatea durerii.

Rheumastop ComplexIndicații: dureri articulare, articulații

rigide cu mobilitate scăzută, suprasolicitare mecanică a articulațiilor (efort fizic intens, obezitate), recuperare articulară după trau-matisme ale aparatului locomotor.

Administrare: orală, sub formă de com-primate, de 2 ori pe zi,dimineața şi seara.

Bibliografie• Whitehouse LW, Znamirowska M, Paul CJ. Devil’s claw (Harpagophytum procumbens): no evidence for anti-inflammatory activity în the treatment of arthritic disease. Can Med Assoc J 1983;129:249-251.• Vlachojannis J, Roufogalis BD, Chrubasik S. Systematic review on the safety of Harpagophytum preparations for osteoarthritic and low back pain. Phytother Res 2008;22:149-152.• Wegener T. Die Teufelskralle (Harpagophytum procumbens DC) în der Therapie rheumatischer Erkrankungen. Zeitschrift für Phytotherapie 1998;19:284-294. • Holz W et al. Harpagophyti radix. În: Hänsel R et al. Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Band 5, Drogen E-O. Springer Verlag, Berlin 1993:485-490. • ESCOP – Monografie: Harpagophyti radix. 2003, p. 233-240.

Farmacopeea Britanică a Plantelor recomandă Gheara-diavolului ca sedativ, în vreme ce Comisia Germană E, echivalentul german al Administrației Americane pentru Alimente şi Medicamente (FDA), aprobă Gheara-diavolului pentru stimularea digestiei şi afecțiunile articulare. Cercetările clinice i-au demonstrat eficacitatea în trata-mentul artritei şi al afecțiunilor reumatice. Planta a fost adusă în Europa la începutul secolului XX, în prezent fiind atât de cunoscută încât, conform unui studiu publicat în Jurnalul de Etnopatologie din Germania, folosirea ei a reprezentat 74% din prescripţiile pentru afecțiuni reumatice acordate în Germania în anul 2011.

General Electric SIGNA EXCITE 1,5T RMN

14



Imagistica prin rezonanţă magnetică în afecţiunile reumatologice

Ca şi avantaje ale IRM notăm sensi-bilitatea înaltă şi absenţa completă a iradierii, iar ca dezavantaje cos-tul ridicat, disponibilitatea redusă

şi timpul prelungit de examinare. Tre-buie subliniat faptul că totuşi costul unei examinari IRM este mic în comparaţie cu costurile/pierderile provocate de in-validitatea cauzată unor persoane active social de bolile reumatologice inflamato-rii nedepistate precoce.

Principalele indicaţiiPe primul loc se situează afecţiunile

degenerative, în special cele ale coloanei vertebrale (discopatii, spondilartroza), dar şi ale articulaţiilor şi părţilor moi musculoscheletale (artroze, tendinite, entezite, etc.). Deşi aceste structuri ana-tomice pot fi explorate destul de bine prin radiologia convenţională sau ultra-sonografie, IRM este cea care stabileşte cu precizie cauza şi gravitatea afecţiunii şi anume existenţa, localizarea şi efec-tul unei HD asupra structurilor nervoase de vecinătate, gradul de degradare al componentelor arti-culare în cazul unei artroze, inten-sitatea inflamaţiei şi degenerării elementelor periarticulare.

Pe locul doi ar fi suspiciunile de tumori musculo-scheletale prima-re sau metastatice a căror localizare

şi extensie intraosoasă sau în părţile moi de vecinătate sunt cel mai bine apreciate prin IRM cu substanţă de contrast.

Indicaţii specialeAşa cum am precizat, IRM permi-

te examinarea tuturor structurilor unei articulaţii (membrană sinoviala, lichid intraarticular, cartilagiu, os, ligament, tendoane şi enteze) şi poate detecta exis-tenţa unei inflamaţii la aceste niveluri.

Afecţiunile reumatologice inflamato-rii în care IRM joacă un rol important ca şi explorare paraclinică imagistică sunt re-prezentate de două dintre cele mai studi-ate patologii: poliartrita reumatoidă (PR) şi grupul spondiloartropatiilor (SpA). La pacienţii cu aceste boli, IRM obiectivează cu mare sensibilitate eroziunile osoase, procesele de sinovită şi entezită, dar mai ales depistează edemul intraosos care de multe ori poate fi singurul marker imagis-tic al procesului inflamator care nu poate fi vizualizat radiografic sau ecografic. Ede-

mul intraosos este considerat un semn precoce al inflamaţiei şi un predictor pu-ternic pentru apariţia eroziunilor ulteri-oare, deci un factor de prognostic negativ pentru o formă de boală activă.

Cel mai puternic impact l-a avut IRM în cazul SpA. Introducerea acestei teh-nici imagistice a determinat îmbunătăţiri majore în evaluarea şi managementul pacienţilor. În mod particular IRM per-mite diagnosticarea în stadiu precoce a acestei afecţiuni prin depistarea procesu-lui de sacroiliită activă, adică a edemului intraosos. Diagnosticul IRM este pozitiv dacă sunt evidenţiate imagini sugestive localizate în cel puţin două arii anatomi-ce tipice şi /sau pe cel puţin două sliceuri consecutive. Obiectivarea procesului de sacroiliită prin această tehnică este atât de sensibilă şi specifică încât Assessment of SpondyloArthritis International Soci-ety (ASSAS) a introdus în noile criterii de clasificare pentru SpA axială modificări-le de sacroiliită detectate prin IRM ca şi criteriu definitoriu principal. Până la acel moment diagnosticul de SpA axială era dependent de prezenţa semnelor radio-logice clasice de sacroiliită conform cri-teriilor modificate New York 1984, ceea ce întârzia diagnosticul şi deci iniţierea unor terapii adecvate cu 7-10 ani.

În concluzie, deşi IRM musculosche-letală este o investigaţie costisitoare şi cu disponibilitate redusă, ea se dovedeşte a avea o importanţă deosebită în depis-tarea precoce, în stadiul preradiografic, al unui grup important de afecţiuni re-umatologice inflamatorii, şi anume SpA. Acest fapt este esenţial pentru că permite

instituirea tratamentului patogenic înainte ca distrucţiile structurale permanente să aibă loc, impiedi-când astfel evoluţia către o formă invalidantă de boală.

Dr. Vlad C. IlașMedic specialist Reumatologie

Medic Primar M.G.Centrul Medical Micromedica

Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) în medicină a cunoscut în ultimul deceniu o dezvoltare deosebită. În domeniul reumatologiei IRM permite ex-aminarea tuturor structurilor musculoscheletale care pot fi afectate în cadrul bolilor inflamatorii sau degenerative, fiind o tehnică mult mai sensibilă decât examenul clinic şi radiografia convenţională pentru detectarea inflamaţiei şi distrucţiilor articulare şi periarticulare. Progresele din ultimii ani au făcut ca IRM să fie utilizată din ce în ce mai mult, nu numai pentru diagnosticul de certitudine în diferite patologii musculoscheletale, dar mai ales pentru depistarea precoce, clasificarea, monitorizarea şi stabilirea prognosticului afecţiunilor reumatologice inflamatorii. De asemenea, IRM este utilizată în studiile clinice pentru înţelegerea mai exactă a patogenezei acestor boli.


Piatra Neamț Str. Petru Rareş, nr. 20 0233 222 075

Bacău B-dul Unirii, nr.15 0234 286 699

Roman Str. Tineretului, bl. 15 0233 722 777

Târgu Neamț Str. Mărăşeşti, nr. 53 0233 791 333

Bicaz Str. Barajului, nr. 31 0233 253 303

[email protected] www.micromedica.ro

În Centrul Medical Micromedica beneficiaţi şi de următoarele servicii medicale: • Consultaţii de specialitate • Laborator analize medicale • Investigații RMN • Radiologie generală digitală • Ecografie, elastografie, mamografie

Clinica noastră deține un echipament de generație nouă, STRATOS dR ‐ DMS, dotat cu un senzor de 256 de elemente ceea ce scade mult timpul de scanare și crește calitatea imaginii.

http://www.infomed-srl.ro

16



3Complex de 6 acizi graşi esterificați extraşi din uleiuri vegeta-le (miristic, miristoleic, palmitoleic, lauric, palmitic şi oleic), îmbogățit cu vitamina C 3Preparat natural creat conform unei metodologii ştiințifice patentate “Metoda pentru tratamentul osteoartrozei” (brevet SUA #5,569,676) 3Certificat GMP (Good Manufacturing Practices)

Recomandat pentru: 3sprijinirea mobilitățiii şi sănătății articulațiilor, a coloanei ver-tebrale şi a muşchilor; 3cazuri de disconfort articular, muscular sau la nivelul coloanei vertebrale; 3 încetinirea proceselor degenerative de la nivelul articulațiilor; 3cazuri de rigiditate la nivelul aparatului osteoarticular; 3 formarea normală a lichidului sinovial din articulații; 3 formarea normală a colagenului, care ajută la funcționarea co-respunzătoare a sistemului osos şi a ligamentelor; 3perioada de recuperare după accidente şi leziuni a aparatului locomotor.

Cum funcționează Celadrin™?Acizii grași esterificați* din Celadrin™:

3protejează membrana celulară împotriva atacurilor acțiunii citokinelor inflamatorii (TNF-α, IL-8, MCP-1) eliberate de monocite. 3au proprietăți antiinflamatoare prin inhibarea enzimei COX-2 şi al 5-lipoxigenazei, reducerea proteinei C reactive şi trombo-xanului.

Vitamina C contribuie la formarea normală a colagenului pentru funcționarea normală a sistemului osos şi a ligamentelor.*Hasturk, H., DDS. Ph. D., The Actions of Vegetable-derived Ce-ladrin® on Monocyte-mediated Cytokine Response, Boston Univer-sity Report, 2009.

Principalele studii clinice şi lucrări ştiinţifice au concluzionat:

3Folosirea pe cale orală a acizilor grași esterificaţi conferă o îmbunătăţire la nivelul amplitudinii articulare și a întregii funcţii a genunchiului la pacienţii cu osteoartrita genun-chiului. Acizii grași esterificaţi pot reprezenta o alternativă la utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidi-ene pentru tratarea osteoartritei genunchiului. (Hesslink, R.Jr, Sc.D., et al., Cetylated Fatty Acids Improve Knee Func-tion in Patients with Osteoarthritis, Journal of Rheumatoly 2002;29:1708-12)

3Folosirea unei creme topice cu acizi grași esterificaţi repre-zintă un tratament eficient pentru îmbunătăţirea amplitu-dinii articulare a genunchiului, capacităţii de a urca/coborî trepte, capacităţii de ridicare în picioare din poziţia șezând, capacităţii de mers și de stat jos, precum și echilibrul unila-teral. (Kraemer, W.J.,Ph.D., et al., University of Connecticut, Effect of a Cetylated Acid Topical Cream on Functional Mobility and Quality of Life of Patients with Osteoarthritis , Journal of Rheumatoly 2004;31:767-74)

Celadrin™ este un produs inovator, care a ajutat milioane de oameni din întreaga lume să se bucure din nou de mobilitatea şi sănătatea articulațiilor! Există peste 1 miliard de capsule de Celadrin™ vândute până în prezent la nivel mondial.

– un produs inovator


Evaluarea Fracturilor femurale atipice

Horizon DXA produce imagini de cali-tate radiografică pentru întreg femurul, în scopul evaluării posibilelor fracturi atipice de femur. O scanare rapidă, de numai 15 secunde, poate releva îngroşarea corticală a osului, făcând astfel să fie mai uşoara şi mai rapidă monitorizarea efectelor terapiei cu bisfosfonat, de-a lungul timpului.

Calcificare Aortică Abdominală

Vizualizarea plăcii calcifiate în aorta ab-dominală, un indiciu semnificativ în cazul bolilor de inimă şi accidentelor vasculare - două din cauzele principale ale decesului, atât în cazul femeilor cât şi al bărbaţilor.

Scanare „Instant Vertebral Assessment” (Evaluare vertebrală instantanee)

Evaluarea riscului de fractura prin com-binarea unei măsuratori precise a densităţii osoase cu ajutorul imagisticii vertebrale de înaltă rezoluţie. Se pot identifica fracturi ale coloanei cu ajutorul unei imagini de doză redusă, sin-gle-energy, în 10 secunde.

Histograma BMD Măreşte precizia şi reduce erorile

analizelor post-examinare cu ajutorul pla-sării asistată de calculator a spaţiilor discu-rilor inter-vertebrale pentru analiza grafică.

Sistemul Interior de Calibrare Dinamică

Sistemul de Calibrare Dinamică, ex-clusiv HOLOGIC, oferă calibrare pixel cu pixel prin echivalent de os şi ţesut - pentru precizie pe termen lung.

Tehnologia „One Pass” Matricea de detectoare ceramice digi-

tale de înaltă rezoluţie împreună cu geo-metria de achiziţie tip fascicul evantai per-mit măsuratorile cu energie duală pentru densitatea osoasă într-o scanare printr-o singura trecere. OnePass elimină erorile de suprapunere fascicul şi distorsiunile de imagine care se pot regăsi în tehnicile de achiziţie rectilinie - pentru calitate superi-oara a imaginii şi stabilitatea datelor.

Echipament uşor de utilizat

Sistemul Horizon DXA nu presupune eforturi mari pentru deprinderea utilizării şi este uşor de folosit - având o interfaţa grafică ce eficientizează prin simplificare procesul de examinare, de la început până la final. În plus, am inclus şi multe instrumente inova-tive care vor îmbunătăţi fluxul activităţilor dumneavoastră, vor accelera productivita-tea şi vor face să vă fie mult mai simplu să comunicaţi şi să colaboraţi cu alţi medici, indiferent de locul în care sunt aceştia.

Având această unică şi uşor de înţeles platformă, puteţi accesa multiple boli cro-nice cu o singură vizită. Pacienţii dumnea-voastră se vor simţi comfortabil şi timpul de examinare va scădea considerabil, vor

fi examinaţi cu doze scăzute de raze X în timp ce dumneavoastră le ofe-riţi o gamă largă de servicii clinice de

mare valoare, astfel asigurând succesul clinicii dumneavoastră.

Atunci când sănătatea pacienţilor este în mâinile dumneavoastră, vă doriţi imagini de cea mai bună calitate pentru stabilirea precisă a densităţii minerale a oaselor, pentru reperarea fracturilor, identificarea calcificărilor aor-tice şi cuantificarea compoziţiei corpului omenesc.

HORIZON – imagini remarcabile pentru un diagnostic de excepţie

18




Distribuit în România prin:S.C. Papapostolou SRL, Şos. Nicolae Titulescu nr.1, bl A7, sc B, et 1, ap 32, sector 1, Bucureşti, tel/fax 021/321.22.23/4/5/6, e-mail [email protected].

HORIZON-Sistemul inovativ de osteodensitometrie osoasă

pentru un diagnostic precis

20



Depistarea fracturilor de fragilitate prin scintigrafia osoasă

Sensibilitatea crescută a depistă-rii fracturilor de fragilitate prin scintigrafia osoasă cu aprecierea „vârstei” şi a „reparaţiei” poste-

rapeutice a acestora indiferent de loca-lizare: fisuri costale oculte/incomplet consolidate, tasări vertebrale vizibile RX după 2-4 săptămâni la vârstnici, fisuri de oase mici mani şi plante nega-tive la Rx până în fazele de pseudartro-ze - sunt exemplele clasice şi cele mai frecvente.

Cele trei faze ale scintigrafiei osoase apreciază precoce macro şi microvas-cularizaţia (semn al inflamaţiei) şi tar-div faza metabolică din orice situs osos în care radiotrasorul specific este fixat pe hidroxiapatita şi pe cristalele de cal-ciu din mitocondriile celulelor osoase.

Anomaliile scintigrafice semnifica-tive simultane cu un proces de demine-

ralizare osoasă focală pot fi : • leziunile focale hipocaptante din

mielomul multiplu diseminate loca-lizate vertebral sau femural proximal pot determina un scor T DXA sub pragul valorilor normale (între -1,5 osteopenie şi sub -2,5 osteoporoză) şi sunt rezultatul înlocuirii celulelor osoase medulare cu celule mieloide şi alterarea periferică a matricei osoase şi nu rezultatul demineralizării meta-bolice generale a scheletului;

• regiunile osoase interesate de leziuni pagetiene sau de displazie fibroasă (cu aspect scintigrafic trifazic spe-cific) apar osteocondensante şi pot duce la apariţia de scoruri fals ne-

gative sau fals pozitive în funcţie de stadiul bolii şi de localizarea lor ade-sea poliostotică cu predilecţie pentru oasele mari (femur proximal dar şi vertebral);

• des întâlnită asociată în patologia traumatică şi inflamatorie poliatri-culară, sindromul de algodistrofie simpatică reflexă prezintă trei faze clinice şi scintigrafice şi se poate aso-cia secundar cu demineralizări peri-atriculare difuze vizibile RX ce pot sugera un fond osteoporotic - dar anomalia este doar focală şi remite cel mai adesea în urma tratamentului specific;

• metastazele osteolitice din patologia renală sau fazele „reci” ale necroze-lor avasculare dacă se suprapun ca localizare cu zonele scanate DXA (vertebral respectiv cap femural) dau rezultate fals pozitive;

• sindroamele paraneoplazice de im-pregnare medulară difuză pot gene-ra, în funcţie de vechime şi de tipul celulelor metastatice demineralizări sau osteocondensări difuze gene-rante de rezultate DXA fals pozitive/negative;

• osteonecrozele postradice sau pos-traumatice cu lipsa de structură osoasă normală sunt caracterizate în faza de vindecare de infiltraţii lipo-matoase şi fibroase - zone demine-ralizate DXA cu aspect scintigrafic complex de hiperfixare difuză hete-rogenă, reacţie osteogenică perife-rică sau fotopenică, cu sau fără faze vasculare precoce pozitive, în funcţie de vechimea leziunii şi etapa de „re-paraţie”.

Astfel, deşi are un rol scăzut în dia-gnosticul osteoporozei, scintigrafia este o unealtă utilă pentru clinician în cazu-rile atipice de anomalii focale genera-toare de rezulate fals pozitive/negative şi pentru aprecierea prognosticului în cazurile complexe.

Fracturile de fragilitate sunt urmarea unei boli scheletice sistemice caracterizate prin masa osoasă scăzută şi de-teriorare microarhitecturală a ţesutului osos, (osteopo-roza) cu cauză primară în dezechilibrul balanţei hormo-nale şi metabolice osoase postmenopauză diagnosticată endocrinologic / ortopedic / reumatologic şi cantitativă „standard de aur” osteodensitometric DXA. Ne punem problema ajutorului pe care scintigrafia osoasă îl poate aduce clinicianului în diagnosticarea corectă a cazurilor complexe de osteoporoză apreciată ca secundară sau cu complicaţii (dureri „osoase” atipice sau paradoxale sub tratament sau nou apărute).

Dr. Cosmina MateiMedic primar medicina nucleara,

ultrasonografie generala, osteodensitometrie DXA


Rahialgia nespecifică post-operatorie*

FrecvenţăNumeroase statitstici semnalează că

intervenţiile chirurgicale pentru corec-tarea diferitelor alterări structurale oca-

zionate de boala degenerativă a coloanei vertebrale sunt încununate de succes la aproximativ 2/3 dintre bolnavi, dar că la ceilalţi beneficiul nu depăşeşte 30% faţă de starea preoperatorie, iar între 7-10% se întorc în activitate fără efect. Din totalul pacienţilor operaţi, între 10-40% redevin simptomatici după un interval de timp variabil, indiferent de tehnica operatorie utilizată.

Accesul actual la tehnicile moderne de explorare neinvazivă (rezonanța magneti-că şi tomografia computerizată) şi mai ales „abuzul de interpretare” au crescut nejustifi-cat şi neobişnuit de mult numărul cazurilor care sunt supuse intervențiilor chirurgicale „deschise” şi implicit incidența RNPO.

EtiopatogenieCauzele care determină RNPO sunt

numeroase şi interdependente. Printre acestea se numără erorile medico-chirur-

gicale, complicaţiile post-operatorii, con-diţiile legate de teren şi evoluţia imprevi-zibilă a bolii de bază.

În ultimă instanţă, durerea, care este simptomul cardinal şi esenţa sindromului, este din punctul de vedere al mecanismu-lui său una mixtă – nociceptivă şi neuro-patică. La producerea acesteia contriburie în măsură variată, de la caz la caz, două elemente legate de actul operator, care esenţialmente este unul de decomprima-re: lezarea ţesuturilor de susţinere (moi, semi-moi sau rigide) şi/sau ”manevrarea” sau chiar lezarea elementelor neurale, care se adaugă celei preexistente.

Intervenţia chirurgicală la acest nivel se soldează inevitabil cu fibroză cicatricea-lă care uneori este semnificativă generînd aderenţe în spaţiul epidural. Acesta este mai ales cazul la nivelurile L5 şi S1 sau când se îndepărtează lamele a mai mult de două vertebre învecinate. Arahnoidita adezivă este consecinţa acestui fenomen sau derivă din patologia iniţială.

Curele chirurgicale care nu presupun discectomia lasă pe loc aproximativ 30-40% din discul intervertebral care astfel poate re-hernia. Aceasta situaţie este bă-nuită a fi principala cauză de RNPO şi confirmarea imagistică este mărturie a acestui fenomen. Restenozarea canalului vertebral, care intervine la circa 25% din-tre persoanele la care s-a intervenit pen-tru stenoză spinală, este de cele mai multe ori consecinţa spondilolistezei antrenată de instabilitatea coloanei vertebrale. Sim-pla îndepărtare a discului intervertebral urmată sau nu de oricare tip de fuziune spinală pune sub sarcină mecanică seg-mentele motorii imediat învecinate, ceea ce antrenează stres şi agravarea bolii dege-nerative la aceste niveluri.

Regenerarea rădăcinii nervoase de-comprimate poate genera ea însăşi durere. Se admite de asemenea intervenţia unei radiculite chimice generată de mediatori

„Pacienții excesiv investigați prin tehnici imagistice de vârf

se fixează pe orice anoma-lie identificată și cred că nu pot fi tratați fără intervenție

chirurgicală”. (B Wiesel)

Acest sindrom a fost des-cris iniţial sub denumirea de failed back (surgery) syndrome, pentru a defini un tip de rahialgie cronică, însoţită sau nu de dureri în membrele inferioare, care se instalează după intervenţii chirurgicale pentru hernii discale lombare, care nu-şi atingeau obiectivul principal, acela de a înlătura durerea. Curând a devenit clar că această suferinţă, rămasă şi astăzi oarecum obscură, apare şi după alte manopere chirurgicale, ceea ce a ocazi-onat sinonimele de sindrom post-laminectomie, post-dis-cotomie, post-discectomie şi post-fuziune vertebrală, inclusiv când acestea sunt adresate coloanei vertebrale cervicale. Este motivul pen-tru care am considerat că echivalentul potrivit pentru limba română este cel de rahialgie nespecifică post-operatorie (RNPO) sau sin-dromul eşecului chirurgiei spinale.

Prof. Dr. Horaţiu Boloşiu

Preşedinte de onoare al SRRMembru de onoare al Academiei

de Ştiinţe MedicaleTel: 0722.70.49.44

[email protected]

22




ai inflamaţiei care se eliberează din discul lezat şi articulaţiile zigoapofizare.

Un anumit teren reprezentat de boli generale face mai vulnerabili pacienţii faţă de această complicaţie: bolile inflamatoa-re cronice şi autoimune, diabetul zaharat, bolile vasculare şi fumatul. Tabagismul este considerat de unii ca şi un factor de risc însemnat şi, după unii, ar reprezenta chiar o contraindicaţie ralativă pentru chi-rurgia spinală. Factorii psihogeni şi anxie-tatea par să fie implicaţi în mod hotărâtor, încât există tendinţa de a considera RNPO ca o variantă de sindrom miofascial.

Tablou clinicApariţia manifestărilor de RNPO nu

poate fi anticipată dar are loc după un in-terval liber de simptome intervenit după operaţie, în care absenţa durerii lasă loc iluziei că urmează şi o sperată ameliorare funcţională. Debutul poate fi precoce, le-gat cu mare probabilitate de recidiva unei hernii discale sau tardiv în cazul dezvoltă-rii fibrozei.

Simptomul principal este durerea care, la o analiză atentă, poate fi identifi-cată sub cele două aspecte – nociceptivă şi neuropatică. Componenţa nociceptivă se exprimă ca o lombalgie izolată (25%), surdă, profundă sau cu iradiere în mem-brele inferioare într-un teritoriu scleroto-meric (pseudoradiculalgie), în vreme ce radiculopatia se exprimă prin durere cu topografie mai mult sau mai puţin derma-tomerică. În 60% din cazuri tabloul este al unei lombosciatici, uneori cu semne de elongaţie pozitive (20%). Sindromul co-zii de cal este posibil, dar rar (sub 10%). Acest tip de durere are de obicei caracter de arsură, este însoţită de parestezii şi se prezintă sub formă de descărcări fulgu-rante, ”ca un curent electric”, care apar fără stimulare sau la stimuli algogeni minori (hiperalgezie), sau la cea mai mică atinge-re (alodinie), uneori după ce aceştia şi-au încetat intervenţia (post-senzaţie), toate elemente de identificare a durerii neuro-patice. Crampele nocturne şi paresteziile însoţesc durerea. Dintre semnele neu-rologice cel mai frecvent este hipo- sau areflexia osteotendinoasă. Bolnavii devin anxioşi sub ameninţarea că boala pentru care s-au supus intervenţiei chirurgicale ar putea reveni.

Diagnosticul Acesta se bazează pe identificarea ca-

racterului mixt al durerii cu dominaţia ce-lui de tip neuropatic, la un subiect care a fost supus unei intervenții chirurgicale pe coloana vertebrală. Explorarea imagistică prin rezonanţă magnetică sau tomografie computerizată poate aduce clarificări în le-gătură cu substratul compresiv – preexis-tent şi insuficient îndepărtat sau dezvoltat post-operator – dar adesea rezultatul este echivoc sau chiar negativ. Chiar şi în caz contrar, discrepanţa între constatări şi ta-bolul clinic este mare.

Principala problemă de diagnostic di-ferenţial este faţă de scleroza multiplă, cu care RNPO are numeroase similitudini.

ProfilaxieAceastă suferinţă post-operatorie, re-

lativ frecventă şi adesea invalidantă, se află în relaţie incidentală cu frecvenţa in-tervenţiilor chirurgicale adresate formelor rezistente sau complicate ale bolii degene-rative a coloanei vertebrale. Acestea sunt mai numeroase în epoca actuală din cauză că accesul sporit la investigaţii imagistice de vârf conduce, prin exces de interpre-tare, la alegerea soluţiei chirurgicale cu mai multă uşurinţă, uneori chiar nechib-

zuit. O atitudine corectă în acest context poate fi luată respectând câteva principii: diagnostic clinic corect şi în bună corela-ţie cu constatările imagistice, tratament conservativ susţinut şi declararea insuc-cesului numai după un interval rezonabil de timp (de obicei 4-6 săptămâni), recur-gerea la tehnici minim invazive în locul intervențiilor majore, alegerea momen-tului şi a tehnicilor chirurgiale potrivite şi recuperare post-operatorie precoce şi susţinută.

BibliografieCarragee EJ, Persistent low back pain, N Engl J Med 2005, 352: 1891-1898Ortelo RW, de Ver HC, Wadell G etc, Rehabilitation following first-time lumbar disc surgery, Spine, 2003, 28: 209-218Peng B, Wu W, Li Z et al, Chemical radiculopathy, Pain 2007, 127: 1-2Porter SE, Hanley EN, The musculoskeletal effects of smo-king, J Amer Acad Orthop Surg 2001, 9: 9-17Raab CH, Failed back syndrome and epidural fibrosis, Spi-ne J 2010, 10: 454-455Slipman CW, Shin CH, Patel RK et al, Pain Med 2002, 3: 200-214Talbot L, Failed back-surgery syndrome, Brit Med J 2003, 327: 985-987

*Acest text face parte din volumul H.D. Boloşiu, ”Boala de-generativă a coloanei vertebrale: Spondilartroza”, Editura Casa Cărții de Ştiință, Cluj-Napoca, 2015

TratamentObiectivul tratamentului

în RNPO este controlul simptomelor şi creşterea calităţii vieţii. Succesul, care adesea se lasă aşteptat, depinde de interpretarea corectă a situaţiei. Dacă substratul compresiv poate fi identificat, trebuie luată în considerare reintervenţia, având mereu în vedere că există riscul de a agrava starea bolnavului. Din acest motiv unii preferă să încerce mai întâi tehnici infiltrative cu anestezice locale în combinaţie cu glucocorticoizi. Acestea se dovedesc utile mai ales dacă durerea este percepută

şi în membrele inferioare.Durerea cu dublă componentă

face necesară abordarea cu combinaţii de medicamente – antialgice sau antiinflamatoare nesteroidiene, la nevoie opioide şi antidepresive triciclice sau gabamimetice. Fizioterapia antialgică este de asemenea utilă. Când durerea este intratabilă se poate recurge la metode mai ”eroice”: pompe intra-tecale cu morfină sau implantare de electrostimulatori medulari.

Ca tratament experimental a fost încercată administrarea locală de agenţi anti-TNFalfa.

24




25


Reumatologie

Terapia cu enzime sistemice în reumatologie

Terapia cu enzyme sistemice este efi-cientă in combaterea inflamaţiilor şi în soluţionarea cu succes a pro-blemelor reumatologice. Enzimele

individuale şi în combinaţii afectează în mod semnificativ celulele sistemului imu-nitar prin producerea de citokine şi anti-corpi. Efectul preparatelor enzimatice se manifestă prin intervenţii imunomodula-toare şi anume prin:

• reducerea formării de complexe imune în sânge şi degradarea lor în vasele sanguine şi ţesuturi;

• capacitatea de a restabili eliminarea elementelor: monocite şi macrofage;

• reducerea complexelor immune în exces;

prafeţele celulelor; • reducerea în legarea completă a com-

ponentei CLQ CH2 a componentelor Fc de imunoglobulină şi a complexelor imune;

• restricţionarea de autoantigeni şi anti-corpi obligatorii pe suprafeţele celulelor.

De asemenea, enzimele reduc con-centraţia patologică a citokinelor în sânge. Moleculele de adeziune sunt la fel modu-late de preparatele enzimatice (suprafaţa leucocitelor endoteliale şi componentele ţesutului conjunctiv). Acestea permit con-tacte reciproce între celulele din sânge (le-ucocitele din zona de inflamaţie). Efectele selective ale moleculelor de adeziune se-lectate (CD4, CD44, CD54, CD62E, CD80 (Lehmann, 1996; Kleef et al, 1996; Jutila et al, 1991) reduc cu până la 2/3 din acti-vitatea lor, ele fiind favorabile pentru mai multe procese autoimune şi inflamatorii.

Terapia cu enzyme sistemice influen-ţează cursul optim în inflamaţia acută şi cronică prin îmbunătăţirea proprietăţilor reologice ale sângelui şi limfei (Saradeth et al., 1995, Ernst et al. 1994), optimizând astfel distribuţia fluidelor în zonele afec-tate. Efectul rezultat constă în reducerea semnificativă a edemului inflamator.

În reumatologie administrarea me-dicamentului Wobenzym este optimă în combinaţie cu alte medicamente pentru modificarea şi potentarea efectelor terape-utice. Acest medicament de primă alegere poate fi utilizat în special la pacienţii care au stadii timpurii ale bolilor inflamatorii. În timpul utilizării prelungite medica-mentul are un minim de efecte adverse şi poate fi combinat cu succes cu toate tipu-rile de analgezice, medicamente antireu-matice, anti-inflamatorii, imunosupresoa-re şi citostatice.

Includerea medicamentului Wobenzym în regim de tratament duce la reducerea treptată a dozei de medicamente cu efecte adverse frecvente şi grave.

Afecţiune Doză administrare

Artrita reumatoidă3 x 5 drj/zi timp de 5-6 luni

Copii: 1drj/6 kg corp/zi, fracţionat în 2 până la 3 prize

Osteoartrita – Inclusiv activarea inflamatorie

3 x 6 drj/zi timp de 5-6 săptămâni

Reumatism a ţesuturilor moi: Tendovaginita

TendinitaBursita

PeriartritaEntezita

Entezopatia etc.

3 x 5 drj/zi cel puţin timp de 2-3 luni

1drj/6 kg corp/zi, fracţionat în 2 până la 3 prize

Bolile reumatice reprezintă în esenţă un grup eterogen de boli imunopatologice, etiologice, metabolice sau degenera-tive. Manifestarea cea mai comună a acestor boli constă în inflamaţia primară sau secundară asociată în principal cu manifestări de umflare şi durere.

• modificarea moleculelor de imunoglo-buline din domeniul Fc;

• reducerea obligatorie în molecula imu-noglobulină Fc a receptorilor Fc pe su-

Context:• EMA a emis un avertisment la nivel de clasă de medicamente pentru

AINS din cauza unei ușoare creșteri a numărului de evenimente tromboembolice (EMA 2005, EMA 2006, EMA 2012) la pacienții cu boli cardiace sau circulatorii preexistente sau la cei cu factori pre- existenți de risc de evenimente vasculare majore (inimă, creier, vase). Aceste evenimente au apărut la 8 din 1000 de utilizatori de AINS. Acest avertisment la nivel de clasă este deja inclus în versiunile actuale ale informațiilor referitoare la produs pentru diferite AINS.

• În funcție de raportul dintre inhibiția COX 1 și inhibiția COX 2, fiecare AINS are efecte secundare mai numeroase fie la nivel cardio-/cerebrovascular, fie la nivel gastrointestinal.

• Utilizarea naproxenului la cea mai ridicată doză zilnică (și exclusiv la această doză) determină un risc ușor mai scăzut de evenimente cardiovasculare tromboembolice, dar un risc crescut de efecte secundare gastrointestinale.

Diclofenac:• ÎN CEEA CE PRIVEȘTE DICLOFENACUL, BENEFICIUL ESTE

ÎN MOD CLAR MAI MARE DECÂT RISCURILE. NICIO AUTO- RITATE PUBLICĂ SAU GUVERNAMENTALĂ NU A SOLICITAT O INTERDICȚIE ASUPRA DICLOFENACULUI.

• Diclofenacul are un raport COX 1: COX 2 (1:50) similar inhibitorilor COX 2 precum Celecoxib; prin urmare determină un risc de evenimente cardiovasculare majore care este similar inhibitorilor COX 2 (plus 3 evenimente, ceea ce înseamnă în total 11 evenimente la 1000 de utilizatori de AINS; Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration, Lancet, 2013).

• Această observație a determinat EMA să publice actuala recomandare de siguranță privind utilizarea diclofenacului pentru următoarele contraindicații sau efecte secundare deja binecunoscute: insuficiență cardiacă stabilită (clasa NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică, boală arterială periferică sau boală cerebrovasculară.

• Doar un singur studiu de cohortă la nivel național a examinat utilizarea pe termen scurt a diclofenacului. Comparativ cu utilizarea pe termen lung, acest studiu indică un risc inițial chiar mai crescut de evenimente vasculare grave în cazul utilizării pe termen scurt a diclofenacului (Olson AM, Circulation, 2012).

Pentru practica noastră zilnică:• Înainte de a prescrie diclofenac (sau orice alt AINS), trebuie să fie

luate în considerare următoarele contraindicații: • La pacienții care prezintă factori de risc de dezvoltare a unor

evenimente vasculare majore (precum fumatul, hipertensiunea arterială, hipercolesterolemie, diabet zaharat), prescrierea diclofenacului (sau a altui AINS) trebuie să înceapă doar după o analiză atentă.

• Administrarea diclofenacului (la fel ca în cazul tuturor inhibitorilor COX) trebuie să fie începută la cea mai scăzută doză posibilă pentru cea mai scurtă perioadă de timp posibilă.

• Tratamentul tuturor pacienților care primesc în mod regulat diclofenac trebuie să fie analizat cu atenție la următoarea vizită programată.

Acest avertisment se aplică în cazul diclofenacului aplicat sistemic, nu și aplicațiilor topice, precum unguentele.

ÎN REZUMAT, ESA SUBLINIAZĂ BENEFICIUL PREDOMINANT AL DICLOFENACULUI SAU AL INHIBITORILOR COX, ÎN SPE- CIAL ÎN CADRUL UNUI REGIM TERAPEUTIC ANALGEZIC MULTIMODAL. Nu s-a solicitat niciodată o interdicție generală cu privire la diclofenac. Totuși, o metaanaliză a confirmat contraindi- cațiile deja binecunoscute și recomandarea de siguranță, acestea fiind deja prezente în versiunile actuale ale informațiilor referitoare la produs pentru AINS, în special diclofenac:

Fiecare prescriere a medicamentului trebuie să fie analizată atent pentru fiecare persoană și riscurile personale ale acesteia și trebuie să înceapă de la cea mai scăzută doză posibilă și pentru cel mai scurt interval de timp posibil. Nu se încurajează prescrierea automată a inhibitorilor COX pentru probleme legate de durere. Prescripțiile actuale trebuie să fie reevaluate la următoarea vizită programată.

Declarația ESA privind noua recomandare de siguranță emisă de Agenția Europeană pentru Medicamente

(EMA; Declarația PRAC din iunie 2013 și Declarația CMDh din iunie 2013)

Bruxelles, 9 decembrie 2013

Diclofenacul este unul dintre cele mai utilizate medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) din Europa. În unele țări, aceste două alerte privind siguranța au provocat multă confuzie în rândul medicilor, iar în unele instituții s-a introdus o interdicție privind utilizarea diclofenacului. Volumul considerabil de date și o metaanaliză desfășurată în prezent au condus la declarații clare privind riscurile cardiovasculare ale diclofenacului (și ale naproxenului). În consecință, EMA a emis o alertă privind siguranța. În schimb, datele privind efectele secundare grave ale altor AINS sunt prea puțin convingătoare sau prea puțin numeroase pentru a permite avertismente individuale. Pentru toți inhibitorii COX, avertismentul la nivel de clasă emis de EMA se aplică încă nemodificat. Toate recomandările și declarațiile actuale se bazea- ză pe observații rezultate în urma utilizării de AINS în doze mari și pentru perioade lungi de timp.

Univ.Prof.Dr. Andreas Sandner-KieslingMembru al Consiliului ESA

Prof. Dr. Markus W. HollmannPreședintele Subcomitetului științific - Farmacologie

Univ.Prof.Dr. Eberhard KochsFostul președinte al ESA

Prof Jan van ZundertPreședintele Subcomitetului științific – Abordarea terapeutică a durerii acute și cronice





































































































28



Sclerodermia sistemică: veşti bune pentru pacienții din România

Scriind această definiție am intrat deja în contradicție cu titlul. De ace-ea voi încerca, în cele ce urmează, să aduc argumente că avem totuşi mo-

tive să fim optimişti în privința pacienților noştri cu ScS.

Ultimul deceniu a văzut o impor-tantă creştere a interesului în cercetarea ScS, ceea ce a dus la identificarea meca-nismelor patogenice ale bolii şi implicit a unor molecule-țintă pentru tratament. De asemenea, comunitatea ştiințifică internațională a recunoscut că doar prin colaborare multicentrică şi interdisci-plinară se pot face progrese într-o boală atât de polimorfă. Această colaborare s-a concretizat prin fondarea în 2004, de către Liga Europeană Împotriva Reumatismu-lui (EULAR), a rețelei EUSTAR (EULAR Scleroderma Trials and Research group), iar din 2010 prin cooperarea europeano-americană între EULAR şi ACR (Colegiul American de Reumatologie), care a dus la validarea unui nou set de criterii de cla-sificare pentru ScS, cu o performanță atât de bună încât le utilizăm şi în practica

clinică pentru stabilirea diagnosticului de ScS (sensibilitate şi specificitate > 90%).

În țara noastră, îngrijirea pacienților cu ScS a fost îmbunătățită în ultimii ani prin dezvoltarea colaborării dintre reuma-tologi, pneumologi, cardiologi, gastro-en-terologi, nefrologi şi dermatologi. O boală cu afectare de organ/de sistem atât de va-riată nu poate fi gestionată bine de către o singură specialitate. Explorarea paraclini-că, care implică cel puțin realizarea perio-dică a unor probe funcționale ventilatorii complexe şi a unor examene imagistice dedicate (computer-tomografie pulmo-nară, ecocardiografie cu studiul atent al cavităților cardiace drepte şi estimarea presiunii arteriale pulmonare), era în tre-cut o corvoadă pentru reumatolog, dar a devenit în prezent o rutină fără obstaco-le semnificative în centrele EUSTAR din România. Astfel, centrul în care activează subsemnata (EUSTAR 100, Medicină In-ternă şi Reumatologie, Spitalul Clinic Dr. Ion Cantacuzino din Bucureşti) are o exce-lentă colaborare cu Institutul Național de Pneumologie Prof. Marius Nasta şi cu cli-nicile de Cardiologie din Spitalul Univer-sitar de Urgență Bucureşti şi Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare Prof. C.C. Iliescu. Numai astfel putem decela su-ficient de precoce interesarea viscerală, de tipul fibrozei interstițiale pulmonare (FIP) sau hipertensiunii arteriale pulmonare izolate (HTAP) – ştiut fiind că tratamen-

tele actuale sunt cu atât mai eficace cu cât momentul inițierii este mai apropiat de de-butul afectării viscerale respective. În fine, reumatologii din România au acces gratuit la cursurile de ScS organizate de EUSTAR din 2 în 2 ani, acces cu atât mai uşor cu cât în 2013 acest curs s-a desfăşurat la Cluj, prin efortul centrului EUSTAR de la Clini-ca Reumatologică a UMF Iuliu Hațieganu.

Tratamentul ScS rămâne un tratament personalizat, adaptat la problemele clinice ale fiecărui pacient. Cele mai mari pro-grese s-au realizat în tratamentul afectării vasculare din ScS, unde putem deja vorbi de tratament molecular țintit. Cronologic, primul progres a fost obținut după intro-ducerea inhibitorilor de enzimă de con-versie (asociind eventual şi hemodializă) la pacienții cu criză renală sclerodermică (CRS); mortalitatea CRS a scăzut astfel de la 85% la sub 25%. Afectarea vasculară pe-riferică (fenomenul Raynaud, ulcerațiile digitale), precum şi HTAP, care este una din manifestările severe (netratată, supraviețuirea de la debutul simptomelor este de cca. 2 ani) beneficiază de tratament cu derivați de prostaciclină (iloprost, epo-prostenol, treprostinil), blocanți ai recep-torilor endotelinei 1 (BR-ET1: bosentan, ambrisentan, macitentan) şi inhibitori ai fosfoesterazei 5 (I-PDE5: sildenafil, tada-lafil). În România, un pas important l-a constituit inițierea, în 2008, a Programu-lui Național de Tratament al Pacienților cu HTAP, care în prezent permite acce-sul la tratament cu bosentan, sildenafil, sau combinații ale acestora, pacienților cu HTAP, documentată prin cateterism cardiac, în clasele funcționale OMS II-IV. Acest lucru a dus la o importantă creştere a speranței de viață pentru pacienții cu HTAP, mulți dintre cei înscrişi în program supraviețuind şi în prezent, după peste 6 ani de la inițierea tratamentului.

Un alt moment de referință în îmbunătățirea accesului la tratament pen-tru pacienții cu ScS din România a fost

Sclerodermia sistemică (ScS) este o boală cronică autoimună care face parte din grupul bolilor de țesut conjunctiv (BȚC), între care se remarcă prin cea mai înaltă mortalitate. Ea se defineşte prin prezența unor autoanticorpi specifici (anti-centromer, anti-ARN polimerază III, anti-topoizomerază ş.a.), alterarea microvascularizației şi fibroză cutanată şi viscerală, aceasta din urmă interesând mai ales plămânul, miocardul şi tractul digestiv.

Dr. Carina Mihai,Medicină Internă

şi Reumatologie, Spitalul Clinic “Dr. Ion Cantacuzino” Bucureşti


29Reumatologie

inițierea, în 2014, a Programului Național pentru Tratamentul Ulcerațiilor Digita-le. Prin acest program este asigurat tra-tament cu bosentan pacienților care au dezvoltat ulcerații digitale (UD) în ciuda tratamentului cu blocanți de calciu din familia nifedipinei. Dacă până de curând pacientul cu UD nu beneficia de niciun suport financiar pentru medicația vaso-activă eficace (prostanoizi, BR-ET1, I-PDE5), prin programul pentru UD avem acces la un tratament dovedit ca eficace în prevenția recurențelor UD. În plus, World Scleroderma Foundation (WSF) a inițiat anul acesta o serie de workshop-uri pen-tru îngrijirea pacienților cu UD (Digital Ulcers Masterclass), primul având loc la Spitalul Clinic Sfânta Maria din Bucureşti pe 10-11 iulie 2015, în colaborare cu Soci-etatea Română de Reumatologie. Astfel, 40 de reumatologi din România, cei mai mulți activând în centrele EUSTAR din țară, au putut face schimb de experiență cu experți din Italia, Elveția, Franța şi Ma-rea Britanie. Un accent deosebit a fost pus

pe combinarea medicației vasoactive cu tratamentul topic, adesea neglijat.

Fibroza cutanată şi viscerală benefici-ază de tratament imunosupresiv, care este rezervat pacienților cu afectare cutanată severă, cu rată de progresie crescută, şi mai ales celor cu afectare interstițială pul-monară. Puls-terapia cu ciclofosfamidă este indicată la pacienții care cumulează factori de risc pentru fibroză pulmonară severă: boală cu debut recent, rapid pro-gresivă cutanat, anticorpi anti-Scl70 (an-ti-topoizomerază) prezenți, modificări de tip sticlă mată pe computer-tomografia pulmonară, scăderea transferului pulmo-nar de monoxid de carbon. Din păcate, ci-clofosfamida nu are o eficacitate spectacu-loasă, iar toxicitatea îi limitează utilizarea. De aceea aşteptăm cu interes identificarea unor tratamente țintite pentru controlul fibrozei, eventual al bolii în ansamblu.

În acest scop se desfăşoară în prezent numeroase studii clinice internaționale cu agenți biologici, studii care din acest an vor include şi centre EUSTAR din

țara noastră. Asfel se deschide accesul pacienților noştri la terapii experimentale, pentru care datele deja publicate (serii de cazuri şi studii de fază II) arată rezultate foarte promițătoare.

În încheiere aş vrea să subliniez importanța câştigării încrederii pacienților, printr-o mai bună comunicare medic-pa-cient şi prin asigurarea accesului acestuia din urmă la informație medicală bazată pe dovezi, în limba română. Un rol foarte important îl joacă aici Asociația Pacienților cu Sclerodermie din România (APSR), înființată în 2012 şi care a realizat un site web (www.sclerodermie.ro) precum şi eve-nimente pentru îmbunătățirea informării pacienților (Ziua Sclerodermiei, în fiecare an din 2012, la sfârşitul lunii iunie).

Toate acestea, chiar dacă nu ne permit să fim pe deplin mulțumiți de posibilitățile de investigare şi de tratament pentru pacienții cu ScS, ne fac să fim optimişti: s-au făcut multe progrese şi suntem pe drumul cel bun către controlul acestei cumplite boli, sclerodermia.

30



Rolul autoimunităţii în optimizarea tratamentului pacienţilor cu poliartrită reumatoidă

Din punct de vedere imunologic me-canismul patogenic implicat este un răspuns imun de tip Th1, în care producţia multiplelor citokine pro-

inflamatorii cum este TNF alfa produse de către macrofage şi alte celule imune, au valoare importantă. Alături de limfocitul T şi limfocitul B are un rol major în me-canismul patogenic al bolii, în special în inducţia de anticorpi [factor reumatoid (FR), anticorpi anti-peptide ciclice citruli-nate (Ac anti CCP), anticorpi anti nucleari (ANA)], care semnează marca autoimună a suferinţei. FR şi Ac anti CCP nu au nu-

mai valoare diagnostică, ci şi prognostică, fiind cunoscut rolul lor în dezvoltarea ero-ziunilor care caracterizează suferinţa. De asemenea 20-30% dintre pacienţi au ANA pozitivi, valoarea lor fiind importantă pen-tru clinician în decizia terapeutică [intro-ducerea hidroxicloroquinei în asociere cu alte disease modifying antirheumatic drugs (DMARDS)- tripla asociere] (1, 2, 3).

Toate aceste elemente vor fi ilustrate în prezentarea unui caz clinic de PR, iniţial non-risponsivă la terapia cu DMARDS-uri convenţionale sintetice şi ulterior tratată cu terapie biologică, Infliximabul fiind prima opţiune terapeutică. Dezvol-tarea unei non-risponsivităţi secundare după 4 ani de tratament cu Infliximab şi confirmarea ei prin dezvoltarea anticor-pilor anti drog (ADA), a permis switch-ul terapeutic pe un alt preparat biologic, cu un alt mecanism de acţiune cu obţinerea remisiunii clinice.

Caz clinicIstoricPrezentăm cazul unei femei de 37 ani,

aflată în evidenţa Clinicii de Medicină In-ternă şi Reumatologie a Spitalului Clinic “Sf. Maria” Bucureşti cu diagnosticul de

PR. Simptomatologia a debutat în anul 2002, cu durere la nivelul umărului stâng şi gleznei drepte asociată cu febră (37,9˚ C). Pacienta se prezintă în cadrul spitalului teritorial, unde se suspectează reumatism infecţios şi se iniţiază tratament antibiotic cu Penicilină şi Prednison cu ameliorarea simptomatologiei. În anul 2005, pacienta prezintă artrite simetrice radio-cubito-carpiene (RCC), metacarpo-falangiene (MCF) (IV), interfalangiene proximale (IFP) (III), redoare matinală>60 minute, în asociere cu sindrom inflamator nespe-cific cu VSH=50mm/oră, CRP=23,5 mg/l, FR=302 UI/ML. Se stabileşte diagnosticul de PR seropozitivă stadiu II, evaluarea activităţii bolii prin DAS28 arată boală intens activă (DAS =5.95) şi se iniţiază tratament cu Metotrexat (MTX) în doze progresive până la 20mg/săptămână şi corticosteroid în doză mică (Medrol 4 mg/zi). În perioada 2006-2007, pacienta prezintă artrite simetrice extensive (IFP, MCF, RCC, genunchi, coate), însoţite de deformarea mâinilor “în spate de cămi-lă”; biologic pacienta prezintă sindrom inflamator nespecific cu VSH 50 mm/oră, CRP34 mg/l şi autoimunitate pozitivă cu FR=110 UI/ml şi Ac anti CCP=314,5 UI/l. Evaluarea activităţii bolii la momentul re-spectiv arată o formă de boală moderat activă cu DAS 28=4.2.

În martie 2008, pacienta prezintă ar-trite simetrice RCC, IFP, MCF, genunchi, coate, redoare matinală peste 180 mi-nute, VSH=50mm/oră, CRP=44 mg/L, FR=87,7 UI/ML, un DAS 28>7,18, boala fiind intens activă. Se decide terapia aso-ciata MTX 20mg/sătpămână +Sulfasala-zină (SSZ) 2g/zi+ Medrol 4mg/zi. În luna mai a aceluiaşi an pacienta încă prezin-ta formă activă de boală, cu tumefacţii articulare multiple (IFP,MCF,RCC, ge-nunchi, coate), redoare matinală 180 mi-nute, VSH=40mm/oră, CRP=36,6 mg/L, FR=97,5 UI/ML, DAS 28>7,18, astfel că

Poliartrita reumatoidă (PR) este o boală autoimună inflama-torie sistemică cronică, cu etiologie necunoscută şi patoge-nie autoimună, caracterizată printr-o artropatie cu evoluţie deformantă şi distructivă, dar şi manisfestări sistemice mul-tiple (1). Este cea mai frecventă suferinţă de tip inflamator, cu o prevalenţă de 1-2 % în populaţia generală (2), în condiţiile geografice ale ţării noastre boala interesând aproximativ 1% din aceasta(1). Femeile sunt de 2,5 ori mai frecvent afectate decât bărbaţii, incidenţa bolii fiind de 0,5/1000 la femei şi 0,2/1000 la bărbaţi (1, 2).

- caz clinic –

Dr. Alexandra HuţanMedic rezident


Spitalul Clinic “Sf. Maria

Conf. Dr. Denisa Predeţeanu


Centrul de Cercetare în Patologia şi Tratamentul Bolilor Reumatice

Spitalul Clinic “Sf. Maria”U.M.F. “Carol Davila”, Bucureşti


31


Reumatologie

se diagnostică forma de PR intens activă, non-risponsivă la terapia remisivă asoci-ată MTX+SSZ şi se ia decizia terapeuti-că de introducere a terapiei biologice. Se iniţiază terapia cu Infliximab 8mg/kg la 8

săptămâni. În cadrul screeningului pentru terapia biologică se depistează tuberculo-ză latentă, astfel că în perioada noiem-brie 2008-iulie 2009, pacienta urmează chimioprofilaxie cu Izoniazidă 300mg/zi. Din februarie 2009 până în mai 2013 paci-enta prezintă evoluţie favorabilă clinică şi paraclinică sub tratamentul cu IFX 8 mg/kg la 8 săptămâni+MTX 20 mg/săptămâ-nă + Medrol 4 mg/zi, cu trecerea bolii de la un nivel de boală intens activă la un ni-vel de boală uşor activă. În mai 2013 apar semne de reactivare a bolii şi se bănuieşte o non-risponsivitate secundară. Se dozea-ză anticorpii anti-Infliximab şi se obţine un titru de 368.6 UI/l, astfel că se decide switch-ul terapeutic de pe Infliximab pe Etanercept, cu evoluţie favorabilă a bolii şi remisiune clinică susţinută.

Examen clinicLa prezentarea în clinică în mai 2013,

după o perioadă îndelungată de activitate joasă a bolii (februarie 2009- mai 2013), perioadă în care pacienta s-a aflat în tra-tament cu IFX 8 mg/kg la 8 săpt+MTX 20 mg/săptămînă + Medrol 4 mg/zi, se pre-zintă în clinică având stare generală alte-rată, tumefacţii dureroase la nivelul RCC bilateral, MCF şi IFD bilateral, tumefacţii dureroase genunchi bilateral, cu bursită suprapatelară bilateral, deformarea dege-telor de la membrele inferioare “în ciocan” şi halux valgus (FIG 1, FIG2, FIG 3).

Investigaţii paraclinice şi imagistice

Paraclinic, pacienta prezintă anemie medie (Hb=9,2 g/dl), trombocitoză (T= 557000/mm3), leucocitoză (L= 12600/mm3), sindrom inflamator intens (VSH= 96 mm/h, Fb= 556,8mg/dl, PCR= 123,93 mg/l) , autoimunitate prezentă cu Ac an-ti-CCP intens pozitivi ( 276.22UI/ml), FR intens pozitiv (FR>200UI/L). De menţio-nat faptul că funcţia renală (Creatinina= 0.82 mg/dl) şi funcţia hepatică ( TGO= 11U/l, TGP= 6 U/l) sunt în limite norma-le. Sumarul de urină este de asemenea în limte normale (densitate1.010, pH=6.0, proteine negative, sediment urinar: rare epitelii plate şi leucocite), iar radiografia pleuro- pulmonară nu decelează leziuni evolutive pleuro-pulmonare.

Radiografia de mâini bilateral decelea-ză carpită bilateral (stânga>dreapta), cu pensarea spaţiilor articulare MCF şi IFP bilateral (FIG 4).

O ecografiemusculo-scheletală la ni-velul articulaţiilor genunchilor decelează bursită suprapatelară cu semnal Doppler grad 3 (FIG 5).

Diagnostic pozitiv La momentul actual ne aflăm în faţa

unei paciente ce prezintă tumefacţii dure-roase la nivelul RCC bilateral, MCF şi IFD bilateral, tumefacţii dureroase genunchi bilateral, cu bursită suprapatelară bilate-ral, deformarea degetelor de la membrele inferioare “în ciocan” şi halux valgus, sin-drom inflamator intens (VSH= 96 mm/h, Fb= 556,8mg/dl, PCR= 123,93 mg/l ),

cu autoimunitate prezentă FR >200 UI/l(pozitiv) şi Ac anti CCP= 276.22 UI/ml. Astfel, conform noilor criterii de diagnos-tic pentru PR, ACR/EULAR (2010), dia-gnosticul este de „PR seropozitivă stadiul II cu titruri mari de Ac anti-CCP, non-ris-ponsivă secundar la tratamentul cu Infli-ximab+ MTX”, pacienta acumulând un total de 10 puncte.

Artrita (numărul şi tipul articulaţiilor afectate) Punctaj

1 articulaţie mare sau mijlocie2-10 articulaţii mijlocii/mari1-3 articulaţii mici4-10 articulaţii mici>10 articulaţii mici

01235

Serologia (FR sau Ac anti CCP)

Ambele negativeCel puţin una pozitivă la titru micCel puţin una pozitivă la titru mare

023

Durata artritei

< 6 săptămâni>6 săptămâni

01

Reactanţii de fază acută (VSH şi CRP)

Ambele normale 01Oricare dintre acestea pozitive

TABEL 1. Criteriile de diagnostic pentru PR, ACR/EULAR (2010)(4)

FIG 3. Deformarea degetelor “în ciocan”, halux valgus

FIG 4. Carpită bilateral (stânga>dreatpa), pensarea spaţiilor articulare MCF şi IFP bilateral

FIG 5. Ecografie genunchi – bursită suprapatelară cu semnal Doppler grad 3

FIG 1. Tumefacţii articulaţii RCC bilateral, MCF (II, III) şi IFP bilateral

FIG 2. Tumefacţii genunchi bilateral, bursită suprapatelară

32



Tratamentul şi evoluţia bolii

În cazul acestei paciente tratamentul şi optimizarea acestuia a fost o provocare, atât datorită agresivtăţii bolii cât şi datorită imunogenicităţii accentuate. Fiind iniţi-al non-risponsivă la terapia maximală cu MTX +SSZ + Medrol, se ia decizia iniţierii terapiei biologice şi se optează pentru In-fliximab (anticorp monoclonal anti-TNF alfa), doza 8mg/kg la 8 săptămâni. Pacienta îndeplineşte criteriile de includere în trata-mentul cu agenţi biologici având diagnos-tic cert de PR conform criteriilor ACR/EU-LAR (2010), sindrom inflamator nespecific cu VSH>28mm/h şi PCR de cel putin 3 ori limita superioară a valorilor normale şi non-risponsivitate la terapia remisivă aso-ciată cu MTX+SSZ+Medrol. Iniţial, timp de 4 ani pacienta a răspuns la acest trata-ment, boala având activitate usoară. Aşa cum arată graficul de mai jos, în perioada ianuarie-august 2013 pacienta a prezentat formă moderata de boală cu DAS28= 3,7, ulterior boală intens activă cu DAS28= 5.06. În acest moment se pune problema imunogenicităţii postmedicamentoase, dozarea anticorpilor anti-Infliximab având un titru foarte ridicat (368.6 U/l)(FIG7). Având în vedere faptul că, dintre molecu-lele cu acţiune anti TNF, Etanerceptul este cel mai puţin imunogen, s-a decis switch-ul terapeutic de pe Infliximab pe Etanercept, cu redobândirea activităţii joase a bolii şi chiar a remisiunii clinice sustinute. La pre-zentarea in clinica din august 2015 pacien-ta are stare generala buna, fără articulatii dureroase sau tumefiate, fără sindrom in-flamator, cu VAS <10mm (FIG 8).

DiscuţiiEste cunoscut rolul Ac anti-CCP nu

numai în diagnosticul pozitiv al bolii, ală-turi de FR, dar şi în dezvoltarea eroziuni-lor care caracterizează suferinţa. Dacă FR are mai puţină semnificaţie şi titrurile FR rămân relativ constante în cursul terapiei biologice, titrurile de AC anti-CCP scad, aceasta putând fi element adiţional în răs-punsul favorabil al terapiei biologice.(5, 6).

Utilizarea tratamentelor biologice în combinaţie cu remisivele clasice a îmbu-nătăţit semnificativ evoluţia bolii la pa-cienţii cu PR, însă în ciuda unui răspuns foarte bun de 60-70% la terapia cu agenţi biologici anti TNF (7, 8), ramâne un număr considerabil non-responsivi sau care la un moment dat încetează să răspundă la tratament. Acest fapt se poate explica fie prin agresivitatea excesivă a bolii, fie prin apariţia de ADA, prin fenomenul de imunogenicitate(8, 9). Dezvoltarea de ADA, cum este cazul pacientei noastre, care a prezentat în momentul non-ris-ponsivităţii titruri foarte mari de Ac an-ti-Infliximab (368.6U/l), poate fi o cauză a non-risponsivităţii secundare, la care

practicianul trebuie să se gândească la momentul evaluării tratamentului.

Imunogenicitatea se referă la capa-citatea unei molecule de a determina un răspuns imun. Sistemul nostru imun poate detecta diferenţe mici în structura tridimensională între o moleculă străină organismului şi una self, astfel apărând ADA(10). Studii recente au demonstrat faptul că apartiţia acestor ADA este o ca-uză din ce în ce mai frecventă de lipsă de răspuns secundar la tratament mai ales în terapia cu anticorpi monoclinali ca Infli-ximabul şi Adalimumabul(11, 12, 13).

Este valabil pentru toate preparatele, cel mai putin imunogen fiind Etanerceptul.(14)

Infliximabul este o proteină himerică alcătuită din aminoacizi derivaţi de la soa-reci (25%) si aminoacizi derivaţi de la oa-meni (75%). Regiunea variabilă a molecu-lei de Infliximab este considerată a fi res-ponsabilă de apariţia ADA.(10) În PR ADA pot apărea cel mai devreme, cam la 1,5 ani de la iniţierea terapiei.(11) Multiple studii clinice arată că incidenţa ADA la paci-enţii non-risponderi la Infliximab este de între 6-61%, mulţi dintre aceşti pacienţi (aproximativ 10.5%) putând suferi reacţii adverse legate de administrarea medica-mentului (8,11,15,16,17,18). Aceleaşi studii sus-ţin faptul că pacienţii cu titruri mari de ADA au avut nevoie de cresterea dozelor de Infliximab (aprox 51.7%)(12). Acest fapt poate duce la 2 efecte: primul este acela de creştere a apariţiei reacţiilor adverse la cei care dezvoltă ADA, un alt doilea efect fiind acela de scădere a activităţii bolii la pacienţii la care nivelul de ADA devine nedetectabil (8, 12). Un studiu publicat de F. Bartoli şi colaboratorii a demonstrat fap-tul că titrul de Ac anti Infliximab a fost semnificativ mai mare la pacienţii reactivi (15 din 21, 71.4%,p<0.0001) sau non-ris-ponderi la tratament (12 din 41, 29.2%, p<0.001), comparativ cu cei ce au răspuns la tratament (3 din 67, 4.4%)(15). Există de asemenea studii care arată faptul că doza de Infliximab este indirect proporţională cu apariţia ADA. Astfel anticorpii anti-In-fliximab au apărut la 53%, 21% respectiv 7% la pacienţii care au primit 1, 3 respectiv 10 mg/kg în monoterapie (10). Numeroase studii au urmărit însă să descopere dacă asocierea MTX la terapia biologica poate duce la întârzierea apariţiei ADA sau la scăderea titrului acestora (10,17,18). Astfel, un

FIG 7. Evoluţia DAS 28 şi HAQ în perioada ianuarie 2013- august 2015

FIG 8. Absenţa tumefacţiilor articulare


Aerul curat al stațiunii montane Băile Tușnad, apele minerale și mofeta au efecte curative dovedite.

În cadrul Complexului balnear sunt tratate afecțiuni precum cea cardiovasculară, reumatism, sistem nervos, digestiv, endocrin.

Printre terapiile medicale găsim: băi CO2, mofete, băi galvanice, masaj, kinetoterapie, electroterapie, îm-pachetări cu parafină.

Spa-ul O3zone are dotări de top, oferind cele mai diverse și sofisticate terapii de relaxare. De la piscină, jacuzzi, saune la terapii de masaj sau ritualuri spa, toa-te sunt create pentru a relaxa și bine dispune. Oferta cumprinde tratamente geriatrice și cosmetice Gerovi-tal Anti-Age.

În colaborare cu Institutului Național de Gerontologie și Geriatrică dr. Ana Aslan Hotelul O3zone oferă pachete de tratament cu consultație medicală, testare de sen-sibilitate și tratament injectabil supravegheat de medic.

In acest complex de 4* confortul oferit de un hotel de relaxare se combină cu posibilitatea organizării de întâlniri sau conferiţe.

Locația oferă numeroase posibilități atât pentru turiștii individuali, cât și pentru grupuri. Din stațiune pornesc mai multe poteci de drumeție bine marcate către principalele atracţii turistice ale zonei Bastionul Apor, Stânca Şoimilor, Lacul Sfânta Ana, Rezervația Na-turală Tinovul Mohoș etc.

Cei dornici de o vacanţă activă cu experiențe unice au la dispoziție zobor tandem cu parapanta de la Lacul Sfânta Ana, river rafting și kayaking pe râul Olt, parc de aventură pe malul Lacului Ciucaș, ture mountainbike, pârtie de schi, programe de teambuilding outdoor sau indoor cu personal calificat.

Pentru oferte personalizate și rezervări, vă rugăm să contactați recepția:

Hotel Tușnad 3*/2* Tel: +40 266 335 558, +40 266 335 202 e-mail: [email protected]

Hotel O3zone 4* Tel: +40 266 335 406,+40 752 199 614 e-mail: [email protected]

34



studiu publicat de Maini si colaboratorii încerca să demonstreze dacă MTX poate reduce imunogenicitatea Infliximabului la pacienţii cu PR (17). Rezultatele acestui stu-diu au arătat că utilizarea MTX în doza de 7.5mg pe săptămână poate diminua apari-ţia de ADA cu o incidenţă de 15%, 7% re-spectiv 0% pentru dozele de 1, 3 respectiv 10mg/kg. Acelaşi studiu demonstraza că utilizarea SSZ, Plaquenilului sau Predni-sonului nu are efecte pe titrul ADA. Un alt studiu ce susţine acţiunea MTX în raport cu apariţia ADA, publicat de Bendtzen si colaboratorii, arată că la 6 luni pacienţii ADA pozitivi care asociau MTX la Infli-ximab aveau nivele mai mici de anticorpi faţă de cei ce nu utilizau şi MTX (11% vs 5%)(11).

Însă cauza pierderii răspunsului la un anti TNF poate avea implicaţii asupra răspunsului la al doilea remisiv din ace-eaşi clasa. Astfel există studii care susţin faptul că prezenţa ADA anti Infliximab s-a dovedit a fi un factor favorabil pentru răspunsul la Etanercept, răspunsul fiind astfel similar pacienţilor naivi la agenţii anti TNF (8, 19).

In ceea ce priveste necesitatea dozarii de rutina a ADA, exista studii care sustin faptul ca dozarea acestora poate ajuta la optimizarea tratamentului PR, a dozelor utilizate precum si a utilizarii pe termen lung a unei terapii inadecvate(20)

Bibliografie1. Esenţialul în reumatologie, ediţia a 2-a revizuită, Prof. Dr. Ruxandra Ionescu, editura Amaltea.2. Primer on the Rheumatic Diseases, ediţia a 13-a, Klip-pel, J.H., Stone, J.H., Crofford, L.e.J., White, P.H. (Eds.), editura Springers.3. Junwei Chen, Junxia Li, Huiying Gao, Caihong Wang, Jing Luo, Zhiqin Lv, Xiaofeng Li - Comprehensive evalua-tion of different T-Helper cell subsets differentiation and function in rheumatoid arthritis, Journal of Biomedici-ne and Biotechnology, Volume 2012 (2012), Article ID 535361, 6 pages.4. http://www.eular.org/myUploadData/files/RA%20Class%20Slides%20ACR_Web.pdf5. Yeong Wook Song, Eun Ha Kang - Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrulli-nated protein antibodies, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/qjmed/hcp 165 139-146 First published online: 19 No-vember 20096. C Alessandri, M Bombardieri, N Papa, M Cinquini , L Magrini , A Tincani , G Valesini - Decrease of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNFα therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement, Ann Rheum Dis 2004;63:1218-1221.7. Vincent F.B., Morand E.F., Murphy K., Mackay F., Mari-ette X., Marcelli C. - Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chro-nic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspec-tive. Ann Rheum Dis 2013; 72:2 165-178.8. Diana Mazilu, Daniela Opriş, Ruxandra Ionescu - Imuno-genicitatea agentilor biologici- o cauza importanta a pier-derii raspunsului terapeutic in bolile inflamatoare, Revista romana de reumatologie– VOL. XXII NR. 2, An 2013.9. Harding F.A., Stickler M.M., Razo J., DuBridge R.B. - The

immunogenicity of humanized and fully human antibo-dies: residual immunogenicity resides in the CDR regions. mAbs; 2(3):256–65. 10. Jani M, Barton A, Warren RB, Griffiths CE, Chinoy H. - The role of DMARDs in reducing the immunogenicity of TNF inhibitors in chronic inflammatory diseases. Rheuma-tology (Oxford). 2014 Feb;53(2):213-22.11. Bendtzen K., Geborek P., Svenson M., Larsson L., Kapetanovic M.C., Saxne T. - Individualized monitoring of drug bioavailability and immunogenicity in rheuma-toid arthritis patients treated with the tumor necrosis factor alpha inhibitor infliximab. Arthritis Rheum 2006 Dec;54(12):3782–9.12. Pascual-Salcedo D., Plasencia C., Ramiro S., Nuño L., Bonilla G., Nagore D., et al. - Influence of immunogenicity on the efficacy of long-term treatment with infliximab in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011 Aug 1;50(8):1445–52. 13. Radstake TR, Svenson M, Eijsbouts AM, van den Ho-ogen FH, Enevold C, van Riel PL, Bendtzen K - Formation of antibodies against infliximab and adalimumab stron-gly correlates with functional drug levels and clinical responses in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis. 2009 Nov;68(11):1739-45.14. Dore R.K., Mathews S., Schechtman J., Surbeck W., Mandel D., Patel A., et al. - The immunogenicity, safety, and efficacy of etanercept liquid administered once weekly in patients with rheumatoid arthritis. ClinExp Rheumatol; 25(1):40–6.15. F. Bartoli, G. Fiori, F. Galluccio, G. Petroni, S. Pratesi, A. Matucci, A. Vultaggio, F. Nacci, F. Nencini, E. Maggi, M. Ma-tucci-Cerinic - Incidence and clinical outcome of anti-drug antibodies in infliximab-treated patients. Ann Rheum Dis 2013;71:514. 16. Krintel SB, Grunert VP, Hetland ML, Johansen JS, Rothfuss M, Palermo G, Essioux L, Klause U - The frequen-cy of anti-infliximab antibodies in patients with rheuma-toid arthritis treated in routine care and the associations with adverse drug reactions and treatment failure. Rheu-matology (Oxford). 2013 Jul;52(7):1245-53.17. Maini R., St Clair E.W., Breedveld F. et al. - Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet.1999;354:1932–9.18. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R., Smolen J.S., Davis D.,Macfarlane J.D., et al. - Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis fac-tor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1998 Sep; 41(9):1552–63.19. Jamnitski A., Bartelds G.M., Nurmohamed M.T., Van Schouwenburg P.A., Van Schaardenburg D., Stapel S.O., et al. - The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome of switching to etanercept. Ann Rheum Dis 2011 Feb 1;70(2):284–8.20. M. Svenson P. Geborek T. Saxne ,K. Bendtzen - Monito-ring patients treated with anti-TNF-α biopharmaceuticals: assessing serum infliximab and anti-infliximab antibo-dies. Rheumatology (2007) 46 (12):1828-1834.

ConcluziiPR este o boală cronică

scheletică cu manifestări extraarticulare în care autoimunitatea reprezentată de FR, Ac anti CCP, ANA, are valoare majoră în diagnosticul pozitiv şi evaluarea bolii.

FR împreuna cu AC anti CCP sunt cunoscuţi ca indicatori importanţi nu numai în diagnosticul pozitiv ci şi în caracterul evoluţiei ulterioare a suferinţei. Scăderea titrului de Ac anti CCP sub tratamentul cu preparate biologice este frecvent întalnită în practica clinică.

Dezvoltarea non-risponsivităţii secundare, cel

mai frecvent prin fenomene de imunogenicitate cu apariţia ADA, are valoare majoră în optimizarea tratamentului.

Asocierea MTX la terapia biologică are nu numai scop de a creşte eficacitatea preparatului, ci şi de a scădea imunogenicitatea acestuia.

Cazul prezentat confirmă valoarea autoimunităţii în diagnosticul pozitiv şi evoluţia ulterioară a bolii, dar şi decizia terapeutică de switch de pe un preparat biologic pe un alt preparat cu alt mecanism de acţiune în condiţiile prezenţei ADA.


2015 Reumatologie - Medical Market

Documents

Transcript of 2015 Reumatologie - Medical Market