Reunião multidisciplinar

Instabilidade na expressão de receptores hormonais e HER-2 no câncer de mama metastático

Rodrigo Munhoz – R3 Oncologia Clínica

Viúva, 2 filhos, empresária

Antecedentes pessoais:

• Menarca aos 14 anos

• HTA + SOB em 2005

• Depressão

• Nefrolitíase

Antecedentes familiares: Pai - Câncer renal

MHTAC, 65 anos

2010, Jan - Mastectomia à D + linfadenectomia

2010, mar a Maio – AC adjuvante x 4 ciclos

2010, Junho – Reação alérgica ao Docetaxel e paclitaxel. Optou-se por realizar somente Trastuzumab e RT

23/07/10 até março/11 - Trastuzumab a cada 3 semanas + Tamoxifeno adjuvante

MHTAC, 65 anos

CDI, GH 2, GN3, comprometimento de 9/22 linfonodos

IH: RE pos; RP neg, Her-2 pos 3+

2011, março – RNM de abdome após US suspeito

MHTAC, 65 anos

2011, março – Biópsia guiada por US:

2011, março a junho - Fulvestranto 500 mg IM, com PD

2011, junho a agosto - Capecitabina 2.000 mg/m2 (4.000 mg/dose diária) + Navelbine, com PD hepática.

2011, agosto a abril,2012 - Docetaxel com protocolo de dessensibilização, com respsota objetiva por imagem. Interrompido por resposta máxima.

MHTAC, 65 anos

CDI metastático

IH: RE pos, RP neg, HER-2 neg

RNM de abdome após docetaxel entre ago/2011 e abril/2012

2012, abril a agosto – Letrozol

2012, agosto – Nova progressão hepática

MHTAC, 65 anos

Em função de doença restrita ao fígado após 18 meses de doença metastática e 30 meses do diagnóstico, recomendada hepatectomia

2012, agosto - hepatectomia segmentar V e VI e nodulectomia de segmento I, sem intercorrências.

2012, agosto – AP:

Recebeu alta em bom estado geral no 12º pós-operatório.

MHTAC, 65 anos

CDI metastático

IH: RE neg, RP neg, HER-2 neg

Biópsia Sítio Tipo RE RP HER-2

2010, Jan Mama CDI Pos Neg Pos 3+

2011, Mar Fígado CDI Pos Neg Neg

2012, Ago Fígado CDI Neg Neg Neg

MHTAC, 65 anos

Como interpretar os resultados ?

A culpa é do patologista.

Provavelmente a paciente tem um segundo tumor primário de mama. Solicitarei uma RNM de mamas com urgência !

A expressão do HER-2 e RH pode variar ao longo da evolução do câncer mama.

Expressão de HER-2 / RH e progressão

Historicamente:

Padrão de expressão de RH e HER-2 no tumor primário

Base para direcionamento do tratamento na progressão/recidiva

EBCCTG meta-analysis 2005 e 2011

Vogel et al. 2002

Proporção considerável de pacientes com respostas fora do esperado um com mudança no padrão

CA de mama e variação na expressão de receptores

Brennan MJ et al. Am J Surg 1979 - perda de RE é um fenômeno observado na evolução do CA de mama

Kuukasjarvi T et al. J Clin Oncol 1996 – perda de expressão de RE na doença metastática se mostrou um fato prognóstico adverso

Autor Data

N Método Alteração Expressão RE

Alteração expressão RP

Alteração da expressão de HER-

2

Mudança no plano

terapêutico

Wang 2004 65 IH 34,5% 29,2% 16,0% NI

Guarneri 2008 75 IH/FISH 22%N->P 12%P->N 10%

36%N->P 8%P->N 28%

16%N->P 13,3%P->N 2,7%

NI

Broom 2009 100 IH/FISH 17,7%N->P 8%P->N 9,7%

37,3%N->P 0P->N 37,3%%

0 (apenas 40 pacientes)

NI

Liedtke 2009 211(789)

IH 18,4% 40,3% 13,6% NI

Sari 2010 78 IH 36%N->P 14,6%P->N 21,3%

54,2%N->P 18,1%P->N 36,1%

14,7%N->P 14%P->N 16,6%

NI

Curigliano 2011 255 IH/FISH 14,5%N->P 25,9%P->N 11,2%

48,6%N->P 19,8%P->N 35,4%

13,9%N->P 5,9%P->N 68,5%

12,1%

Lindström 2012 1010 IH/AC 32,4%N->P 7,8%P->N 24,6%

40,7%N->P 7,7%P->N 33,0%

14,5%N->P 5,8%P->N 8,7%

NI

Estudos retrospectivos

Em resumo – taxas de variação de RH de 18 a 54% e HER-2 de 0 a 34%

Curigliano G et al. Ann Oncol 2011

Estudo retrospectivo, 211 pacientes com amostras pareadas (119 com ambas as análises realizadas na mesma instituição)

Objetivo:

Avaliar a discordância na expressão dos receptores

Avaliar o impacto prognóstico da mudança na expressão

Taxa de discordância global para RE, RP e HER-2

23,8%

9,5% pacientes tiveram status alterado de triplo negativo para RH ou HER-2 pos

Liedtke C et al. Ann Oncol 2009

Mediana de sobrevida pós-recorrência

43 meses nos pacientes com amostras concordantes

15,6 meses nos pacientes com amostras discordantes

Liedtke C et al. Ann Oncol 2009

Porém – maior número de pacientes com amostras concordantes com RE / RP pos – possível viés associado à maior sobrevida

Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

Determinação central de amostras de pacientes com tumor de mama recidivado, porém revisão com base em dados de prontuário

Determinação do status dos receptores hormonais e HER-2 por imuhistoquímica ou métodos bioquímicos anticorpo-dependentes

Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

104

Coorte - 1010 pacientes com

CA de mama recidivado

Coorte - 1010 pacientes com

CA de mama recidivado

RE primário/recidivaRE primário/recidiva

430459

RP primário/recidivaRP primário/recidiva Her2 primário/recidivaHer2 primário/recidiva

Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

32116119

Recidivas múltiplasRecidivas múltiplas

RE RP HER-2

Variação32,4%

P<0,001

40,7%

P<0,001

14,5%

P=0,44

Pos -> Neg 24,6% 33,0% 8,7%

Neg-> Pos 7,8% 7,7% 5,8%

Maior taxa perda de expressão de RE nos pacientes tratados com hormonioterapia (p < 0,001)

Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

Análise de acordo com o modelo de risco proporcional de Cox – maior risco de morte por CA de mama em pacientes sofreram alteração no status do RE de pos para neg

Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

Curvas de sobrevida – expressão de RE

Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

Diagnóstico ao óbito Recidiva ao óbito

Nome Autor Data N Alteração Expressão RE

Alteração expressão RP

Alteração da expressão de

HER-2

Mudança no plano terapêutico

NA Simmons 2009 25 12%P->N 12%

28%P->N 28%

8%N->P 8%

20%

BRITS Thompson 2010 137 10,2% 24,8% 2,9% 17,5%

NA Amir 2011 94 16% N->P 4,2%P->N 11,7%

40%N->P 4,2%P->N 36,1%

9%N->P 6,4%P->N 2,1%

14%

Estudos prospectivos

Estudo prospectivo, multicêntrico / 137 pacientes com recorrência à distância e locorregional –> revisão central de múltiplas amostras

73% tratadas com HT e 45,3% com QT adjuvantes

Determinação do RE, RP e HER-2 por imunohistoquímica de TMA e FISH

Thompson AM et al. Breast Cancer Res 2010

Tumor primário 1º sítio de metástasevs

Alteração da expressãoRE – 10,2%

• Neg -> Pos 2,2%

RP – 24,8%

HER-2 – 2,9%• Neg-> Pos 2,2%

Ausência de diferença no padrão de mudança quando comparadas recorrências locorregionais e à distância

Alteração no plano terapêutico em 17,5% dos casos

Thompson AM et al. Breast Cancer Res 2010

Total – 24,8% das pacientes apresentaram alteração da expressão de RH e HER-2

Laboratório único – determinação por IH e FISH94 pacientes passíveis de avaliação

Amir E et al. J Clin Oncol 2011

RE RP HER-2

Variação 16% 40% 9%

Pos -> Neg 11,7% 36,1% 2,1%

Neg-> Pos 4,2% 4,2% 6,4%

Taxa global de variação – 37,6% - sem impacto em sobrevida (p=0,85)

Alteração de conduta – 14%

Justifictivas

Drift genético resultante da progressão

Policlonalidade tumoral -> Progressão clonal de fenótipos agressivos

Seleção de clones resistentes induzida pelo tratamento

Alteração transcricional ou pós-transcricional no perfil de expressão gênica

ASCO Guidelines for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer

• “Up to 20% of current IHC determinations of ER and PgR testing worldwide may be inaccurate (false negative or false positive)”.

Fatores pré-analíticos - Manipulação da amostra

Menor tempo até fixação – melhores resultados se até 1h

Amostras devem ser fixadas em formalina a 10% por 6 a 8h, no mínimo

Cortes de 5mm

Tempos devem ser registrados - isquemia fria, tempo de fixação, tipo de fixador.

Menor acurácia se armazenamento por mais de 6 semanas após realização dos cortes

Hammond MEH et al. J Clin Oncol 2010

Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007

Teste deve ser repetido se:

Presença de artefatos

Tempo prolongado de isquemia ou fixação inferior a 6-8h.

Resultados discrepantes quando comparados a controles externos e internos

Realização de decalcificação com ácidos fortes

Ausência de elementos epiteliais – Fenótipo RE neg e RP pos ou RH neg nos subtipos lobular, mucinoso ou

tubular

– RH neg em lesões grau I de Nottingham

Fatores pré-analíticos – Qualidade da amostra

Hammond MEH et al. J Clin Oncol 2010

Qualidade da avaliação do status do HER-2

Associados ao laboratório

– Categorias com >95% de concordância com método alternativo confirmatório ou mesmo método (validado previamente) - teste repetido anualmente

– Procedimentos internos de controle de qualidade

– Participação em programas de validação externa

– Acreditação por agência reguladora

Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007

Fatores analíticos

Validação do método

Treinamento da equipe

Calibração do equipamento

Metodologia de IH empregada

Qualidade dos controles

NCCN Guidelines

Conclusões

Colocar recomendação na ASCO para re-biópsia na metástase

Pontos de incerteza

Necessário determinar a proporção dos achados devidos a variações técnicas

Dados não são uniformes na literatura e carecem de validação em populações mais representativas

O impacto prognóstico e a eficácia do redirecionamento do plano terapêutico ainda carecem de comprovação prospectiva

A frequência de variação da expressão de marcadores preditivos justifica biópsias sucessivas ?