Cancer de mama her e tratamento com trastuzumabe

7/25/2019 Cancer de mama her e tratamento com trastuzumabe

http://slidepdf.com/reader/full/cancer-de-mama-her-e-tratamento-com-trastuzumabe 1/11

CÂNCER DE MAMA HER2+ E TRATAMENTO COM TRASTUZUMABE

Loureiro, Bethânia Rodrigues1

Bastos, Bruna de Oliveira2

Silva, Layana Brito3

Silva, Marcela Almeida4

Meireles, Sarah Hilario5

Morato, Maria José F.6

RESUMO

Câncer é o nome dado a um conjunto de diversas doenças que têm em comum o crescimentodesordenado de células que invadem tecidos e órgãos. O câncer de mama é o segundo tipomais frequente no mundo, e cerca de 25% das pacientes são do tipo HER-2 positivo. Ascélulas desse tipo de câncer caracterizam-se por apresentarem um número anormal (elevado)de genes HER-2. Este artigo tem como objetivo descrever as características do câncer demama HER-2 positivo, seu diagnóstico e o tratamento com o anticorpo monoclonaltrastuzumabe. Foi demonstrado que o uso deste medicamento promove uma redução no risco

de recidiva da ordem de 25 a 52% nestas pacientes. A realização do teste HER-2 éfundamental para um diagnóstico preciso e rápido, por meio dos testes de ImunoHistoquímica e Hibridização in situ por Fluorescência. O trastuzumabe bloqueia a porçãoextracelular dos receptores, impedindo a ligação destes com os fatores de crescimento einibindo as vias de sinalização intracelular. A monoterapia com o trastuzumabe em mulherescom câncer de mama metastático com superexpressão do HER-2 resultou em sobrevidamediana de 13 meses. Assim como os outros agentes antitumorais o trastuzumabe tambémcausa efeitos adversos, sendo a cardiotoxicidade o mais importante. Com base nos dados daliteratura, o trastuzumabe é altamente eficaz no tratamento do câncer de mama HER-2

positivo, desde que seja diagnosticado precocemente. Este é capaz de eliminar as célulasremanescentes evitando a metástase celular.

Palavras-chave: Câncer de mama; Câncer de mama HER 2 positivo; Trastuzumabe; Imuno Histoquímica;Hibridização in situ por Fluorescência.

1 Bethania Rodrigues Loureiro, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce.E-mail: [email protected] Bruna de Oliveira Bastos, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio DoceE-mail: [email protected] Layana Brito Silva, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio DoceE-mail: [email protected] Marcela Almeida Silva, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio DoceE-mail: [email protected] Sarah Hilário Meireles, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio DoceE-mail: [email protected] Profa. Dra. Maria José F. Morato, OrientadoraE-mail: [email protected]



2

1 INTRODUÇÃO

Câncer é o nome dado a um conjunto de diversas doenças que têm em comum o

crescimento desordenado de células que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-se rapidamente,

estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de

tumores malignos, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo (INCA), 2010).

Constituindo um grupo de doenças com morbidade e mortalidade elevadas e

prevalência crescente em nosso meio, o câncer no estado de São Paulo - Brasil é a terceira

causa mais frequente de morte nos dois sexos, e a segunda no sexo feminino. Atualmente

mais da metade dos nove milhões de novos casos de câncer ocorre em países emdesenvolvimento. A falta de acesso da população à informação e à precariedade de recursos,

na área da saúde nesses países, acarreta em um diagnóstico tardio da neoplasia. Assim, em

80% dos casos, o processo patológico é identificado em fases muito avançadas, quando a

doença é incurável e o tratamento, paliativo (CORRÊA, 2008).

Sendo o câncer de mama o segundo tipo mais frequente no mundo e o mais comum

entre as mulheres, o número de casos novos de câncer de mama no Brasil em 2010 foi de

49.240, com um risco estimado de 49 casos a cada 100 mil mulheres, e acredita-se que a cadaano cerca de 22% dos casos novos de câncer em mulheres são de mama (INCA, 2010).

As mamas são glândulas formadas por lobos, que são divididos em estruturas menores

denominadas lóbulos e ductos mamários. A principal classificação do câncer de mama diz

respeito à estrutura em que se originou o tumor. O carcinoma que se origina das células dos

ductos mamários é o ductal, o das células dos lóbulos mamários é chamado carcinoma

lobular, podendo ser ainda do tipo inflamatório, onde dissemina-se por toda a pele da mama,

devido à presença de células tumorais nos vasos linfáticos e do tipo hormonal emconsequência à presença dos receptores para hormônios femininos (estrógeno e progesterona)

que indica sensibilidade das células tumorais a esses hormônios (MULHER CONSCIENTE,

2011).

Os tumores mamários são classificados molecularmente de acordo com o tipo de

marcador presente na superfície das células da epiderme mamária: luminal A (positivos para

receptores estrógeno – RE, para receptores de progesterona – RP; e negativos para HER-2);

luminal B (RE +, RP + e HER-2 +); tumores com superexpressão do HER-2 (RE -, RP – e

HER-2 +); tipo basal (triplo-negativos: RE-, RP- e HER-2-; e também positivos para



3

citoqueratinas basais); não classificável (tumores com negatividade para todos estes

marcadores) (DE BROT et al. 2009).

Cerca de 25% das pacientes com câncer de mama são do tipo HER-2 positivo. A sigla

HER-2 significa: Human E pidermal growth factor R eceptor-2 (Receptor-2 do fator de

crescimento da Epiderme Humana) (PICCART-GEBHART et al. 2005).

As células de câncer do tipo HER-2 positivo caracterizam-se por apresentarem um

número anormal (elevado) de genes HER-2, e consequentemente aumento dos receptores nas

superfícies das células tumorais. A esse fenômeno denomina-se superexpressão do receptor

HER-2 (HUDIS, 2007).

Existem estudos prospectivos que avaliam o papel de um novo tratamento com

anticorpo monoclonal, bloqueador do receptor HER-2 (trastuzumabe). Isto porque asuperexpressão do HER-2, ainda que possa estar associada a pior prognóstico, pode ser

inibida, funcionando com uma imunoterapia adjuvante à quimioterapia de mulheres com

câncer de mama HER-2 positivo (MARTINS; YAMAMOTO, 2008).

Este artigo tem como objetivo descrever as características do câncer de mama HER-2

positivo, seu diagnóstico e o tratamento com o anticorpo monoclonal trastuzumabe.

2 METODOLOGIA

Utilizando os bancos de dados MEDLINE e LILACS-BIREME, foram selecionados

artigos publicados no período de 1987 a 2011, abordando o tratamento do câncer de mama

HER2-positivo. Os seguintes termos de pesquisa (palavras-chaves ou descritores) foram

utilizados em várias combinações: “câncer de mama”, “tratamento câncer”, “câncer de mamaHER-2 positivo”, “trastuzumabe”, “anticorpos monoclonais” e “câncer”.

A pesquisa bibliográfica incluiu artigos originais, artigos de revisão, livros e

documentos de informação técnica sobre o tema abordado.



4

3 DESENVOLVIMENTO

Dentre as patologias ginecológicas, o câncer de mama apresenta grande importância,

não só pela incidência elevada, mas também pelos fatores emocionais, sociais, psicológicos e

estéticos envolvidos (FUGITA; GUALDA, 2005).

Sendo o câncer de mama um dos tumores malignos mais comuns na população

feminina, a questão que se impõe é saber qual o modo mais eficiente no tratamento destas

mulheres, potenciais candidatas ao uso do trastuzumabe. A utilização do trastuzumabe no

tratamento adjuvante de mulheres com câncer de mama HER-2 positivo está baseada em

sólidas evidências científicas. Foi demonstrado que o uso deste medicamento promove umaredução no risco de recidiva da ordem de 25% a 52% nestas pacientes (MARTINS;

YAMAMOTO, 2008).

O HER-2 é um receptor de proteína que está situado na membrana da célula, sendo

este o mais agressivo pelo fato de disseminar-se mais rapidamente que os outros tipos de

câncer (MULHER CONSCIENTE, 2011). Devido à heterogeneidade molecular dos tumores

mamários, estes diferem no comportamento, evolução e resposta ao tratamento, podendo

apresentar a mesma classificação histológica com aspectos moleculares e evolução biológicavariados, o que torna os carcinomas mamários não identificados morfologicamente, um

importante desafio ao estudo e tratamento do câncer de mama (DE BROT et al. 2009).

O câncer de mama HER-2 positivo resulta de alterações moleculares que são induzidas

geneticamente, ou por fatores externos. A alteração molecular mais significativa observada é

realmente a amplificação do gene HER-2 localizado no cromossomo 17 ao contrário do gene

para EGFR (Fator de crescimento das células da epiderme) localizado no cromossomo 7. Uma

característica da agressividade do câncer de mama HER-2 positivo está relacionada aoencontro de número aumentado de linfonodos comprometidos, em estágios precoces do

desenvolvimento do tumor (SLAMON et al. 1987). Desta forma a transcrição do gene é

aumentada, originando altos níveis de RNAm HER-2, aumento da síntese protéica com

consequente superexpressão da proteína HER-2 na superfície celular. A família erbB ou HER

é composta de HER-1, HER-2, HER-3 e HER-4 (figura 1), podendo ocasionar a ativação

constitutiva dos receptores homodímeros do HER-2 (OLIVEIRA et al. 2003).



5

Figura 1 – Família dos receptores HER-2

Fonte: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g46_docetaxel/mecacca.htm

Existem proteínas transmembrana extras, funcionando como receptores do fator de

crescimento na superexpressão do HER-2, induzindo à dimerização. O HER-2 é um receptor

transmembrana de atividade tirosina-quinase, que ativa vias de sinalização intracelular,

influenciando o crescimento, a sobrevida, a mobilidade e a adesão celular (NAHTA;

ESTEVA, 2003). Essa proteína é encontrada em células de todos os indivíduos

fisiologicamente sem diagnóstico de câncer de mama HER-2 positivo, sendo que, sua

superexpressão ocasiona um crescimento e divisão rápida das células do câncer, tornando suaevolução mais agressiva (figura 2) (BACCHI et al., 2008).

Com a agressividade desse tipo de câncer, com os avanços genéticos e a crescente

compreensão das bases moleculares do câncer, novas e efetivas opções terapêuticas tem sido

desenvolvidas, dentre as quais as chamadas terapias-alvo, com ação em sítios específicos nas

células tumorais (HADDAD, 2010).

Por isso, a realização do teste HER-2 é fundamental para um diagnóstico preciso e

rápido. A detecção da superexpressão proteica é realizada no mesmo material da biópsia



6

mamária em que foi diagnosticado o câncer de mama por meio de dois testes: Imuno-

Histoquímica (IHQ) e Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) (BACCHI et al., 2008).

Figura 2 – Amplificação do gene HER-2

Fonte: http://www.mediconerd.com/2011/06/medicine-6-uma-chance-para-viver.html

O teste IHQ quantifica a proteína HER-2 presente na superfície da célula tumoral.

Sendo este graduado (escore) de zero a três, de acordo com a coloração celular. Indivíduoscom tumor que apresentam escores 0 e 1 são considerados negativos, escore 3 indica

positividade para HER-2 e escore 2 são considerados equívocos, necessitando realizar o teste

de FISH para confirmação da positividade (MULHER CONSCIENTE, 2011).

O teste de FISH verifica se as células do câncer têm ou não um número normal de

genes HER-2. A reação é lida em microscópio de imunofluorescência e, após contar-se no

mínimo trinta núcleos interfásicos de células neoplásicas, determina-se quantos genes HER2

existem, em comparação com outros genes normais. Os casos são classificados então da

seguinte forma: se houver dois genes ou mais de HER2 para cada gene normal nas células do

câncer, o tumor é HER-2 positivo (MULHER CONSCIENTE, 2011).

Uma das terapias desenvolvidas em 1992 foi um anticorpo monoclonal anti-HER-2

humanizado (trastuzumabe), que se liga com grande afinidade ao domínio extracelular do

HER-2, inibindo a transmissão de sinais desde a estimulação até o crescimento celular (figura

3). O trastuzumabe demonstrou suprimir a ação do HER-2, resultando em benefícios

significativos no tratamento do câncer de mama HER-2 positivo. O anticorpo é uma IgG que

contém trechos humanos que se ligam ao HER-2 e é produzido em laboratórios, tendo origens



7

humana, murina ou mista. Em alguns tumores sólidos há receptores para EGF (SILVEIRA et

al ., 2008).

O trastuzumabe bloqueia a porção extracelular dos receptores, impedindo a

ligação destes com os fatores de crescimento. Com isso, inibem-se as vias de

sinalização intracelular (fosfatidilinositol-3-quinase e as quinases ativadas por

mitógenos – MAPK) que determinam a proliferação celular, resultando em efeitos

citostático (interrupção do ciclo celular em G1) e citotóxico mediado por NK (apoptose)

(HADDAD, 2010).

A monoterapia com trastuzumabe em mulheres com câncer de mama metastático

com superexpressão do HER-2 resultou em sobrevida mediana de 13 meses. Por isso

este é bastante utilizado em combinação com outros antitumorais (paclitaxel,

doxorrubicina, docetaxel e ciclofosfamida), reduzindo o risco de recorrência do câncer

Figura 3 – Inibição da sinalização intracelular

Fonte:http://www.biology.iupui.edu/biocourses/Biol540/6secondwavequestionCSS.html



8

em 50% em comparação com a quimioterapia isoladamente (ANELLI; CUBERO,

2004).

Assim como outros agentes antitumorais o trastuzumabe também causa efeitos

adversos, porém estes não estão associados com os que ocorrem normalmente com a

quimioterapia, tais como alopecia, mielossupressão, náuseas e vômitos. A

cardiotoxicidade é o efeito adverso mais importante, ocorrendo em torno de 1,4 % das

mulheres que receberam a monoterapia com o trastuzumabe, e já em quadro metastático

(PICCART-GEBHART et al ., 2005).

Abaixo são mostrados os efeitos adversos que ocorrem em mais de 2% dos

usuários do trastuzumabe.

Tabela 1- Efeitos adversos relatados em um ano em mais de 2% dos pacientes por grupo de tratamento

em um estudo randomizado.

Sistema orgânico

Evento adverso (EA) Somente observação Trastuzumabe 1 ano

N= 1.708 N= 1.678

Nº(%) Nº (%)

Total de pacientes com pelo menos 792 (46) 1.179 (70)

um EA

2.251 5.248

Número total de EA

Distúrbios musculoesqueléticos Artralgia 98 (6) 137 (8)e do tecido conjuntivo Lombalgia 59 (3) 91 (5)

Mialgia 17 (<1) 63 (4)

Espasmos Musculares 3 (<1) 45 (3)

Infecções e infestações Nasofaringite 43 (3) 135 (8)

Influenza 9 (<1) 69 (4)

Infecção do trato respiratório superior 20 (1) 46 (3)

Distúrbios gerais e condições Fadiga 44 (3) 128 (8)

do local de administração Pirexia 6 (<1) 100 (6)

Astenia 30 (2) 75 (4)

Calafrios - 85 (5)Distúrbios gastrintestinais Diarréia 16 (<1) 123 (7)

Náusea 19 (1) 108 (6)

Vômito 10 (<1) 58 (3)

Distúrbios do sistema nervoso Cefaléia 49 (3) 161 (10)

Tontura 29 (2) 60 (4)

Distúrbios vasculares Hipertensão 35 (2) 64 (4)

Pele e tecido subcutâneo Erupção cutânea 10 (<1) 70 (4)

Distúrbio ungueal - 43 (3)

Distúrbios respiratórios, Tosse 34 (2) 81 (5)

torácicos e mediastinais

Distúrbios cardíacos Palpitações 12 (<1) 48 (3)Fonte: Laboratório Roche



9

Cada organismo reage de maneira diferente devido à diversidade biológica, por

isso não é possível prever quais efeitos colaterais ou reações adversas que uma pessoa

poderá ter, ou se o tratamento com o trastuzumabe será efetivo. Por isso é importante

examinar junto com o médico e o farmacêutico os potenciais benefícios e riscos,

visando o custo e expectativas do tratamento (MULHER CONSCIENTE, 2011).

Outros trabalhos mostram que dentre os efeitos cardíacos observados, o

enfraquecimento do miocárdio e a redução da função cardíaca podem aumentar a

chance de problemas sérios no coração, sendo assim, é necessário certificação e

monitoramento médico quanto à condição cardíaca da paciente (PICCART-GEBHART

et al., 2005).

4 CONCLUSÃO

Com base nos dados da literatura, o trastuzumabe é altamente eficaz no

tratamento do câncer de mama HER2 positivo, desde que seja diagnosticado

precocemente como os demais tipos de câncer. Mas, dada agressividade do câncer, o

trastuzumabe é bastante eficaz após o tratamento convencional com quimioterapia,

quando grande parte das células já foram eliminadas, e o trastuzumabe é capaz de

eliminar as células remanescentes, evitando a metástase celular.

BREAST CANCER AND HER 2 POSITIVE TREATMENT WITH TRASTUZUMAB

ABSTRACT

Cancer is the name given to a number of different diseases that have in common theuncontrolled growth of cells that invade tissues and organs. Breast cancer is the secondmost common type in the world, and about 25% of patients are HER2 positive. Thecells of this type of cancer characterized by an abnormal number present (high) HER2gene. This article aims to describe the characteristics of HER2-positive breast cancer, itsdiagnosis and treatment with the monoclonal antibody traztuzumab. It was shown thatthe use of this medicine promotes a reduction in the risk of recurrence of the order of 25to 52% in these patients. The HER2 testing is essential for accurate diagnosis and fast,



10

through tests Immuno Histochemistry and Fluorescence in situhybridization. Traztuzumab blocks the extracellular portion of the receptors, preventingthe binding to these growth factors and inhibiting intracellular signaling

pathways. Monotherapy with traztuzumab in women with metastatic breast canceroverexpressing the HER2 resulted in a median survival of 13 months. As with other

antitumor agents traztuzumab also causes adverse effects, cardiotoxicity being the mostimportant. Based on literature data, traztuzumab is highly effective in the treatment of breast cancer HER 2 positive, provided it is diagnosed early. This can eliminate theremaining cells preventing metastasis.

Keywords: Breast cancer, breast cancer HER 2 positive, traztuzumab; Immuno Histochemistry, Fluorescence in situ hybridization.

REFERÊNCIAS

ANELLI, A; CUBERO, D. I. G. Terapia antineoplásica direcionada a alvosmoleculares. Pratica Hospitalar, ano 6,.n.34, 2004.

DE BROT, M. D. et al.,. Carcinomas mamários de tipo basal: perfil clínico-patológico eevolutivo. Revista da Associação Medica Brasileira, v.55, n.5, p.529-534, 2009.

CORRÊA, F. M. Epidemiologia In: GUIMARÃES, J. R. Q. Manual de oncologia. 3ªEd. São Paulo: BBS, 2008. cap 1.

FUGITA, R. M. I.; GUALDA, D. M. R. A causalidade do câncer de mama à luz doModelo de Crenças em Saúde. Ver Esc Enferm USP, São Paulo, v.40, n.4, p.501-506,2006.

HADDAD, Cássio Furtini. Trastuzumab no câncer de mama. FEMMA, Lavras-MG,v.38, n.2, Fev. 2010.

HUDIS, C. A. Trastuzumab – Mechanism of Action and Use in Clinical Practice. NEngl J M, v.357, n.1, p.39-51,Jul. 2007.

INCA. Instituto Nacional do Câncer. Disponível em:<http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=322>. Acesso em: 10 de maio 2011.

MARTINS, S. J.; YAMAMOTO, C. A. Aspectos clínico-econômicos da quimioterapiaadjuvante no câncer de mama HER2 positivo. Revista Associação Médica Brasileira,São Paulo, v.54, n.6, p.494-499, 2008.

http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=322

http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=322



11

MULHER CONSCIENTE. Disponível em: <http://mulherconsciente.com.br/Cancer-de-Mama/diagnostico-positivo.aspx> Acesso em: 11 de maio 2011.

NAHTA, R; ESTEVA F. J. HER-2-targeted therapy: lessons learned and futuredirections. Clin Cancer Res, v.9, n.14, p. 5078-5084, Nov. 2003.

OLIVEIRA, Marilene Almeida de et al. Imunoexpressão da proteína Her-2 em punçãoaspirativa com agulha fina de carcinoma de mama: correlação com os achados da peçacirúrgica. RGBO, São Paulo, v.25, n.1,p.23-28 , 2003.

PICCART-GEBHART, M. J. et al. Trastuzumabe after Adjuvant Chemotherapy in

HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med, v.353, n. 16, p.1659-1672, 2005.

SILVEIRA, Luis Alberto. Princípios dos agentes antineoplásicos In: GUIMARÃES, J.R. Q. Manual de oncologia, 3ª Ed. São Paulo: BBS, 2008. Cap.14.

SLAMON, Dennis J. et al. Human Breast cancer: correlation of relapse and survivalwith amplification of the HER-2/neu Oncogene. Science. Los Angeles, v.235, n.177,

p.177-182,1987

http://mulherconsciente.com.br/Cancer-de-Mama/diagnostico-positivo.aspx


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Nahta%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Esteva%20FJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Esteva%20FJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Nahta%20R%22%5BAuthor%5D



Cancer de mama her e tratamento com trastuzumabe

Documents

Transcript of Cancer de mama her e tratamento com trastuzumabe