3-Biotransformacao e Excrecao de Farmacos

BIOTRANSFORMAO E EXCREO DE

FRMACOS

Prof. Enilton A Camargo

([email protected])

Disciplina de Farmacologia

Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

Objetivos desta aula:

Entender como/onde/por que ocorre o biotransformao

de frmacos;

Compreender como ocorre a excreo dos frmacos;

Conhecer alguns parmetros farmacocinticos.

Administrao do

frmaco

Plasma

Frmaco

ligado

Frmaco

livre

Absoro

(do local de administrao

para o plasma)

Stio de ao(ex: receptor celular)

Depsito em tecidos

(ex: tec. adiposo)

Biotransformao(ex: fgado, pulmo)

Excreo(ex: rim, ar exalado)

Fatores que afetam a concentrao

do frmaco no stio de ao

Quadro Geral

Sem modificao

Metabolismo ou

Biotransformao

Excreo

(Renal)

Frmaco x

Frmaco y

Os frmacos x e y tem caractersticas diferentes.

Ex: furosemida: 65% excretada sem modificao

aspirina: hidrolisada rapidamente

Biotransformao e Excreo

PR-FRMACO

Enalapril

(forma inativa)

Enalaprilato

(forma ativa)

Biotransformao de frmacos

FRMACODERIVADO

ou

METABLITO

CONJUGADO

Fase I Fase II

Oxidao

Hidroxilao

Desalquilao

Desaminao

Hidrlise

Conjugao

COOH

OCOCH3

Aspirina

Fase I

OH

COOH

cido saliclico

COOH

OO

COOH

OH

OHHO

Derivado glicurondio

Fase II

Objetivo: Aumentar a hidrossolubilidade do frmaco para

ser excretado.

NH

NO

O

H

Fenitona

(Altamente lipoflico)

4-hidroxifenitona

(pouco solvel em gua)

Fase I

NH

NO

OHO

H

4-hidroxifenitona--D-glicurondio

(muito solvel em gua)

NH

NO

OO

H

HO

COOH

OH

O

OH

Fase II

Excreo


Pr- Frmaco Metablito ativo Metablito inativo

Frmaco

cido cido saliclico salicil glicurnico

acetilsaliclico

losartana cido carboxlico

da losartana

morfina morfina

6-glicorondeo

morfina 3-glicurondeo

ibuprofeno hidroxibuprofeno

sinvatatina sinvatatina hidroxicido

nitroglicerina 1,2 dinitroglicerina

varfarina varfarina lcool


(H)

(O)

(C)

(C)

(C)

(O)

(O)

(H)

(R)

H (hidroxilao); C (conjugao); O (oxidao); R (reduo)

Introduo de um grupo funcional

no composto inicial (OH, -COOH, -

SH, -O- OU NH2);

Altera a pouco solubilidade;

Pode afetar as propriedades

biolgicas dos frmacos;

-Geralmente resulta na perda da

atividade farmacolgica, mas em

alguns casos a atividade

farmacolgica pode ser alterada;

-Pr-frmacos ou pr-drogas.

COOH

OCOCH3 OH

COOH

Aspirina cido saliclico

Reaes de Fase I

NH

N O

O

H

NH

N O

OHO

H

Fenitona 4-hidroxi-fenitona


Enzimas citocromo P450

CYP

CYP 3 A 4

famliasubfamlia

n gene

Mono-oxigenases contendo

flavina

FMO

Epxido hidrolases

EH

CYP e FMO

Superfamlias com

genes mltiplos.


Enzimas para as reaes de Fase I

Subfamlias de enzimas responsveis pela

biotransformao de frmacos(Adaptado de Goodman e Gilman,

As bases farmacolgicas da teraputica, 11a ed)

Reaes de Fase I catalisadas pelas CYP

Principalmente hepatcitos, mas tambm outros tipos celulares.


Adaptado de Goodman e Gilman, As bases farmacolgicas da teraputica, 11a ed

Outras reaes de Fase I


Oxidases: enzimas solveis encontradas no citosol ou nas

mitocndrias das clulas.

-Alcool desidrogenase e aldedo desidrogenase: lcool

-Xantina oxidase: xantina (para formao de cido rico)

-Monoamino oxidase: adrenalina, serotonina e outros

Hidrlise: enzimas presentes no plasma sanguneo ou citoplasma das

clulas.

-Esterases: acetilcolina e bloqueadores neuromusculares

-Peptidases: insulina

-Tambem existem hidrolases nos hepatcitos.

Reaes de conjugao:adio de grupos como o cido

glicurnico ou outros grupos.

Aumenta bastante ahidrossolubilidade, facilitando a

excreo.

Alguns derivados soexcretados pela bile e podem ser

lisados e reabsorvidos pela

mucosa intestinal;

(recirculao entero-heptica)

4-hidroxi-fenitona

NH

NO

OHO

H

NH

NO

OO

H

HO

COOH

OH

O

OH

OH

COOH COOH

OO

COOH

OH

OHHO

cido saliclico Derivado glicurondio

4-hidroxi-fenitona--D-glicurondio

Reaes de Fase II


UDP-

glicuronil-

transferase

Alguns frmacos pode agir induzindo ou inibindo as enzimas

hepticas


Tipos de inibio:

Competio: entre dois frmacos pelo metabolismo pela mesma CYP

Ex: cetoconazol e triazolam ( 17x a concentrao do triazolam).

Inibidores: Cimetidina

Inseticidas organofosforados

Oznio

Monxido de carbono

Eritromicina

Indutores:Rifampicina

Etanol (ingesto crnica)

Carbamazepina

Barbitricos

Fenitona

Bezopireno carcinognico

Inibio suicida (baseada no mecanismo de ao), onde o produto da reao de biotransformao se liga a enzima heptica e a inibe

irreversvelmente. Ex: eritromicina.


Polimorfismos genticos:

-levam a deficincias de algumas enzimas hepticas.

-CYP 2D6 antipsicticos, anlgesicos opides, bloqueadores , antidepressivos etc

1-3% em africanos / 7% em caucasianos

-CYP 3A4/3A5/3A7 ciclosporina, macroldeos, lidocana, lovastatina, esterides etc

A excreo depende das caractersticas da solubilidade e da

capacidade do organismo de biotransformar.

Excreo Renal

Excreo pela bile (fezes)

Excreo de frmacos

Outras vias: pulmo, intestino, leite das lactentes.

1- Frmaco livre entra

no filtrado glomerular

2- Secreo

ativa

3- Reasbsoro

passiva

(frmacos no

ionizados e

lipossolveis)

Excreo renal de frmacos

Adaptado de Howland e col; Farmacologia Ilustrada

Ex: Penicilina,

furosemida*

*Probenecide compete com a

penicilina, com diurticos etc

Influncia do pH sobre a excreoA excreo de drogas pode ser modulada alterando-se o pH

(pois altera-se o grau de ionizao).

Acidificar a urina

Alcalinizar a urinaexcreo de bases fracas

excreo de cidos fracos excreo de bases fracas

excreo de cidos fracos

O aumento do pH plasmtico (bicarbonato de

sdio) extrai substncias fracamente cidas do

SNC e vice versa. Exemplo: aspirina e barbitricos

Excreo de frmacos

Droga hidroflica

Rpida excreo

renal da droga

Droga lipoflica

Nenhuma excreo

renal da droga

Droga lipoflica

Biotransformao

heptica lenta

a metablito

Excreo

renal do metablito

Droga lipoflica

Biotransformao

heptica rpida

a metablito

Excreo

renal do metablito

Excreo de frmacos

Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000

Em relao a regulao da biotransformao de drogas mediada

pelas CYP, todas as sentenas so verdadeiras, exceto:

a) Drogas que inibem competitivamente as CYP causam uma

diminuio na concentrao de outras drogas.

b) A induo das enzimas CYP resulta em diminuio da

concentrao de outras drogas, assim potencialmente reduzindo a

eficincia do tratamento.

c) A induo das enzimas CYP frequentemente requer a sntese de

nova protena, ento no ocorre imediatamente aps a introduo

do agente indutor.

d) A inativao baseada no mecanismo resulta na inativao

irreversvel da enzima CYP.

Quiz 1

A conjugao com cido glicurnico no deve resultar em:

a) Produo de um composto mais solvel em gua que

mais fcil de ser excretado;

b) Um composto que pode possuir atividade farmacolgica;

c) Um composto que pode ser suscetvel a eliminaoo

biliar;

d) Um composto que pode ser sujeito a recirculao entero-

heptica;

e) Um composto com um mecanismo de ao farmacolgico

totalmente diferente.

Quiz 2

Em relao a excreo renal de frmacos correto afirmar:

a) Frmacos que so ionizados no tbulo renal tem maior

probabilidade de sofrer reabsoro do que os no

ionizados;

b) Frmacos de baixo peso molecular so mais provveis

de serem secretados ativamente do que filtrados no

glomrulo.

c) Apenas o frmaco no ligado a protenas plasmticas

pode sofrer filtrao glomerular.

d) A diminuio do pH do fluido tubular aumentar a

eliminao de frmacos que so cidos fracos.

e) A diminuio do pH do fluido tubular aumentar a

eliminao de frmacos que so bases fracas.

Quiz 3

3-Biotransformacao e Excrecao de Farmacos

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