Fungos, MicosesFungos, Micoses

& Antifúngicos& Antifúngicos

Luiz Gonçalves Mendes JúniorLuiz Gonçalves Mendes JúniorProfessor Adjunto IProfessor Adjunto I

Farmacologia AplicadaFarmacologia Aplicada

Faculdade Mato Grosso do Sul - FACSULFaculdade Mato Grosso do Sul - FACSUL

Cogumelos de pedra - Cultura MayaCogumelos de pedra - Cultura Maya

Guatemala El SalvadorGuatemala El Salvador 900 DC 500 AC - 200 DC 900 DC 500 AC - 200 DC

CianoCianobacteriasbacterias

PúrpuroPúrpuroBactériasBactérias

Gram +Gram +

Gram -Gram -

BactériasBactériasPrócariontesPrócariontes

ArchaeArchaePrócariontesPrócariontes

EucariontesEucariontes

MetanoMetanogênicosgênicos

TérmoTérmofílicosfílicos

AnimaisAnimais FungosFungos

VegetaisVegetais

CiliadosCiliados

FlageladosFlagelados

Árvore filogenética baseadaÁrvore filogenética baseadaem sequência de DNAem sequência de DNA

Woess, 1994Woess, 1994

DECOMPOSIÇÃO DE DECOMPOSIÇÃO DE MATÉRIA ORGÂNICAMATÉRIA ORGÂNICA

Agentes fermentadoresAgentes fermentadores

Fungos comestíveisFungos comestíveis

Interesse agrícolaInteresse agrícola

Antibióticos naturaisAntibióticos naturais

Cliclosporina ACliclosporina A

Infecções FúngicasInfecções Fúngicas� mais de 1000.0000 sp +/- 200 sp de relevância médicamais de 1000.0000 sp +/- 200 sp de relevância médica

� FilamentososFilamentosos

� LevedurasLeveduras

Micoses endêmicasMicoses endêmicas

Micoses oportuisticasMicoses oportuisticas

� DimórficosDimórficos

Fungos de relevância médicaFungos de relevância médica

Patógenos Patógenos primáriosprimários

Fungos Fungos oportunistasoportunistas

DermatófitosDermatófitosFungos dimórficosFungos dimórficos FilamentososFilamentosos LevedurasLeveduras

•Aspergillus spAspergillus sp

•Fusarium sp.Fusarium sp.

•Scedosporium spScedosporium sp

•MucoralesMucorales

•DematiaceosDematiaceos

•Candida spCandida sp

•Cryptococcus spCryptococcus sp

• Trichosporon spTrichosporon sp

•Malasezzia spMalasezzia sp

•RodotorulaRodotorula

•SacharomycesSacharomyces

•etcetc

•P. brasliensisP. brasliensis

•H. capsulatum H. capsulatum

•B. dermatiditisB. dermatiditis

•Coccidioides spCoccidioides sp

•P. marneffei P. marneffei

•S. schenckiiS. schenckii

•Dematiáceos Dematiáceos

SuperficiaisAcometem a superfície da epiderme e pelos, sem provocar reação imuneAcometem a superfície da epiderme e pelos, sem provocar reação imuneClínica: alterações cosméticas (máculas, nódulos)Clínica: alterações cosméticas (máculas, nódulos)

ExemplosExemplosPitiríase versicolor, Pedra branca, Pedra negra, Pitiríase versicolor, Pedra branca, Pedra negra, Tinha nigra (feohifomicose superficial), ceratite micótica. etcTinha nigra (feohifomicose superficial), ceratite micótica. etc

Classificação das micoses Classificação das micoses

Pitiríase versicolorPitiríase versicolor

CutâneasAcometem o extrato córneo da epiderme, pelos e unhas, provocandoAcometem o extrato córneo da epiderme, pelos e unhas, provocandoresposta imune. Clínica: eritema, descamação, vesículas, prurido, etc.resposta imune. Clínica: eritema, descamação, vesículas, prurido, etc.

ExemplosDermatofitoses (tinhas) da pele, dos pelos e das unhasCandidíase cutânea etc

Classificação das micoses Classificação das micoses

Tinha corporis Hifas na camada córnea

SubcutâneasInfecções crônicas, de natureza supurativa e granulomatosa, adquiridas Infecções crônicas, de natureza supurativa e granulomatosa, adquiridas pela implantação traumática de propágulos do agente na pele ou mucosa.pela implantação traumática de propágulos do agente na pele ou mucosa.Clínica: causam lesões polimórficas(nódulos, placas, tumores, úlceras, Clínica: causam lesões polimórficas(nódulos, placas, tumores, úlceras, abscessos, fístulas, etc.), podendo acometer pele, mucosas, subcutâneoabscessos, fístulas, etc.), podendo acometer pele, mucosas, subcutâneoe tec. músculo-esquelético. e tec. músculo-esquelético.

ExemplosExemplosCromoblastomicose, esporotricose, micetomas, Cromoblastomicose, esporotricose, micetomas, Lacaziose (Lobomicose,) entomoftoromicoseLacaziose (Lobomicose,) entomoftoromicoseFeohifomicose, Feohifomicose, rinosporidioserinosporidiose

Classificação das micoses Classificação das micoses

Cromoblastomicose

SistêmicasAdquiridas por Adquiridas por inalaçãoinalação de propágulos do agente, podendo disseminar-se de propágulos do agente, podendo disseminar-separa diferentes regiões, a partir de um foco pulmonar primário.para diferentes regiões, a partir de um foco pulmonar primário.Clínica: Evolução aguda ou crônica, quando progressiva, pode evoluir paraClínica: Evolução aguda ou crônica, quando progressiva, pode evoluir paraóbito na asência de tratamento. óbito na asência de tratamento.

ExemplosExemplosParacoccidioidomicose, histoplasmose, coccidioidomicose, Paracoccidioidomicose, histoplasmose, coccidioidomicose, Criptococose, blastomicoseCriptococose, blastomicose

Classificação das micoses Classificação das micoses

ParacoccidioidomicoseParacoccidioidomicose

Fatores predisponentes para infecções Fatores predisponentes para infecções fúngicas oportunísticasfúngicas oportunísticas

NaturaisNaturais

•LeucemiaLeucemia•LinfomaLinfoma•AIDSAIDS•DiabetesDiabetes•Imunodeficiências Imunodeficiências •primáriasprimárias•Doença GIDoença GI•Grandes queimadosGrandes queimados•PrematuridadePrematuridade•Drogadição (IV)Drogadição (IV)

IatrogênicosIatrogênicos

•QuimioterapiaQuimioterapia•ImunosupressoresImunosupressores•ATB amplo espectroATB amplo espectro•TMOTMO•Transplantes Transplantes •Quebra de barreirasQuebra de barreiras•CateteresCateteres•Diálise peritonialDiálise peritonial•Internamento prolong. Internamento prolong. •Profilaxia antifúngicaProfilaxia antifúngica

Granulocitopenia

Granulocitopenia

Imunidade celular

Imunidade celular

ParacoccidioidomicoseParacoccidioidomicoseContribuição de Pesquisadores BrasileirosContribuição de Pesquisadores Brasileiros

Carlos da Silva Lacaz Alberto Thomaz LonderoCarlos da Silva Lacaz Alberto Thomaz Londero

Poliênicos

Antibióticos Poliênicos – Estrutura Geral

açúcaraçúcar

COOHOHHOOC OH

açúcar

COOHOH

açúcar

HOOC OH

Mecanismo de ação de antibióticos poliênicos

Mecanismo de ação de antibióticos poliênicos

Anfotericina B

Anfotericina B desoxicolato – Fungizon ™

Streptomyces nodosus. Fungizone (anfotericina B desoxicolato)

• Tratamento de pacientes com infecções fúngicas progressivas potencialmente graves: aspergilose; blastomicose, candidíase disseminada; coccidiodomicose; criptococose; endocardite fúngica; endoftalmite candidiásica; infecções intraabdominais, incluindo peritonites relacionadas e não relacionadas com o processo de diálise;

• Leishmaniose mucocutânea, embora não seja droga de tratamento 1º.; • Meningite criptocócica; • Meningite fúngica de outras origens;• Mucormicose (ficomicose);• Septicemia fúngica;• Esporotricose disseminada;• Infecções fúngicas das vias urinárias;• Meningoencefalite amebiana primária;• Paracoccidioidomicose.

• Não tem efeito contra bactérias, rickettsias e vírus.

• O produto pode ser administrado em pacientes imunocomprometidos com febre persistente e que não tiveram sucesso na resposta à terapia antibacteriana apropriada.

•Não há necessidade de dose-teste. •A infusão EV pode ser obtida por diluição do pó liofilizado em SG 5%, observando-se uma concentração final de 0,1 mg/mL para administração em veia periférica. •Administrar ao longo de 4-6 h ou por infusão contínua. •Para pacientes em restrição hídrica, pode-se utilizar uma concentração máxima de 1 mg de anfotericina B por mL de solução, infundindo-se por veia central.

MODO DE ADMINISTRAÇÃO

•Uso EV, pode haver reação de hipersensibilidade com febre (80%), calafrios, broncoespasmo e anafilaxia.• Toxicidade renal é um fenômeno praticamente universal; pode ocorrer de forma idiossincrásica com necrose tubular aguda (rara) ou com o acúmulo de dose (mais de 80% no uso prolongado), acidose tubular renal, espoliação renal de potássio e de magnésio, anemia hipocrômica e normocítica, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, cefaleia e prostração. •Mais raramente, sensação de queimadura plantar (raro), convulsões, náuseas, vômitos, gastrenterite hemorrágica, IH aguda, gosto metálico na boca, toxicidade cardíaca direta, hipotensão ou hipertensão, deterioração da função pulmonar e

edema pulmonar, perda auditiva, diabete insípido e flebite. .

EFEITOS ADVERSOS

O pó estéril e liofilizado é apresentado em frascos contendo 50 mg de anfotericina B,, acompanhado do diluente (água para injeção). O conteúdo do frasco deve ser dissolvido, com agitação, em 10 mL do diluente que acompanha o frasco-ampola, obtendo-se uma solução de 5 mg/mL. Para obter uma solução com concentração final de 0,1 mg/mLdeve adicionar 490 mL de solução aquosa de glicose 5%.

Atenção: Soluções de cloreto de sódio ou conservantes não devem ser usadas porque causam precipitação do produto. Antes da aplicação da anfotericina B deve-se evitar lavar o cateter com solução fisiológica. Para tal recomendamos que, neste caso, seja utilizado solução glicosada a 5%. As soluções que apresentem algum precipitado ou materiais estranhos devem ser rejeitadas.O medicamento deve ser protegido da luz durante a administração.

Instruções de Uso

Anfotericina B

Lipossomal

Ambisome ™ FA 50 mg - Anfotericina B lipossomal

Os liposomas são vesículas esféricas, fechadas formadas por uma variedade de substâncias anfifílicas tais como os fosfolipídios. Os fosfolipídios se arranjam entre si em uma membrana de dupla camada quando expostos a soluções aquosas. A parte lipofílica da molécula de anfotericina B permite que a droga se arranje entre a dupla camada dos liposomas.

INDICAÇÕES CLÍNICAS

Terapia empírica antifúngica em pacientes neutropênicos febris;

Meningite por Cryptococcus em pacientes HIV

Infecções Aspergillus spp, Candida spp, Cryptococcus refratárias à forma desoxicolato de Anfotericina, ou pacientes com risco toxicidade renal

Leishmaniose visceral

AmBisome deve ser reconstituído utilizando Água Estéril para Injeção. Os frascos-ampola de AmBisome contendo 50 mg de anfotericina B são preparados da seguinte forma: Reconstituição:1.Adicione assepticamente 12 ml de Água Estéril para Injeção, a cada F/A de AmBisome para obter uma preparação contendo 4 mg de anfotericina B/ml.

ADVERTÊNCIA: Não reconstitua com solução salina ou adicione solução salina à preparação reconstituída, nem misture com outras drogas. O uso de qualquer solução que não sejam as recomendadas, ou a presença de agente bacteriostático na solução pode causar precipitação de AmBisome.2. Imediatamente após a adição de água, agite o frasco-ampola vigorosamente por 30 segundos a fim dispersar completamente o AmBisome. AmBisome forma uma suspensão amarela e translúcida. Inspecione visualmente o frasco quanto à presença de material particulado e continue agitando até completa dispersão.

Reconstituição

Calcule a quantidade de AmBisome reconstituído (4 mg/ml) a ser adicionalmente diluído.Retire esta quantidade de AmBisome reconstituído c/ seringa estéril.Conecte o filtro fornecido de 5 mícron à seringa. Injete o conteúdo da seringa através do filtro, na quantidade apropriada de Dextrose 5% para Injeção. (Use somente um filtro por frascoampola de AmBisome).AmBisome deve ser diluído com Dextrose 5% para Injeção até uma concentração final de 1 a 2 mg/ml antes da administração. Concentrações mais baixas (0,2 a 0,5 mg/ml) podem ser apropriadas para bebês e crianças pequenas a fim de proporcionar volume suficiente para infusão.

DESCARTE OS FRASCOS-AMPOLA PARCIALMENTE USADOS.

Filtração e Diluição

Fluconazol

Fluconazol comp 150 mgBolsa 2 mg/ml 100 ml

O fluconazol, um membro de uma nova classe de agentes antifúngicos triazólicos,é um inibidor potente e específico da síntese fúngica de esteroides.

Cetoconazol

* Farmacicinética:– Pimeiro azol - V.O. infec fung sistêmicas

– ½ vida = 8h – Inibir Cit p450 humano

– Excretada bile e urina

– Antiacidos e gastroprotetores - ↓ abs

– Rifampicina - ↓ [cetoconazol]

– * Efeitos indesejáveis:– Hepatotoxicidade

– Disturbios GI Última opção dos azóis

– Prurido

– Ginecomastia

CETOCONAZOL

Nistatina

• Estrutura semelhante Anfotericina• Mesmo mec. de ação • Cremes e supositório • Infc tópicas : cândida – orofaríngea

- vaginal

NISTATINA

Equinocandinas

• Fungicida • Espectro estreito

Mec acao: Inibe a sintese 1,3 β- glicano – necessario para manter a estrutura das

paredes

EQUINOCANDINAS

• Diferentemente da anfotericina B e dos azólicos, as equinocandinas têm como alvo a parede celular, inibindo enzima ligada à síntese de beta (1.3) D glucana.(40) A glucana na forma de microfibrilas é um dos principais componentes da parede celular fúngica.

• O bloqueio de sua síntese resulta em desequilíbrio osmótico, prejudicando a viabilidade do microorganismo.

• Caspofungina (Cancidas ™)- I.V. Candidiase e Aspergilose.

• Micafungina (Mycamine ™) - Fase estudo clínico

• Anidalofungina (Ecalta ™)

EQUINOCANDINAS