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1. Antihelmínticos

a) Benzimidazóis (tiabendazol, mebendazol, albendazol)

Agentes anti-helmínticos de largo espectro ativos contra a forma-larva e adulta dos

neumátodos.

Tiabendazol activo contra um grande número de nemátodos, mas menos usado

devido à sua toxicidade comparando com outros fármacos Mebendazol superou-o no

tratamento de algumas infecções intestinais.

Albendazol usado primariamente contra uma variedade de nemátodos intestinais e

teciduais, mas também contra formas de larva de certos cestodes Usado em conjugação

com ivermectina ou dietilcarbamazina no controlo de LF e outras infecções por Filaria.

A imobilização e morte de parasitas do TGI susceptíveis ocorre lentamente e a sua

clearance pode não ser completa até vários dias de tratamento.

Mecanismo

Inibem a polimerização do microtúbulo ao ligarem-se à β-tubulina e têm toxicidade

selectiva porque se ligam à β-tubulina com maior afinidade em relação à proteína dos

mamíferos. Resistência nos neumátodos pode envolver expressão de uma β-tubulina mutada.

Tiabendazol

Rapidamente absorvido após administração oral. A maior parte do fármaco é eliminada

na urina como 5-hidroxitiabandazol, conjugado com glucurónido ou com sulfato.

Efeitos adversos Fadiga, sonolência, febre, rash, eritema, alucinações e distúrbios

sensoriais ocasionais e hepatotóxico.

Só deve ser usado na gravidez quando o benefício supera o risco.

Mebendazol

Biodisponibilidade baixa devido à pobre absorção oral e metabolismo de primeira

passagem rápido (concentrações plasmáticas são baixas).

Está 95% ligado às proteínas plasmáticas e é extensivamente metabolizado a

metabolitos inactivos. Excretado na urina sob forma de metabolitos.

Efeitos adversosEm elevadas doses, apesar de raros, pode provocar reações alérgicas,

alopécia, neutropenia, agranulocitose e oligospermia. Pode ocorrer elevação reversível de

transaminases no soro. Pode estar associado a crises occipitais.

Uso Muito ativo contra nematodes do TGI e é particularmente valioso em infeções

mistas.

Albendazol

Absorvido de forma variável após administração oral refeição rica em gordura

aumenta a sua absorção. É bem distribuído nos tecidos.

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É rapidamente metabolizado no fígado ao seu sulfóxido através de flavinas

monooxigenase no fígado Sulfóxido está 70% ligado a proteínas plasmáticas e t1/2 é 4-15h.

Os metabolitos são excretados na urina.

Enantiómero (+) atinge concentrações pico muito maiores e a clearance é mais lenta.

Provavelmente induz o seu próprio metabolismo e os níveis plasmáticos de sulfóxido

podem aumentar ao ser co-administrado com glucocorticóides e prazinquantel.

Não se devem dar altas doses com inibidores das CYP hepáticas.

Efeitos adversos O mais comum é o aumento das aminotransferases que voltam ao

normal após cessação do fármaco.

Grávidas: tanto albendazol como mebendazol são embriotóxicos e teratogénicos nos

ratos. No entanto, o uso na gravidez não está associado com um aumento do risco de defeitos

congénitos. Evitar o seu uso no primeiro trimestre de gravidez.

Crianças: + de 1 ano.

Usoterapia segura e eficaz contra infeções do TGI por nemátodos. É a preferência para

o tratamento de neurocisticercosis causada por formas de larva- o tratamento pode ter que

ser repetido desde que o fígado e a medula óssea sejam monitorizados.

A terapia com albendazol ou prazinquantel deve incluir considerações acerca de terapia

anticonvulsionante e a possível formação de vasculite e edema.

b) Dietilcarbamazina

1ª linha para o tratamento de filaríase linfática.

Mecanismo prejudica o processamento intracelular e o transporte de certas

macromoléculas para a membrana plasmática do helminta. Pode afetar a resposta imune do

hospedeiro.

Rapidamente absorvida. Metabolismo é rápido e extensivo principal metabolito é o N-

óxido e é activo. Pode ser excretada por via urinária ou extra-urinária.

Alcalinizar a urina pode elevar os níveis plasmáticos e aumentar t1/2.

Efeitos adversos Aumento das reacções adversas que resultam da resposta do

hospedeiro.

Uso regimes para tratamento de Filaria. É contra-indicada em oncocerciase pois causa

reações severas devido à destruição das microfilarias, incluindo lesões oculares.

c) Piperazina

Altamente efectiva contra A.lumbricoides e E.vermicularis. O seu principal efeito em

Ascaris é uma paralisia temporária, ao aumentar a condutância de Cloro, produzindo

hiperpolarização, o que resulta na sua expulsão por peristaltismo.

Atua como um agonista do recetor Gaba.

d) Avermectinas

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Ivermectina

Mecanismo Afeta os canais de cloro-glutamato encontrados nos nervos do neumátodo

ou células musculares causando hiperpolarização e paralisia ao aumentar a permeabilidade da

membrana celular ao cloro. Também interage com recetores Gaba no cérebro dos mamíferos

mas a sua afinidade para os receptores dos invertebrados é 100x maior.

Resistência alterações nos genes que codificam o canal de cloro-glutamato e

alterações em genes que codificam os transportadores glicoproteína

Longo t1/2 devido a um grande volume de distribuição e a uma diminuição da

clearance. Muito ligada a proteínas plasmáticas

É extensivamente convertida por CYP3A4 a 10 metabolitos, no mínimo, a maior parte

hidroxilados e desmetilados, que são excretados pela urina.

Atinge concentrações elevadas no fígado e tecido adiposo. Níveis extremamente baixos

são encontrados no cérebro, pois a bomba de efluxo de glicoproteína-P impede que ela entre

no SNC.

Efeitos adversos desaconselhada a mulheres grávidas e crianças com menos de 5

anos. Excretada pelo leite. Ocorrem interacções com depressores do SNC e interacções com

substratos para CYP3A4.

Uso Oncocerciase, filaríase Linfática e infeções com nemátodos intestinais.

e) Pirazinoisoquinolina

Praziquantel

Infeções por cestodes e trematodes respondem favoravelmente a este agente, os

neumatodos geralmente não são afetados.

Mecanismo Depois de uma rápida e reversível entrada, tem dois efeitos principais:

1. A baixas concentrações causa um aumento da atividade muscular seguida por

contração e paralisia espástica. Os vermes afetados saem dos vasos sanguíneos, resultando

numa rápida mudança das veias mesentéricas para o fígado.

2. A altas concentrações, causa dano tegumental, que expõe antigénios

tegumentais. O tegumento dos esquitosomas parece ser o 1º sítio de ação.

Também causa um influxo de cálcio por mecanismos desconhecidos.

Rapidamente absorvido por via oral. Tem extensivo metabolismo de 1ª passagem a

metabolitos inativos hidroxilados, resultando numa menor biodisponibilidade e em

concentrações plasmáticas do metabolito muito superiores ao fármaco original. 80% ligado a

proteínas plasmáticas e excretado na urina sob a forma de metabolitos e leite materno.

Efeitos adversos febre, urticária, prurite, artarlgia, mialgia, sonolência (devem evitar-

se tarefas que requeiram alerta mental como conduzir, operar máquinas).

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Indutores de CYP como carbamazepina e fenobarbital reduzem a sua biodisponibilidade.

Dexametasona diminui a sua biodisponibilidade por macanismos desconhecidos.

É contra-indicado em cisticercose porque a resposta do hospedeiro pode danificar

irreversivelmente o olho.

Crianças com mais de 4 anos toleram melhor o fármaco que os adultos.

Uso Terapia de esquitosomíase e de outras infeções com trematodes e cestodes.

f) Tetrahidropirimidinas

Pirantel

Dado como sal de pamoato.

Mecanismo bloqueia a despolarização neuromuscular que abre canais não selectivos

de catiões induzindo uma activação persistente dos receptores de acetilcolina, o que resulta

em paralisia espástica.

É fracamente absorvido por via oral contribui para a sua selectividade de acção nos

nematodos no TGI. A maior é excretado nas fezes.

Efeitos adversos geralmente bem tolerado. Pode ser usado em crianças com mais de 2

anos (com menos de 2 anos não é recomendado) e em grávidas.

Não deve ser usado juntamente com piperazina, pois ambos têm efeitos antagonistas

em relação aos efeitos neuromusculares.

Uso alternativa relativamente ao mebendazol no tratamento da ascariase e

enterobíase.

g) Metrifonato

Composto organofosforado usado como inseticida e depois como anti-helmíntico,

especialmente para S.haemotabium. É um pró-fármaco, que é convertido não

enzimaticamente a DDVP, um inibidor potente da colinesterase.

h) Oxamniquina

Fármaco de 2ª linha em relação ao praziquantel. Tem baixa incidência de efeitos

secundários e demonstra uma grande eficácia após dose oral única.

2. Antiprotozoários

2.1. Antimaláricos

2.1.1. Classificação dos antimaláricos de acordo com o seu ciclo de vida.

Fármacos são classificados de acordo com o ciclo de vida. É importante referir que uma

vez que nenhum fármaco mata esporozoítos, não é possível prevenir a infecção, mas apenas

evitar o desenvolvimento dos sintomas causados pelas formas assexuadas eritrociárias. Além

disso, nenhum dos antimaláricos é eficaz contra todas as fases do ciclo de vida no fígado e nos

glóbulos vermelhos a cura exige mais do que um fármaco.

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Antimaláricos da Classe I: são dirigidos contra as formas assexuadas eritrociárias e não

são confiáveis contra os estágios primários ou latentes do fígado ou contra os gametócitos P.

falciparum. Tratam ou prevenem a malária sintomática. Quando utilizados profilacticamente

devem ser tomados por várias semanas após a exposição até os parasitas completarem a fase

do fígado e estarem suceptíveis à terapia.

Antimaláricos da Classe II: têm o espectro um

pouco mais ampliado, uma vez que visam não só as

formas assexuadas eritrocíticas, mas também os estágios

primários de P.falciparum no fígado. Esta actividade

adicional reduz a vários dias o período necessário para a

profilaxia pós-exposição.

Antimaláricos da Classe III: a primaquina é o único

antimalárico que inclui eficácia confiável contra os

estágios primários e latentes no fígado, bem como contra

os gametócitos. A primaquina não tem lugar no tratamento da malária sintomática, mas é

utilizada para erradicar os hipnozoítas de P.vivax e P.ovale, que são responsáveis pelas

recaídas.

a) 4-Aminoquinolinas (cloroquina e hidroxicloroquina)

Cloroquina

A estrutura da cloroquina apresenta um átomo de cloro ligado na posição 7 do

anel quinolina, o qual lhe confere maior actividade antimalárica.

As acções antimaláricas da cloroquina são altamente eficazes contra as formas

eritrocitárias de P.vivax, P.ovale, P.malariae e espécies sensíveis de P.falciparum e é o

tratamento de escolha de profilaxia para estes organismos. Exerce actividade contra os

gametócitos das três primeiras espécies, mas não contra os de P.falciparum.

A cloroquina e ou seus análogos também são utilizados para tratar amebíase hepática e

são fármacos secundários para uma variedade de doenças inflamatórias crónicas, incluindo

artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistémico.

Mecanismo Os parasitas da malária multiplicam-se nos eritrócitos por digestão da

hemoglobina, o que gera radicais livres e heme como subprodutos altamente reactivos. O

grupo heme é sequestrado como um pigmento malárico insolúvel denominado hemozoína e

as quinolinas interferem com a manipulação deste grupo (comportam-se como bases fracas,

concentram-se nos vacúolos alimentares dos plasmídeos sensíveis, aumentam o pH, inibindo a

actividade peroxidativa do heme e interrompem a polimerização não-enzimática em

hemazoina). A incapacidade de activar o heme mata os parasitas por meio de lesões oxidativas

das membranas.

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Resistencias A resistência à cloroquina (principalmente de P.falciparum) resulta de

mutações no gene que codifica um transportador de resistência à cloroquina, desginado de

CRT. São necessárias múltiplas resistências para conferir resistência.

A cloroquina é bem absorvida por via oral, intramuscular e subcutânea. Distribui-se

lentamente num grande volume aparente e é extensivamente sequestrada em tecidos,

especialmente no fígado, baço, rim, pulmão e em menor grau, no cérebro e medula espinhal.

Liga-se moderadamente às proteínas (60%) e sofre metabolismo hepático a dois

metabolitos activos: desetilcloroquina e bisdesetilcloroquina.

A cloroquina inalterada e os seus metabolitos activos são excretados por via renal,

sendo a excreção renal aumentada pela acidificação da urina.

Devido à sua ampla ligação tecidular necessita de uma dose de carga para se atingirem

concentrações eficazes no plasma.

Efeitos adversos Tem uma margem de segurança estreita. A toxicidade aguda é

encontrada mais frequentemente com a administração muito rápida de doses parenterais.

Os efeitos cardiovasculares incluem: hipotensão, vasodilatação, depressão da função

miocárdica e arritmias cardíacas. Os efeitos no SNC: confusão, convulsões e coma.

Medicação prolongada com doses supressoras ocasionalmente provoca efeitos

colaterais, tais como dor de cabeça, visão turva, diplopia, confusão, convulsões, erupções

cutâneas, clareamento do cabelo e descoloração das unhas e membranas mucosas,

alargamento do intervalo QRS e anormalidades da onda T.

Foram relatados casos raros de hemólise e discrasias no sangue. Retinopatia irreversível

e ototoxicidade podem resultar de doses diárias elevadas de cloroquina ou hidroxicloroquina.

Contra-indicações não é recomendada para o tratamento de indivíduos com epilepsia

ou miastenia gravis. Deve ser usada com cuidado na presença de doença hepática grave ou

neurológica ou sanguínea.

Em casos raros, a cloroquina pode causar hemólise em doentes com deficiência da

enzima glicose-6-fosfato desidrogenase.

Não deve ser utilizada em doentes com psoríase ou outras condições esfoliativas da

pele, pois provoca reacções graves.

Inibe o CYP2D6. Não deve ser administrada com mefloquina devido a um aumento do

risco de convulsões. Opõe-se à acção dos anticonvulsivantes e aumenta o risco de arritmia

ventricular quando co-administrado com a amiodarona ou halofantrina.

Uso clínico Não tem actividade contra os estágios primários do fígado. Para evitar

recaídas em P.vivax e infecções por P.ovale, a primaquina pode ser administrada com

cloroquina. A cloroquina controla rapidamente os sintomas clínicos e parasitemia dos ataques

agudos de malária.

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b) Metanol-quinolinas (quinina e mefloquina)

Quinina

A é usada para o tratamento da malária por P.falciparum resistente à cloroquina.

A quinidina é um pouco mais potente como antimalárica e mais tóxica que a

quinina. A quinina actua principalmente contra as formas assexuadas eritrocitárias e tem

pouco efeito sobre as formas hepáticas dos parasitas. Este alcaloide é também gametocida

para o P.vivax e P.malariae, mas não para o P.falciparum.

A quinina é mais eficaz e menos tóxica que a cloroquina contra parasitas suceptíveis a

ambos os fármacos. No entanto, a quinina, juntamente com o seu estereoisómero quinidina,

são especialmente valiosos para o tratamento parenteral contra estirpes resistentes de

P.falciparum. Devido à sua toxicidade e t1/2 curto, a quinina, geralmente não é utilizada para

profilaxia.

Mecanismo de acção igual cloroquina.

Resistências A resistência a quinina no P.falciparum assemelha-se mais à resistência à

mefloquina e halofantrina do que à cloroquina. Um número de diferentes genes de

transportadores pode conferir resistência à quinina.

A quinina é bem absorvida quando administrada por via oral ou intramuscular.

Os elevados níveis plasmáticos de glicoproteínas ácidas α1 produzidas nas formas graves

de malária evitam a toxicidade da quinina ligando-se ao fármaco, reduzindo assim a fracção

livre de quinina.

As concentrações de quinina são menores nos eritrócitos e no LCR do que no plasma e o

fármaco alcança rapidamente os tecidos fetais.

É extensivamente metabolizada no fígado pelo CYP3A4 principal metabolito 3-

hidroxiquinina, mantém alguma actividade antimalárica e pode acumular-se e, eventualmente,

causar toxicidade em doentes com insuficiência renal. A excreção renal é mais rápida quando a

urina é ácida.

Efeitos adversos associada a uma tríade de toxicidade: cinchonismo (intoxicação por

quinina, que produz alterações visuais, auditivas, GI e sanguíneas), hipoglicemia e hipotensão.

As formas leves de cinchonismo consistem em zumbido, surdez (afecção do 8º nervo),

distúrbios visuais, dores de cabeça, disforia, náuseas, vómitos e hipotensão postural,

desaparecendo estes sintomas logo após a retirada do fármaco neurotoxicidade.

A sobredosagem pode causar arritmias cardíacas graves e fatais. Pode causa hemólise,

hemoglobinemia e hemoglobinúria levando a anúria, insuficiência renal e mesmo morte.

Outras reacções raras são trombocitopenia, hipoprotrombinemia, leucopenia e

agranulocitose.

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No músculo esquelético aumenta a tensão e o período refractário do músculo, de forma

a que o estímulo tetânico é diminuído. A excitabilidade motora diminui de modo que as

respostas ao estímulo repetido e à acetilcolina são reduzidas pode provocar miastenia gravis.

Contra-indicações Deve ser descontinuada imediatamente se aparecer a evidência de

hemólise.

Geralmente usada para o tratamento da malária durante a gravidez, mas é necessário

cuidado para evitar hipoglicemia.

Por via oral, a absorção pode ser diminuída por antiácidos contendo alumínio.

Pode aumentar os níveis da digoxina e da varfarina. A sua acção no músculo-esquelético

vai aumentar o efeito dos bloqueadores neuromusculares e opor-se à acção dos inibidores da

acetilcolinesterase.

A cardiotoxicidade da quinina pode ser aumentada pela halofantrina.

A sua depuração é diminuída pela cimetidina e aumentada pela rifampicina e pela

acidificação da urina.

Mefloquina

A mefloquina é uma 4-metanol quinolina e é utilizada para a profilaxia e quimioterapia

de P.falciparum e P.vivax resistentes a fármacos.

A mefloquina é um esquizontocida altamente eficaz, mas não tem nenhuma actividade

contra os estágios primários hepáticos e contra os gametócitos maduros de P.falciparum ou

formas latentes de P.vivax. Pode ter alguma actividade esporontocida mas não é utilizada com

este propósito.

Mecanismo de acção desconhecido.

Resistências alelos resistentes à cloroquina do gene CRT actualmente conferem um

aumento da sensibilidade à mefloquina e outras quinolinas. A amplificação do gene pfmdr1

está associada com resistência à mefloquina e quinina.

A mefloquina é administrada e bem absorvida por via oral (as preparações parenterais

causam reacções locais severas) e a absorção melhora na presença de alimentos.

Sofre elevada circulação entero-hepática. É amplamente distribuída. Está altamente

ligada às proteínas plasmáticas. É eliminada lentamente, com um t1/2 longo.

São formados vários metabolitos níveis de ácido 4-carboxílico inactivo são superiores

ao da própria mefloquina. A excreção é principalmente por via fecal.

Efeitos adversos manifestações do SNC incluem convulsões, confusão ou diminuição

sensorial, psicose aguda e vertigem. Toxicidades mais leves (sono perturbado, disforia, dor de

cabeça, tonturas) ocorrem mesmo em doses profilácticas. Os efeitos adversos geralmente

aparecem após a primeira e terceira doses.

Anormalidades cardíacas, hemólise e agranulocitose são raras.

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Contra-indicações em doses muito elevadas é teratogénico, mas está aprovada para

utilização durante a gravidez após o primeiro trimestre pela OMS.

Está contraindicada para doentes com histórico de convulsões, distúrbios

neuropsiquiátricos graves ou reacções adversas a antimaláricos do tipo quinolina.

O tratamento com ou após ou antes da toma de halofantrina é contra-indicado.

O uso de mefloquina com anticonvulsivantes e antimalaricos quinolinicos deve ser

evitado devido ao maior risco de convulsões e cardiotoxicidade.

Uso clínico A mefloquina deve ser reservada para a prevenção e tratamento da

malária em fármacos resistentes a P.falciparum e P.vivax. É particularmente útil como agente

profiláctico para viajantes não imunes.

c) 8-Aminoquinolinas

Primaquina

Primaquina é exoeritrócito actua contra o plasmódio localizado no fígado. Destrói

estágios hepáticos primários e latentes de P. vivax e P. ovale e, portanto, tem grande valor

clínico para a prevenção de reincidências de malária por P. vivax ou P. ovale.

Não trata ataques contínuos de malária, isto é, mesmo exibindo alguma actividade

contra os estágios eritrocitários, este fármaco não suprime crises de malária.

Os 8-aminoquinolinas exercem um efeito acentuado gametocida contra todas as quatro

espécies de plasmódios que infectam o homem, especialmente P. falciparum. Algumas cepas

de P. vivax apresentam resistência parcial à acção de primaquina.

Mecanismo de Acção É mais activa

contra as formas tecidulares e gâmetas, do que

contra as forma sanguíneas assexuadas do

plasmódio.

A primaquina pode ser convertida a

electrófilos que actuam como mediadores de

oxidação-redução, actividade que contribui para

os efeitos antimaláricos gerando espécies

reactivas de oxigénio (como o peróxido de

hidrogénio) ou interferindo no transporte de

electrões do parasita.

Primaquina é dado somente por via oral oral (provoca hipotensão após administração

parenteral) absorção pelo trato GI é quase completa. Rapidamente metabolizada o

metabolito principal no plasma humano é o 8-(3-carboxi-1-metilpropilamino)-6-

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metoxiquinolina, activo e eliminado mais lentamente que a primaquina, tem a capacidade de

se acumular com doses múltiplas.

Efeitos AdversosHipotensão após administração parenteral. A primaquina pode causar

desconforto abdominal e epigástrico leve a moderado, que podem ser aliviados tomando o

fármaco com comida.

Anemia leve, cianose e leucocitose são menos comuns.

A metemoglobinemia, condição hereditária que faz com que o ferro na hemoglobina

seja incapaz de transportar oxigénio, pode ser grave em indivíduos com deficiência congênita

de NADH metahemoglobina redutase. Hipertensão, arritmias e sintomas referentes ao SNCsão

raros.

Pode levar a anemia hemolítica (hemólise) em pessoas com deficiência de glicose-6-

fosfato desidrogenase (G6PD) Porque a sensibilidade à primaquina está ligada ao

cromossomo X, a hemólise é de gravidade intermédia nas mulheres uma vez que têm duas

populações de glóbulos vermelhos, um normal e outro deficiente em G6PD.

Contra-indicações No uso de doses altas realizar o hemograma e o exame

macroscópico da urina para a hemoglobina deve ser realizado.

Não deve ser utilizada em mulheres grávidas e só pode ser utilizado em lactantes cujos

bebés têm um nível de G6PD normal.

Contra-indicada em pacientes com doenças que predispõem a granulocitopenia

artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico).

Não deve ser administrado a pacientes que façam outros fármacos potencialmente

hemolíticos ou agentes capazes de pressionar o mielopoiese.

Uso Clínico profilaxia terminal e cura radical da malária por P. vivax e P. ovale devido à

sua alta actividade contra as formas latentes de plasmódio. É administrado em conjunto com

um esquizontocida sanguíneo (cloroquina), para erradicar as fases eritrocitárias destes

plasmódios e reduzir a possibilidade de resistência aos fármacos.

d) Metanol-fenantrenos

Halofantrina

Tem propriedades esquizontocidas sanguíneas semelhantes aos anti-maláricos

quinolina.

Originalmente desenvolvido e usado como alternativa à quinina e mefloquina

para tratar ataques agudos de malária causados por estirpes de P.falciparum resistentes à

cloroquina e multirresistentes. O racemato actua apenas contra os estádios eritrocíticos

assexuados das espécies de plasmodium, incluindo as estirpes sensíveis e resistentes à

cloroquina e multirresistentes de P. falciparum.

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Mecanismo de acção pensa-se que a actue de forma semelhante à Cloroquina,

Quinina e Mefloquina principalmente pela concentração e combinação com a

Ferriprotoporfirina IX no parasita para formar complexos tóxicos que lesam as biomembranas.

Devido à baixa solubilidade aquosa não é usado de forma por via parentérica. Também

tem baixa biodisponibilidade oral, que aumentada após ingestão de alimentos ricos em lipidos

ou uso de formulações micronizadas.

Bem distribuída. O seu metabolismo consiste na conversão a N-desbutilhalofantrina,

principal metabolito com potente actividade antimalárica.

Devido à sua absorção errática os seus parâmetros farmacocinéticos são altamente

variáveis.

Efeitos Adversos Em doses terapêuticas, prolonga o intervalo QT. Não deve ser

administrada em doses elevadas ou com outros fármacos que prolongam o intervalo QT.

Cardiotoxicidade potencialmente fatal.

Visto que os alimentos gordos podem aumentar a absorção, a toxicidade também pode

estar aumentada aquando da associação com estes alimentos.

Não é recomendada a grávidas ou lactentes – embriotoxicidade.

Não é muito recomendada actualmente devido à biodisponibilidade errática,

cardiotoxicidade potencialmente fatal e ampla resistência cruzada com a mefloquina.

e) Antifolato

Sulfadoxina e dapsona

As sulfonamidas (sulfadoxina) e sulfonas (dapsona) têm actividade antimalárica são

esquizontocidas sanguíneas de acção lenta, que são mais activos contra P. falciparum do que

para P. vivax e são utilizadas em conjunto com inibidores da diidrofolato redutase para

melhorar a sua acção antiplasmódica

A combinação sinérgica de sulfadoxina, uma sulfonamida de acção prolongada, com

pirimetamina é usado para tratar ataques de malária.

A dapsona, uma sulfona dado com a biguanida clorproguanil também tem sido eficaz

para o tratamento de P. falciparum resistentes à cloroquina.

Tem-se utilizado cada vez menos os antifolatos antimaláricos devido ao rápido

desenvolvimento de resistências (mutações na dihidropteroato sintetase).

Administradas oralmente e bem toleradas.

Distribuem-se amplamente pelo organismo (a dapsona permanece no fígado, rim e

musculo por um período de tempo prolongado)

A sulfadoxina é uma sulfonamida com meia-vida particularmente longa (7-9 dias).

A dapsona sofre circulação entero-hepática.

São metabolizadas no fígado e excretadas na urina como um derivado acetilado.

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Efeitos Adversos Sulfadoxina: depressão mental, cianose devido a metamoglobinémia.

Hepatite, hipersensibilidade e depressão medular. Devido à ocorrência de reacções graves e

por vezes fatais, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, a sulfadoxina só deve ser utilizado

para profilaxia quando o risco de malária resistente for elevado.

Dapsona: Hemólise dos eritrócitos, metamoglobinémia, dermatite alérgica e neuropatia.

Exacerbação de lesões lepramatosas e síndrome semelhante à mononucleose infecciosa.

f) Artemisinina e derivados

Artesunato

A artemisinina e os seus derivados são potentes antimaláricos

particularmente adequados para o tratamento de malária por P.

falciparum e desempenham um papel fundamental na terapia de

combinação de infecções resistentes.

Necessitam da porção endoperóxido para actividade

antimalárica.

Actuam rapidamente contra os estágios eritrocitários assexuadas de P. vivax e P.

falciparum e também têm actividade gametocitocida mas não afectam as fases hepáticas

primária ou latente.

A artemisinina e seus derivados exibem actividade antiparasitária contra outros

protozoários (Leishmania major e Toxoplasma gondii) e têm sido utilizados isoladamente ou

em combinação, em pacientes com esquistossomíase.

Não apresentam resistência cruzada com outros fármacos.

Artemisinina actua em dois passos o ferro heme dentro do parasita catalisa a clivagem

da ponte endoperóxido, seguido de rearranjo para produzir um radical no carbono central, que

alquila e produz danos nas macromoléculas do parasita.

Estão disponíveis para administração oral (dihidroartemisinina, artesunato e artemeter),

intramuscular (artesunato e artemeter), intravenosa (artesunato) e rectal (artesunato).

A absorção, após administração oral é inferior a 30% (baixa absorção).

Os endoperóxidos não estão fortemente ligados às proteínas plasmáticas.

Ambos artesunato e artemeter são convertidos extensivamente a dihidroartemisinina,

responsável pela maior parte da actividade antimalárica, logo actuam como pró-fármacos.

Principal metabolito urinário é um glucuronídeo.

Com doses repetidas, a artemisinina e o artesunato induzem o seu próprio metabolismo

mediado pelo CYP, o que pode aumentar a libertação até cinco vezes.

Efeitos Adversos Os alvos principais de toxicidade são cérebro, fígado, medula óssea e

o feto. Podem ocorrer alterações neurológicas nos casos de malária grave. As artemisininas

devem ser usadas com precaução em crianças e mulheres grávidas.

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Usos terapêuticos tratamento inicial de infecções graves por P. falciparum. Os

derivados de artemisinina em geral não são utilizados por si só Tratamento de combinação

de artemisinina (TCA) é o preferido porque os endoperóxidos reduzem rápida e

substancialmente a carga de parasitas, a probabilidade de resistência, e a transmissão da

doença, reduzindo gametócitos. Artemisininas não devem ser utilizados para a profilaxia por

causa do seu t1/2 curto, incompleta caracterização de segurança em indivíduos saudáveis, e

falta de fiabilidade quando usado sozinho.

2.2 Metronidazol e tinidazol

O metronidazol e os nitroimidazóis relacionados são ativos in vitro contra uma

ampla variedade de parasitas protozoários anaeróbios e bactérias anaeróbias. É clinicamente

eficaz na tricomoníase, na amebíase e na giardíase.

É um pró-fármaco que é ativado por redução do grupo nitro por organismos suscetíveis.

Os patogéneos anaeróbios e microaerófilos como T. vaginalis, E. histolytica e G. lamblia têm

um potencial redox suficientemente negativo para doar eletrões ao metronidazol. A

transferência de eletrões forma um anião radical nitro altamente reativo que mata

microorganismos suscetíveis por meio de mecanismos mediados pelos radicais que têm o DNA

como alvo.

O metronidazol é cataliticamente reciclado, a perda do eletrão do metabolito ativo

regenera o composto original. O aumento dos níveis de O2 inibe a citotoxicidade induzida pelo

metronidazol, porque o O2 compete com este para os eletrões gerados a partir do

metabolismo energético. Assim sendo, o O2 pode diminuir a ativação redutiva de

metronidazol e aumentar a reciclagem do fármaco ativado.

Em microrganismos suscetíveis, a descarboxilação do piruvato, catalisada pela piruvato

ferredoxina oxidoreductase (PFOR), produz eletrões que reduzem a ferredoxina, que então

cataliticamente doa eletrões a recetores biológicos de eletrões ou ao metronidazole.

A resistência correlaciona-se com a debilitação da capacidade de remoção de oxigénio,

levando a concentrações de O2 locais mais elevados, diminuição da ativação do metronidazol

e reciclagem mínima do fármaco ativado. Outras espécies resistentes reduziram os níveis

detetáveis de PFOR e ferredoxina (mas não estão completamente ausentes), o que talvez

explique porque estes ainda podem responder a níveis mais elevados de fármacos. No caso

das espécies Bacteroides spp., a resistência ao metronidazol está ligada a uma família de genes

nitroimidazole (NIM) que codificam nitroimidazole redutases capazes de converter um 5-

nitroimidazole num 5-aminoimidazol, assim bloqueia a formação do grupo nitroso reactivo

responsável pela morte microbiana.

Farmacologia da Infecção – UP8

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Administrado por via oral, intravenosa, intravaginal e tópica. Geralmente é

completamente absorvida após ingestão por via oral. Possui fraca ligação proteica e uma

ligeira taca de acomulação no organismo.

Com a exceção da placenta, o metronidazol penetra bem nos tecidos e fluídos corporais,

incluindo secreções vaginais, fluido seminal, saliva, e leite materno. Também ocorrem

concentrações terapêuticas no LCR.

Eliminado na urina principalmente como metabolitos (a urina de alguns doentes pode

ser castanha avermelhada, devido aos pigmentos derivados do fármaco).

O fígado representa mais de 50% da depuração sistémica do metronidazol. Os 2

principais metabolitos resultantes da oxidação da cadeia lateral derivado hidroxi e um ácido.

O metabolito hidroxi tem um maior t1/2 e contém cerca de 50% da atividade anti-tricomonas

do metronidazol. Também se observa glucuronidação.

Usos terapêuticos O metronidazol é o agente de escolha para todas as formas

sintomáticas de amebíase, incluindo colite e abscesso hepático. O Metronidazol alcança níveis

clinicamente eficazes nos ossos, articulações e no SNC e podem ser administrados por via

intravenosa, quando a administração oral não é possível. O metronidazol é utilizado como um

componente de profilaxia de infeções bacterianas mistas pós-operatórias e é utilizada como

um agente único para o tratamento de vaginose bacteriana.

Toxicidade, contra-indicações e interações medicamentosas

Os efeitos adversos mais comuns são cefaleias, náuseas, boca seca e um gosto metálico.

Vómitos, diarreia e desconforto abdominal são experienciados ocasionalmente.

Efeitos colaterais neurotóxicos (por exemplo, tontura, vertigem e, muito raramente,

encefalopatia, convulsões, falta de coordenação e ataxia) justificam a descontinuação do

metronidazol. O fármaco também deve ser retirado caso ocorra dormência/insensibilidade ou

parestesia. A reversão de neuropatias sensoriais graves pode ser lenta ou incompleta.

O metronidazol tem um efeito semelhante ao dissulfiram não deve ser tomado com

álcool. O fármaco também pode precipitar os sinais de toxicidade pelo lítio no SNC em doentes

que receberam este agente.

O metronidazol pode prolongar o tempo de protrombina dos pacientes que recebem

anticoagulantes do tipo cumarínico. A dose deve ser reduzida em pacientes com doença

hepática grave. Embora o metronidazol seja administrado

durante todas as fases da gravidez com nenhum efeito

adverso aparente, a sua utilização durante o primeiro

trimestre, em geral, não é aconselhável.

4. Agentes antifúngicos

Farmacologia da Infecção – UP8

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4.1 Agentes antifúngicos sistémicos

Infecções sistémicas fúngicas são a principal causa de morte em pacientes cujo sistema

imunitário está comprometido devido a cancro ou quimioterapia, transplante de órgãos, ou

infecções por HIV-1. Os fungos também causam vulgarmente infecções superficiais na pele e

noutros tecidos moles.

a) Anfoterecina (antibiotico macrólido heptaeno)

Natureza anfotérica o grupo carboxilo no anel principal e o

grupo amina primário na micosamina confere-lhe solubilidade aquosa

a pH extremos.

Espectro de acção Actua sobre uma ampla gama de fungos patogénicos, protozoários,

Leishmania braziliensis e Naegleria fowleri. Não tem actividade antibacteriana.

A sua actividade antifúngica depende principalmente da ligação ao ergosterol, presente

na membrana dos fungos forma poros que aumentam a permeabilidade da membrana e

permitir a saída de pequenas moléculas.

Farmacocinética Administrado por via IV, 90% ligado às proteínas, eliminado na forma

inalterada pela urina, T1/2 15 dias.

Uma pequena porção de fármaco penetra no LCR, humor vítreo e líquido amniótico. As

concentrações de anfotericina em fluidos como a pleura inflamada, peritoneu, membrana

sinovial e humor aquoso são aproximadamente dois terços das concentrações plasmáticas;

Aplicações terapêuticas

Infusão intratecal pacientes com meningite causada por Coccidioides.

É usada no tratamento de mucormicose e para o tratamento inicial de meningite

criptocócica, histoplasmose grave ou de rápida progressão, blastomicose, coccidioidomicose,

peniciliose causada por Penicillium merneffei e em pacientes que não respondem à terapia

azólica de aspergilose invasiva, esporotricose extracutânea, fusariose, alternariose e

trichosporonose. Utilizada no tratamento de esofagite causada por Candida spp e para

prevenir recaídas em pacientes com SIDA que foram tratados com sucesso contra criptococose

e histoplasmose (ptofilaxia).

Efeitos adversos

Pode ocorrer taquipneia e hipotensão moderada. Doentes cardíacos ou pulmonares

podem tornar-se hipotensivos ou sofrer de hipoxia.

Pré-tratamento com acetominofeno oral ou glucocorticóides por via intravenosa

diminuem a reacção, enquanto a meperidina pode encurtar a duração das reacções

estabelecidas.

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A acidose tubular renal e perda de K+ e Mg2+ também podem ocorrer durante e após

várias semanas depois do final da terapia. Anemia normocítica hipocrómica (devido à redução

da produção de eritropoietina), azotemia transitória.

Aracnoidite, manifestada por febre e dor de cabeça, pode ocorrer quando é

administrada por injecção intratecal.

b) Azóis (imidazóis e triazóis)

O clotrimazol e cetoconazol são imidazóis. O fluconazole é um triazól.

Tem o mesmo espectro de acção e partilham o mesmo mecanismo de acção Inibição

das CYPs fúngicas (14-α-esterol desmetilase) mitocondriais que são essenciais para a

biossíntese do ergosterol acumulação de 14-α-metilesterol, interrompe o empacotamento

das cadeias acilo dos fosfolípidos e afecta a função das enzimas ligadas à membrana, tais como

as ATPase, o que resulta na inibição do crescimento de fungos.

Espectro de acção:

Activos contra C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. neoformans,

Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp., Paracoccidioides

brasiliensis, e dermatofitos. C. krusei e agentes de mucormicose são resistentes.

Aspergillus spp., Scedosporium apiospermum, Fusarium, e Sporothrix shenckii são

moderadamente sensíveis.

Cetoconazol

Tem vindo a ser substituído por itraconazol para o tratamento de

micoses.

O itraconazol carece da hepatotoxicidade e da supressão dos

corticosteróides produzidas pelo cetoconazol, mas mantém a maior parte das suas

propriedades farmacológicas e amplia o espectro antifúngico.

Fluconazol (bistriazol fluorado)

Farmacocinética

Quase completamente absorvido pelo TGI, sendo a sua absorção independe da presença

ou ausência de alimentos ou dea acidez gástrica, muito pouco ligado ás proteínas plasmáticas,

T1/2 25 horas. Excretado por via renal.

Difunde-se rapidamente nos fluidos corporais, incluindo o leite materno, saliva,

expectoração e LCR.

Aplicações terapêuticas

Candidíase (candidíase orofaríngea, candidíase esofágica, candidíase vaginal).

Criptococose (meningite criptocócica).

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Outras micoses – Fármaco de escolha para a meningite coccidióidico e é menos activo

que o itraconazole contra a histoplasmose, blastomicose, esporotricose e micose. Não previne

nem trata aspergilose ou mucormicose.

Efeitos adversos

Alopecia reversível em terapias prolongadas.

Foram relatados casos raros de morte por insuficiência hepática ou por síndrome de

Stevens-Johnson.

Está associado a malformações esqueléticas e cardíacas em crianças nascidas de mães

que tomaram doses altas durante a gravidez.

Inibe CYP3A4 e CYP2C9 aumenta significativamente a concentração plasmática do

amprenavir, cisaprida, ciclosporina, fenitoína, tacrolimus, teofilina, telitromicina e varfarina.

A rifampicina diminui a AUC do fluconazol.

c) Griseofulvina

Espectro de acção:

Fungistático in vitro para várias espécies de dermatófitos.

Mecanismo de acção:

Inibe a mitose do fungo, pois causa ruptura do fuso miótico através da sua interacção

com os microtúbulos polimerizados. Também se pode ligar a uma proteína associada aos

microtúbulos.

Farmacocinética

T1/2 1 dia. O metabolito primário é a 6-metilgriseofulvina. Deposita-se nas células

percursoras de queratina e permanece nelas para proporcionar resistência prolongada aos

fungos. Por esse motivo, os cabelos e as unhas de crescimento recente são os primeiros a

ficarem livres da doença.

É detectável no estrato córneo (camada mais externa da pele (camada de queratina))

dentro de 4-8 dias após a sua administração oral. A sudorese e a perda de líquido transdermica

desempenham um papel importante na transferência do fármaco para o estrato córneo.

Distribui-se mal pelos fluidos corpotais.

Aplicações terapêuticas

Doenças micóticas da pele, dos cabelos e das unhas causadas por Microsporum,

Trichosphyton ou Epidermophyton. Infecções do couro cabeludo causadas por Microsporum

canis, Microsporum audouini, Trichophyton schoenleinii e Trichophyton verrucosum.

Dermatofitoses da pele glabra. Tinea cruris e tinea corporis causadas por M. canis, T.

rubrum, T. verrucosum e Epidermophyton floccosum.

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Tinea das mãos e da barba. Pé-de-atleta. Epidermofitose que envolve a pele e as unhas,

cuja forma vesiculosa é causada habitualmente por T. mentagrophytes e a forma

hiperceratótica por T. rubrum.

Doses muitos altas de griseofulvina são carcinogénicas e teratogénicas em animais o

fármaco não deve ser utilizado no tratamento de infecções triviais.

Efeitos adversos

Hepatotoxicidade, doença reactiva do soro, angioedema. Efeitos hematológico

(leucopenia, neutropenia e monocitose).

Efeitos semelhantes ao dos estrogénios em crianças.

Induz CYPs hepáticas e aumenta o metabolismo da varfarina reduz eficácia de alguns

anticoncepcionais orais.

d) Terbinafina

É uma alilamina sintética. O seu mecanismo de acção consiste na inibição da

esqualenepoxidase fúngica, bloqueando a síntese de ergosterol.

É bem absorvida, mas a sua biodisponibilidade é reduzida para cerca de 40% devido ao

metabolismo de primeira passagem. Extensamente ligado a proteínas plasmáticas e longo

T1/2. Acumula-se na pele, unhas e no tecido adiposo.

Não é recomendada para pacientes com insuficiência hepática ou renal. A rifampicina

diminui as concentrações plasmáticas enquanto que a cimetidina aumenta. Raramente, pode

ocorrer hepatotoxicidade, neutropenia grave ou necrólise epidérmica toxica.

É eficaz em dermatofitoses em outras partes do corpo;

4.2 Agentes antifúngicos de acção tópica

O tratamento tópico é util em infecções que se encontram confinadas ao estrato

córneo, à mucosa escamosa ou à córnea, incluindo dermatofitoses, candidíase, tinea vesicular,

tinea negra e queratite fúngica.

A administração tópica de antifúngicos não é eficaz para micoses das unhas

(onicomicoses) e do cabelo (tinea capitis) e não tem qualquer aplicação no tratamento das

micoses subcutâneas, como esporotricose e a cromomicose.

a) Azóis (imidazóis e triazóis)

São indicados para o tratamento de dermatofitoses, tinea versicolor e candidíase

mucocutânea. A resistência aos antifúngicos imidazolicos ou triazolicos é muito rara entre os

fungos que causam dermatofitoses. Dependendo do fármaco, têm aplicação cutânea, vaginal

ou oral.

Clotrimazol

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A absorção do clotrimazol é inferior a 0,5% após aplicação na pele intacta, na vagina a

absorção é de 3-10% e as concentrações fúngicas permanecem elevadas na vagina por um

longo período de tempo (3 dias).

A pequena quantidade que é absorvida é metabolizada no fígado e excretada na bílis.

Na pele causa as típicas reacções de hipersensibilidade e a nível vaginal pode causar leve

sensação de queimadura e, raramente cólicas abdominais, ligeiro aumento da frequência

urinária ou erupções cutâneas parceiro sexual pode apresentar irritação peniana ou uretral.

Aplicações terapêuticas

Tratamento de infecções por dermatófitos, candidíase cutânea, candidíase vulvovaginal,

candidíase oral e faríngica.

Miconazol

Quimicamente semelhante ao econazol. Penetra facilmente o estrato córneo e

permanece ai durante períodos de tempo superiores a 4 dias depois da aplicação.

Muito pouco absorvido para a circulação sanguínea. Efeitos adversos da aplicação

vaginal incluem ardor, comichão ou irritação e de forma menos frequente dores pélvicas,

cefaleias, urticária ou erupções cutâneas.

É considerado seguro para ser utilizado durante a gravidez.

Aplicações terapêuticas

Tratamento de tinea pedis, cruris e visicolor, candidíase vulvovaginal e algumas

infecções causadas por C. glabrata.

Terbinafina

É eficaz na tinea corporis, cruris e pedis. É menos activa contra Candida spp. e M. furfur

mas, o creme também pode ser usado no tratamento de candidíase cutânea e tinea versicolor.

A terbinafina oral mostrou-se eficaz no tratamento de dermatofitoses e em alguns casos

onicomicose.

b) Antibióticos antifúngico poliénico

Nistatina (doentes oncológicos)

Macrólido tetraénico que é estruturalmente semelhante à anfotericina B e apresenta o

mesmo mecanismo de acção. Não é absorvida pelo TGI, pela pele ou pele vagina e só tem

utilidade na candidíase Menos eficaz que imidazóis ou triazóis no tratamento da candidíase

vaginal. As preparações tópicas incluem pomadas, cremes e pós.

Os doentes devem ser orientados para bochechar o fármaco (para tratamento da

candidíase oral) antes de degluti-lo, senão pode expectorar o líquido amargo e não tratar a

mucosa infectada.

Anfoterecina B utilizada na candidíase cutânea.