A6 BIOTRANSFORMAÇÃO ppt

7/25/2019 A6 BIOTRANSFORMAO ppt

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Reaes qumicas: ocorrem no fgado (enzimas docomplexo citocromo P 450hepatcitos)

Transformar substncia apolares em polares

Oxidao reduo, hidrlise e conjugao (OH,SH, NH2, COOH)

Fase I: introduzem grupos funcionais (tornam a molcula mais reativa)

Fase II: conjugao: torna a molcula mais hidrossolvel e menosreativa

Biotransformao acontece em locais especficos

Enzimas gerais os especficas (CYP2D6 e CYP3A4)

Enzimas da microflora intestinal

Biotransformao


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Metabolismos de FASE I: convertem o frmaco original em ummetablito

mais polar O metablito resultante pode ser farmacologicamente inativo,

menos ativo ou, s vezes, mais ativo que a molcula original. Algumasdrogas polares so conjugadas na sua forma original sem passarem por

reaes da Fase I.

FRMACO Reaes de Fase I

Reaes de Fase II

EXCREO


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FASE I Introduo de grupamentos-OH, -COOH, -SO3HDesmascarando grupos polares(Hidrlise)

NH2 COOCH2CH2N(C2H5)2

NH2 COOH N

CH2

CH3

H2C

CH3

CH2

CH2

OH

ESTERASES

PROCAINA


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FASE II Sinttica ou de conjugao

Combinao com derivados altamente polares

CONJUGADO Glicina Acetil CoA

ArCOOH ArCOSCoA ArCONHCH2CO2H Solvel em gu

ATP AMP+PP

H2NCH2CO2H HSCoA


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Estereoqumica do metabolismo

Enzimas: No-especficas e Especficas


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FATORES QUE AFETAM ABIOTRANSFORMAO DE FRMACOS

1. Fatores genticos

- concentrao da SQ no stio ativo da enzima

2. Ambientais- tabaco, bebidas alcolicas

3. Fisiolgicos

-Funo heptica e renal, idade, sexo, raa.


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FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM

O METABOLISMOIDADE

Abaixo de 5 anos

Acima de 60 Mais baixa

Fetos e muito jovens(Vias metablicas esto em desenvolvimento)


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O2N CH

CH CH2OH

OH

NHCOCHCl 2

O2N CH CH CH2OAG

OH

NHCOCHCl 2

Morte em bebes

Bebes acima de 30 dias, cai a taxa de mortalidade

Glucuronosil

transferase


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Idade

RazoFrm

aco/Metabl

ito

1,5

3,0

Amitriptilina

Clomipramina


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SEXO

Vias metablicas iguais

Ansiolticos, hipnticos diferenas de metabolizao

Diazepam: Homens t = 32,5hMulheres t = 41,9

Aldeido desidrogenase


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N

CH3

COOC2H5Ph

S

N Cl

CH2CH2CH2(C2H5)2

Petidina Clorpromazina

Mulheres grvidas ( diminuio da biotransformao)


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IDADE E SEXO Os sistemas enzimticos da fase I e II comeam a

amadurecer gradativamente depois das primeiras duassemanas de vida, embora o padro do desenvolvimentoseja varivel para diferentes enzimas.

Idoso, RN e Obeso

Mulheres: menor oxidao de benzodiazepnicos


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VARIAES GENTICAS

Diminuio ou ausncia enzimtica

Suxametnio (bloqueador meuromuscular) hidrolizado

Fase I (hidrlise) Morte por falha respiratria


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N

CONHNH 2

N

CONHNHCOH3

Acetilao

Fase II

75% Brancos e Negros10% Japoneses e Esquims


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FATORES AMBIENTAIS QUE AFETAM

O METABOLISMO

Dieta precria

Consumo de lcoolTabagismo

Automedicao

Abuso de drogas

Competio com ostio da enzima

biotranformadora

Diferentes espcies diferente biotransformao


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FATORES QUE AFETAM ABIOTRANSFORMAO DE FRMACOS

Doenas

-Hepatite

-Hepatopatia alcolica-Infiltrao gordurosa no fgado

-Cirrose biliar

-Hepatocarcinomas-Fluxo sanguneo (propranolol)


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REAES MICROSSOMAIS

(CYP450)

OxidaoReduo

REAES NOMICROSSOMAIS

(Desidrogenases, redutases, hidrolases, amino-oxidase)

Oxidao

Reduo

HidrliseQuebra das ligaes covalentes com H2O


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RH

P - 450 (Fe3+- RH)

P - 450 (Fe2+

- RH)

P - 450 (Fe2+- RH)

O2

Intermedirio

P - 450 (Fe4+- OH)

P - 450 (ROHFe

3+

)

P - 450 (Fe3+)e-

O2

ROH


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Evoluo na descoberta do CYP-450


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Nomenclatura do CYP-450

1 = FamliaA = Subfamlias

2 = Produto do gene

Isoformas mais importantes : CYP2A4/5, CYP2S6,CYP2C8/9, CYP2C19, CYP1A1/2, CYP2E1

As famlias 1, 2 e 3 so asimportantes para a

biotransformao de

frmacos


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1.2 Hidroxilao aliftica

CH2 CH3R CH CH3R

OH

reaes de detoxificaoreao de ativao (formao de epxido)

O

OH

BIOTRANSFORMAO - Fase I


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1.3 Desalquilao

R N C2H5 R N H + H3C-COH

R HO + HCOHR O CH3

R CH3S R H + HCOHS



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1.4 Desaminao

R CH2 NH2 R C

H

O


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R S R' R S R'

O1.5 Sulfoxidao

1.6 Desulfurao

R

S

R'C R R'C

O



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1.7 Desalogenao

R C H

H

X

R C

H

X

OH R C

O

H



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CCl2

CH2

Cl

Cl

Cl

Cl

CCl2 CH2

Cl

Cl

Cl

Cl

O

(aldrin)

(dieldrin)

ex:

1.8 Epoxidao

R

O

H

H


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REAES DE OXIDAO

2. Da amino oxidase (mono- MAO-, di -DAO - e poliamina- PAO-oxidases)

- desaminao oxidativa de aminas primrias, secundrias etercirias.


R CH2 NH

2 R C

H

O

MAO

NH2H2N R H2N R OH

DAO

H2

N R CH2

NH2R

NH2

H2

N R CR

NH2

H

O

PAO


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REAES DE OXIDAO

4. De lcoois, aldedos, cetonas

. lccol desidrogenase (AD)

. aldedo desidrogenase e aldedo oxidases

. cetona oxidases

Em vrios tecidos (principal: fgado)

Cofator principal: NAD+

De ativao ou detoxificao


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REAES DE REDUO

1. Nitro e Azo reduesmicroflora intestinal e por duas enzimas hepticas: citocromo P-450e NAD(P)H -quinona oxiredutase. Requerem: NAD(P)H e soinibidas pelo oxignio.


N NR R NH2R+ NH2 R

NH2 RNO2R


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2. Carbonila reduo: carbonila redutases(NADPH).

Citoslicas e no sanguealdedoslcool; cetonas lcool secundrio


C

O

HR C OH

H

H

R

C R1R

O

C R1R

OH


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REAES DE REDUO

3. Quinona oxi redutases(NADH)(citoslica)

detoxificao(hidroquinona estvel)


O

CH3

O

OH

CH3

OH


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O A S O AO


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REAES DE HIDRLISE

1. CarboxilesterasesHidrlise de xenobiticos contendo: ster de ;acido carboxlico,de cido fosfrico, de amida e tioster, transesterificao na

presena de etanol.

Detoxificao na maioria dos casos.

Hidrlise de ster carboxlico

R C

O

OR'

+ H2

O R C

O

OH

+ HO R'


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Hidrlise de amida


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Hidrlise de amida

R C

O

R'

+ H2O R C

O

OH

+ H

2N R'

NH

O C

O

CH3NH

OH

CO

NH

HO+



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REAES DE HIDRLISE

1. Carboxilesterases(cont.)

tioster

ster de cido fosfrico

R C

O

SR'

+ H2

O R C

O

OH

+ HS R'

R P

O

OR''R'

+ H2

O R P

O

OH

+ HO R''

R'


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REAES DE HIDRLISE


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REAES DE HIDRLISE

2. pxido hidrolase: frao microssmica de praticamenteTODOS os tecidos (prximo do sistema P-450). Pode sofrer

INDUO enzimtica, pelos mesmos agentes que induzem ocitocromo P-450.

Cataliza a trans adio de gua aos epxidos de areno e dealcenos 1,2-trans diidrodiis

reao de detoxificao

O

H

R + OH

2

OH

RH

CH2OH


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R

H O

H

OH2+

R OH

OH

H

OH

+ OH2OH

H

CH2OH

O

H

Estireno 7, 8epxido Estireno 7, 8 gl icol

exemplo:


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BIOTRANSFORMAO Fase II


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REAES DE CONJUGAO (sntese)

1. Glucuronosiltransferases-UDPGA

detoxificao (RE)

para grupamentos - COOH; -NH2; -SH; -COH; - O

BIOTRANSFORMAO - Fase II

Glicose 1P + UTP UDP-2-D glicose (UDPG)

UDPG + 2 NAD+ + H2O UDP-GA + NADH + 2H+

UDP-GA = uridinadifosfato/cido glicurnico


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O

HOOC

OHOH

OH

O P O

O

O-

O P

O

O-

O

O

OH

OHN NH

O

O

UDP-GA = uridinadifosfato/cido glicurnico

- glicuronidase intestino REABSORO

l


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COOH + UDPGA

OH

H

H

OH OH H

OH

O O

HOOC

H

(cido benzico)

exemplos:



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2. Sulfotransferases- PAPS

detoxificao (citosol)

para grupamentos - OH ster de cido sulfrico

(hidrossolveis)

ATP + SO4-2 APS + P207-4

APS + ATP PAPS + ADP


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PAPS = 3- fosfoadenosina, 5-fosfosulfato

N

N

NH2

N

N+

O

O

P

O-

O-O

CH2 O P

OH

O

SO3-



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3. Metiltransferases- SAM (S-adenosinametionina)

detoxificao (citosol) ou ativao

TRANSFERE gupos -CH3para tomos de N, O ouS(geralmente forma compostos menos eletroflicos)

3.1 O-metiltransferases

OH

OH

H2C HC

NH2

COO-

OH

H2C HCNH2

COO-

OCH3L - DOPA

3-O-metil - L - DOPA



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3.2 N-metiltransferases

3.3 S-metiltransferases

N

N

CH3

N+

N

CH3

CH3Nicotina

on N - metilnicotin

N

NN

N

H

SH

N

NN

N

H

S

CH3

6- merceptopurina

6 - metil mercaptopurin



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REAES DE CONJUGAO (sntese)4. Acetiltransferases- Acetil-CoA

detoxificao (citosol) ou ativao

para compostos contendo radicais - NH2

amidas



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Etapas:1. Transferncia do grupo acetila da acetila-CoA para a N-acetiltransferase (resduo de cistena)

acetila N-acetiltransferase.

2.Acetilao do gupo amina do composto, com regenerao daenzima.

...produto formado poder sofrer outras reaes.

Polimorfismo genticobem estabelecido.Fentipo de lenta atividade 70% dos egpcios

50% americanos25% chineses e japoneses


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Co A

-

SH + CH3COOH CH

3

C

O

S - Co A

CH3 C

O

S - Co A

+ NH2

NH C CH3O

(Aceti l - CoA) (anil ina) (N - acetilanil ina)



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5. Conjugao com Aminocido

(glicina/glutamina) - CoA ligases/ATP/CoA

detoxificao

para compostos contendo radicais - COOH

amidas



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Etapas:

1. Ativao do rad. -COOH para derivado tioster da CoA(requer CoA ligases e ATP)

R-COOH + acetilCoA R-COS-CoA

2. AcetilCoA tiostertransfere a acilapara o grupo aminado aaaceptor.

R-COS-CoA + glicina-NH2 glicina-NHCO-CH3


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COOH

+NH2 CH2 COOH

CONHCH2COOH

cido benzicocido hiprico

Conjugao com a glicina



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6. Glutationa S-transferases(glutationa)

principal sistema para detoxificao de grupos eletroflicos

para compostos contendo tomo eletroflico

Etapas:

1.Transferncia do -SHda glutationa (cistena) nucleoflico p/ otomo eletroflico do composto (forma o tioster, que pode serexcretado na bile)

2.Quebra do complexo derivado cistenico3.Derivado cistenico acetilados

cidos mercaptricos (urina)

glutationa: cido glutmico, glicina e cistena (consome ATP)


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REAES DE CONJUGAO (sntese)7. Rodanase(tiossulafto sulfur transferase) - S2O3-2

CN- + S2O3 -2 SCN- + SO3-2

pouca enzima no orgnismo

detoxifica on cianeto

FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAO


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FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAO

1. Relacionados substncia qumica

- concentrao da SQ no stio ativo da enzima

2. Relacionados ao organismo

- raa, sexo, idade, espcie

2.1 Induo enzimtica

- hidrocarbonetos aromticos policclicos

- praguicidas organoclorados

2.2 Inibio enzimtica

- chumbo

- CO

Bioativao


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Bioativao

Xenobitico metablito excreo

reao intermediria

ligao covalente (DNA, DNA,aa)

danos hapteno mutagnese

necrose antgeno carcinognese


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TOXICODINMICA

a fase da intoxicao que estuda osMECANISMOS DE AOdos

toxicantes

O CONHECIMENTO DO MECANISMO DE


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O CONHECIMENTO DO MECANISMO DEAO PERMITE

A proposio de agentes biolgicos de exposiomelhor relacionados aos efeitos dos xenobiticos noorganismo, para a PREVENO ou DIAGNSTICO

da intoxicao. Ex: % COHb PCO

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