Benazepril - EspironolactonaJUNTOS PARA A V IDA

Combinação única deBenazepril e Espironolactona

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA abordagem clínica

Regime de prescrição simples

Desde os primeiros sinais clínicosAdministração uma vez ao dia, com a refeição

Referências bibliográficas 1. Oyama MA. Neurohormonal activation in canine degenerative mitral valve disease: implications on pathophysiology and treatment. J Small Anim Pract 2009;50(Suppl 1):3-11. 2. Ovaert P, Elliott J, Bernay F, et al. Aldosterone receptor antagonists-how cardiovascular actions may explain their beneficial effects in heart failure. J Vet Pharmacol Ther 2010;33(2):109-117. 3. Pitt B. «Escape» of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor: implications for therapy. Cardiovasc Drugs Ther 1995;9(1):145-149. 4. Kalidindi SR, Tang WH, Francis GS. Drug insight: aldosterone-receptor antagonists in heart failure - the journey continues. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4(7):368-378. 5. Atkins CE, Häggström J. Pharmacologic management of myxomatous mitral valve disease in dogs. J Vet Cardiol 2012;14(1):165-184. 6. Struthers AD. The clin cal implications of aldosterone escape in congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2004;6(5):539-545. 7. Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3(9):486-492. 8. Häggström J, Hansson K, Karlberg BE, et al. Effects of long-term treatment with enalapril or hydralazine on the renin-angiotensin-aldosterone system and fluid balance in dogs with naturally acquired mitral valve regurgitation. Am J Vet Res 1996;57(11):1645-1652. 9. Lantis AC, Atkins CE, DeFrancesco TC, et al. Aldosterone escape in Furosemide activated circulating renin angiotensin aldosterone system (RAAS) in normal dogs. J Vet Intern Med 2010;24(3):672. 10. Lantis AC, Atkins CE, Ames M. The effect of enalapril on furosemide activated renin angiotensin aldosterone system in normal dogs. J Vet Intern Med 2012;26(3):715. 11. Tan LB, Schlosshan D, Barker D. Fiftieth anniversary of aldosterone: from discovery to cardiovascular therapy. Int J Cardiol 2004;96(3):321-333. 12. Borgarelli M, Häggström J. Canine degenerative myxomatous mitral valve disease: natural history, cli-nical presentation and therapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010;40(4):651-663. 13,15,16. Cardalis®. Marketing authorisation file, CEVA Santé Animale, 2012. 14. Bernay F, Bland JM, Häggström J, et al. Efficacy of Spironolactone on survival in dogs with naturally occurring Mitral Regurgitation caused by Myxomatous Mitral Valve Disease. J Vet Intern Med 2010;24(2):331 341. 17. Prilactone®. Marketing authorisation file, CEVA Santé Animale, 2007. 18. Sayer MB, Atkins CE, Fujii Y, et al. Acute effect of pimobendan and furosemide on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system in healthy dogs. J Vet Intern Med 2009;23(5):1003-1006. 19. Ames MK, Atkins CE, Lantis AC. The effect of high dose pimobendan on the furosemide induced renin angiotensin aldosterone system. J Vet Intern Med 2012;26(3):715-716. 20. Lantis AC, Atkins CE, DeFrancesco TC, et al. Effects of furosemide and the combination of furosemide and the labeled dosage of pimobendan on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system in clinically normal dogs. Am J Vet Res 2011;72(12):1646-1651. 21. Atkins C, Bonagura J, Ettinger S, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. J Vet Intern Med 2009;23(6):1142-1150. 22. Freeman LM, Rush JE, Markwell PJ. Effects of dietary modification in dogs with early chronic valvular disease. J Vet Intern Med 2006;20(5):1116-1126. 23. Sabaté E. Adherence to long-term therapies: evidence for action. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. ISBN 92 4 154599 2. 2003. 211 p.

1. NOME DO MEDICAMENTO VETERINÁRIO Cardalis 2,5 mg/20 mg comprimidos para cães; Cardalis 5 mg/40 mg comprimidos para cães; Cardalis 10 mg/80 mg comprimidos para cães. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Substância(s) activa(s): Cada comprimido de Cardalis 2,5 mg/20 8mg comprimidos contém: 2,5 mg de Cloridrato de benazepril (HCL), 20 mg de espironolactona. Cada comprimido de Cardalis 5 mg/40 mg comprimidos contém: 5 mg de Cloridrato de benazepril (HCL), 40 mg de espironolactona. Cada comprimido de Cardalis 10 mg/80 mg comprimidos contém: 10 mg de Cloridrato de benazepril (HCL), 80 mg de espironolactona. Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos. Comprimidos castanhos de formato oblongo com linha de quebra central. Os comprimidos podem ser divididos em metades iguais. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Espécie(s)-alvo Caninos (Cães). 4.2 Indicações de utilização, especificando as espécies-alvo Para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva provocada por doença degenerativa crónica valvular em cães (com suporte diurético, conforme apropriado). 4.3 Contra-indicações Não administrar durante a gestação e lactação (ver secção 4.7). Não administrar a cães usados ou que se destinem a ser usados para reprodução. Não administrar a cães que sofram de hipoadrenocorticismo, hipercaliemia ou hiponatremia. Não administrar em conjunto com anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) a cães com insuficiência renal. Não administrar em caso de hipersensibilidade aos inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (inibidores da ECA) ou a algum dos excipientes. Não administrar em casos de insuficiência de débito cardíaco devido a estenose pulmonar ou aórtica. 4.4 Advertências especiais para cada espécie-alvo Não existem. 4.5 Precauções especiais de utilização Precauções especiais para utilização em animais A função renal e os níveis plasmáticos de potássio devem ser avaliados antes de se iniciar o tratamento com benazepril e espironolactona, especialmente em cães que possam sofrer de hipoadrenocorticismo, hipercaliemia ou hiponatremia. Ao contrário dos humanos, não foi observado aumento da incidência de hipercaliemia durante os ensaios clínicos efetuados em cães com esta combinação. Contudo, em cães com disfunção renal, recomenda-se a monitorização regular da função renal e dos níveis de potássio plasmáticos, uma vez que pode haver um aumento do risco de hipercaliemia durante o tratamento com este medicamento veterinário. Uma vez que a espironolactona tem um efeito anti-androgénico, não é recomendada a administração do medicamento veterinário a cães em crescimento. Como a espironolactona sofre uma biotransformação hepática extensa, deve tomar-se cuidado quando se administrar o medicamento veterinário no tratamento de cães com disfunção hepática. Precauções especiais que devem ser tomadas pela pessoa que administra o medicamento aos animais Lavar as mãos após a administração. As pessoas com hipersensibilidade conhecida a benazepril ou espironolactona devem evitar o contacto com o medicamento veterinário. As mulheres grávidas devem ter especial cuidado para evitar a exposição oral acidental porque sabe-se que os inibidores da ECA afetam o feto durante a gestação em humanos. Em caso de ingestão acidental, dirija-se imediatamente a um médico e mostre-lhe o folheto informativo ou o rótulo. 4.6 Reacções adversas (frequência e gravidade) Observa-se frequentemente uma atrofia reversível da próstata em cães machos inteiros tratados com espironolactona. 4.7 Utilização durante a gestação, a lactação e a postura de ovos Não administrar durante a gestação e lactação. Efeitos embriotóxicos (malformação do trato urinário fetal) foram observados em ensaios de benazepril com animais de laboratório (ratos) com doses maternalmente não tóxicas. 4.8 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção A furosemida tem sido administrada em conjunto com esta combinação de cloridrato de benazepril e espironolactona em cães com insuficiência cardíaca, sem evidência clínica de interações adversas. A administração concomitante deste medicamento veterinário com outros agentes anti-hipertensivos (por ex. bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores-β ou diuréticos), anestésicos ou sedativos pode potencialmente levar a efeitos hipotensores aditivos. A administração concomitante deste medicamento veterinário com outros tratamentos poupadores de potássio (como bloqueadores-β, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores dos recetores da angiotensina) pode potencialmente levar a hipercaliemia (ver secção 4.5). A administração concomitante de AINEs com este medicamento veterinário pode reduzir o seu efeito anti-hipertensivo, o seu efeito natriurético e aumentar o nível de potássio plasmático. Como tal, os cães tratados concomitantemente com um AINE devem ser cuidadosamente monitorizados e corretamente hidratados. A administração de deoxicorticosterona com este medicamento veterinário pode conduzir a uma redução moderada dos efeitos natriuréticos (redução da excreção urinária de sódio) da espironolactona. A espironolactona reduz a eliminação da digoxina, aumentando assim a concentração da digoxina no plasma. Como o índice terapêutico da digoxina é muito estreito, é aconselhável monitorizar atentamente os cães que recebam simultaneamente digoxina e a combinação de cloridrato de benazepril e espironolactona. A espironolactona pode provocar indução e inibição das enzimas do citocromo P450 e pode, por isso, afetar o metabolismo de outras substâncias que utilizem esta via metabólica. Portanto, o medicamento veterinário deve ser administrado com precaução com outros medicamentos veterinários que induzam, inibam ou que sejam metabolizados por estas enzimas. 4.9 Posologia e via de administração Este medicamento veterinário, uma combinação de dose fixa, deve apenas ser administrado a cães que requerem a administração concomitante de ambas as substâncias ativas com esta dose fixa. Via oral. Os comprimidos devem ser administrados ao animal uma vez por dia, na dose de 0,25 mg/kg de peso corporal (p.c.) de cloridrato de benazepril (HCL) e 2 mg/kg de peso corporal de espironolactona, de acordo com a tabela posológica (Ver tabela posológica em cima). Os comprimidos devem ser administrados com o alimento, quer misturado com uma pequena quantidade de alimento oferecido ao cão imediatamente antes da refeição principal, ou com a própria refeição. 4.10 Sobredosagem (sintomas, procedimentos de emergência, antídotos), (se necessário) Após administração de até 10 vezes a dose recomendada (2,5 mg/kg p.c. cloridrato de benazepril, 20 mg/kg p.c. espironolactona) a cães saudáveis, foram observados efeitos adversos dose-dependentes (ver secção 4.6). A administração de sobredosagem diária em cães saudáveis, isto é, 6 vezes (1,5 mg/kg p.c. cloridrato de benazepril e 12 mg/kg p.c. espironolactona) e 10 vezes (2,5 mg/kg p.c cloridrato de benazepril e 20 mg/kg p.c espironolactona) a dose recomendada, levou a uma ligeira diminuição relacionada com a dose da massa das células vermelhas. No entanto, esta diminuição muito ligeira foi transitória, sendo que a massa de células vermelhas permaneceu dentro do intervalo normal, e o resultado não foi considerado de importância clínica. Também foi observada com doses 3 vezes e superiores a dose recomendada uma hipertrofia fisiológica compensatória da zona glomerulosa das glândulas suprarrenais, relacionada com a dose, mas moderada. Esta hipertrofia não parece estar relacionada com qualquer patologia e foi observado ser reversível com a descontinuação do tratamento. No caso de ingestão massiva acidental por um cão de comprimidos Cardalis, não há antídoto específico ou tratamento. Recomenda-se, por isso, induzir o vómito e, de seguida, realizar lavagem gástrica (dependendo de avaliação do risco) e monitorização dos eletrólitos. Também deve efetuar-se tratamento sintomático, p.e. fluidoterapia. 4.11 Intervalo(s) de segurança Não aplicável. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Grupo farmacoterapêutico: Inibidores ECA, combinações. Código ATCvet: QC09BA07. 5.1 Propriedades farmacodinâmicas A espironolactona e os seus metabolitos ativos (incluindo a 7-α-tiometil-espironolactona e a canrenona) atuam como antagonistas específicos da aldosterona através da ligação competitiva ao recetor mineralocorticóide localizado nos rins, coração e vasos sanguíneos. No rim, a espironolactona inibe a retenção de sódio induzida pela aldosterona, conduzindo ao aumento do sódio e, subsequentemente, à excreção de água e retenção do potássio. A redução do volume extracelular resultante diminui a pré-carga cardíaca e a pressão atrial esquerda. O resultado é uma melhoria na função cardíaca. No sistema cardiovascular, a espironolactona evita os efeitos prejudiciais da aldosterona. Embora o mecanismo de ação exato não esteja ainda claramente definido, a aldosterona promove a fibrose miocárdica, a remodelação miocárdica e vascular e a disfunção endotelial. Em modelos experimentais em cães, foi demonstrado que a terapia de longa duração com um antagonista da aldosterona evita a disfunção ventricular esquerda progressiva e atenua a remodelação do ventrículo esquerdo em cães com insuficiência cardíaca crónica. O cloridrato de benazepril é um pró-fármaco hidrolisado in vivo no seu metabolito ativo, o benazeprilato. O benazeprilato é um inibidor seletivo da enzima de conversão da angiotensina (ECA), altamente potente, prevenindo assim a conversão de angiotensina I inativa em angiotensina II ativa. Como tal, bloqueia os efeitos mediados pela angiotensina II, incluindo a vasoconstrição de artérias e veias, a retenção de sódio e água pelo rim. O medicamento veterinário provoca uma inibição prolongada da atividade plasmática da ECA em cães, com mais de 95% da inibição no pico do efeito e uma atividade significativa (> 80%), que persiste nas 24 horas seguintes à sua administração. A associação de espironolactona e benazepril é benéfica, pois ambas atuam sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mas em níveis diferentes ao longo da cascata. O benazepril, ao impedir a formação de angiotensina II, inibe os efeitos prejudiciais de vasoconstrição e estimulação da libertação de aldosterona. No entanto, a libertação de aldosterona não é totalmente controlada pelos inibidores da ECA, porque a angiotensina-II também é produzida por vias não-ECA como a quimase (fenómeno conhecido como «escape da aldosterona»). A secreção de aldosterona também pode ser estimulada por outros fatores que não a angiotensina II, nomeadamente aumento de K+ ou ACTH. Portanto, para obter uma inibição mais completa dos efeitos deletérios resultantes da hiperatividade do SRAA que ocorre com a insuficiência cardíaca, recomenda-se a utilização de antagonistas da aldosterona, tais como espironolactona, concomitantemente com inibidores da ECA para bloquear especificamente a atividade da aldosterona (independentemente da fonte), através de antagonismo competitivo nos recetores mineralocorticóides. Estudos clínicos que investigaram o tempo de sobrevivência demonstraram que a combinação de dose fixa aumenta a expectativa de vida em cães com insuficiência cardíaca congestiva, com uma redução de 89% no risco relativo de mortalidade cardíaca avaliada em cães tratados com a espironolactona em combinação com benazepril (sob a forma de cloridrato) em comparação com os cães tratados com benazepril (sob a forma de cloridrato) em isolado (a mortalidade foi classificada como morte ou eutanásia, devidas à insuficiência cardíaca). Também permitiu uma melhoria rápida da tosse e atividade e uma degradação mais lenta da tosse, sons cardíacos e apetite. Pode ser observado um ligeiro aumento dos níveis sanguíneos de aldosterona nos animais em tratamento. Julga-se que tal se deve à ativação dos mecanismos de feedback, não tendo consequências clínicas adversas. Pode haver uma hipertrofia da zona glomerulosa adrenal relacionada com a dose, a níveis de dose elevados. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética da espironolactona baseia-se nos seus metabolitos, uma vez que a molécula percursora é instável para doseamento. Absorção: Após administração oral da espironolactona a cães, foi demonstrado que os três metabolitos atingem níveis de 32% a 49% da dose administrada. O alimento aumenta a biodisponibilidade até 80% a 90%. Após administração de 2 a 4 mg/kg, a absorção aumenta linearmente ao longo do intervalo. Após doses orais múltiplas de 2 mg de espironolactona por kg (com 0,25 mg cloridrato de benazepril por kg) durante 7 dias consecutivos, não se observa acumulação. No estado estacionário, são atingidas Cmax médias de 324 µg/l e 66 µg/l para os metabolitos primários 7-α-tiometil-espironolactona e canrenona, 2 e 4 horas após a administração, respetivamente. As condições do estado estacionário são atingidas no dia 2. Após a administração oral de cloridrato de benazepril, os níveis máximos de benazepril são rapidamente atingidos e diminuem rapidamente à medida que o fármaco é parcialmente metabolizado pelas enzimas hepáticas para benazeprilato. O benazepril inalterado e metabolitos hidrofílicos contabilizam para o remanescente. A biodisponibilidade sistémica da benazepril é incompleta, devido à absorção incompleta e metabolismo de primeira passagem. Não há diferença significativa na farmacocinética do benazeprilato

quando benazepril (sob a forma de cloridrato) é administrado a cães em jejum ou alimentados. Após doses múltiplas orais de 0,25 mg de cloridrato de benazepril por kg (com 2 mg de espironolactona por kg) durante 7 dias consecutivos, é obtido um pico de concentração de benazeprilato (Cmax de 52,4 ng/ml) com um Tmax de 1,4 h. Distribuição: Os volumes médios de distribuição do 7-α-tiometil-espironolactona e canrenona são aproximadamente 153 litros e 177 litros respetivamente. O tempo médio de residência dos metabolitos varia entre 9 a 14 horas e estes são preferencialmente distribuídos no trato gastro-intestinal, rim, fígado e glândulas adrenais. O benazepril e benazeprilato são rapidamente distribuídos, principalmente

no fígado e no rim. Metabolismo: A espironolactona é rapidamente e completamente metabolizada pelo fígado nos seus metabolitos ativos 7-α-tiometil-espironolactona e canrenona, os quais são os principais metabolitos no cão. Após a coadministração de espironolactona (2 mg/kg p.c.) e cloridrato de benazepril (0,25 mg/kg pc), o tempo de semi-vida plasmática terminal (t½) foram de 7 horas e 6 horas para canrenona e 7-α-tiometil-espironolactona, respetivamente. As

concentrações de benazeprilato diminuem bifasicamente: a fase inicial rápida representa a eliminação do fármaco na sua forma livre, enquanto que a fase terminal reflete a libertação de benazeprilato que se encontrava ligado à ECA, principalmente nos tecidos. Após a coadministração de espironolactona (2 mg/kg p.c.) e cloridrato de benazepril (0,25 mg/kg p.c.), o tempo de semi-vida plasmática terminal de benazeprilato (t½) foi de 18 horas. O benazepril e benazeprilato

são extensivamente ligados às proteínas plasmáticas, e nos tecidos encontram-se principalmente no fígado e nos rins. A administração repetida de benazepril leva a uma ligeira bioacumulação de benazeprilato, sendo o estado estacionário alcançado dentro de poucos dias. Eliminação: A espironolactona é excretada principalmente através dos seus metabolitos. A depuração plasmática da canrenona e 7-α-tiometil-espironolactona é 1,55 l/h/kg e 0,91 l/h/kg, respetivamente.

Após administração oral de espironolactona com marcadores radioactivos ao cão, 70% da dose é recuperada nas fezes e 20% na urina. O benazeprilato é excretado através das vias biliar e urinária em cães. A depuração do benazeprilato não é afetada em cães com insuficiência renal e, portanto, não é necessário nenhum ajuste da dose de benazepril em casos de insuficiência renal. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Lactose mono-

hidratada; Celulose microcristalina; Povidona K30; Aroma artificial de carne de vaca; Açúcar compressível; Crospovidona; Estearato de magnésio. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade Prazo de validade do medicamento veterinário tal como embalado para venda: 2 anos. Prazo de validade após a primeira abertura frasco: 6 meses 6.4 Precauções especiais de conservação Este medicamento veterinário não necessita de quaisquer

precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e composição do acondicionamento primário Frasco branco de plástico (HDPE) com tampa de segurança à prova de crianças numa caixa de cartão. Embalagens de 30 ou 90 comprimidos. 6.6 Precauções especiais para a eliminação de medicamentos veterinários não utilizados ou de desperdícios derivados da utilização desses medicamentos O

medicamento veterinário não utilizado ou os seus desperdícios devem ser eliminados de acordo com os requisitos nacionais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Ceva Santé Animale, 10, av. de la Ballastière 33500 Libourne, França 8. NÚMERO(S) DE REGISTO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Cardalis 2,5 mg/20 mg comprimidos para

cães – 30 comprimidos; Cardalis 2,5 mg/20 mg comprimidos para cães – 90 comprimidos; Cardalis 5 mg/40 mg comprimidos para cães – 30 comprimidos; Cardalis 5 mg/40 mg comprimidos para cães – 90 comprimidos; Cardalis 10 mg/80 mg comprimidos para cães – 30 comprimidos; Cardalis 10 mg/80 mg comprimidos para cães – 90 comprimidos (Número registo EU; Código

Nacional) EU/2/12/142/001-006; 589/01-06/12CFVPT 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO 23/07/2012. 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Encontram se disponíveis informações detalhadas sobre este medicamento veterinário no website da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu Medicamento

veterinário sujeito a receita médico-veterinária.

Esquema de dosagem simples

3 dosagens

Cardalis® 2,5mg - 20mgCardalis® 5mg - 40mgCardalis® 10mg - 80mg

Fácil de armazenarNúmero limitado de apresentações1 frasco de 30 comprimidos para cada dosagem

Dosagem e número de comprimidos a serem administrados:

2,5 - 5

5 - 10

10 - 20

20 - 40

40 - 60

60 - 80

Peso corporal do cão (kg)

Cardalis 2.5mg Benazepril

20mg Espironolactona

Cardalis 5mg Benazepril

40mg Espironolactona

Cardalis 10mg Benazepril

80mg Espironolactona

1/2

1

1

1

1 + 1/2

2

Cardalis® - Tabela posológica (conforme RCMV)

Ceva Saúde Animal - www.ceva.pt - cevaportugal@ceva.comRua Dr. António Loureiro Borges, 9/9A, 9ºA - Miraflores - 1495-131 Algés - Portugal Tel: (+351) 214 228 400 - Fax: (+351) 214 228 422

IECA

Outros fatores de estimulação da

aldosterona comoK+

EndotelinaACTH

Vasoconstrição 1,2,3,4

Estreitamento dos vasos sanguíneosAumento da pós-carga

Enzima Conversora

Angiotensina (ECA)

Renina

Remodelação cardiovascular / Fibrose1,2,3,4

Espessamento dos vasos sanguíneosEspessamento do músculo cardíaco

Rim 1,2,3,4

Retenção de fluidos/congestão

Recetor aldosterona

Angiotensina II e Aldosterona: 2 fatores chave no avanço da doença cardíaca

Bloqueio duplo: a melhor estratégia contra Angiotensina II e Aldosterona

Durante a progressão da insuficiência cardíaca, uma diminuição do output cardíaco leva à ativação de mecanismos de compensação, assumindo particular importância o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).1

Diminuição da perfusão

renal

Diminuição do débito cardíaco

Insuficiência Cardíaca

Sistema RAA

ANGIOTENSINOGÉNIO

ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINA II

ALDOSTERONA No entanto, a produção de aldosterona pode ser também estimulada por outros fatores. Consequentemente, a inibição da síntese de aldosterona pelos IECA é incompleta. 5,6,7,8,9,10

Inibidores da ECA (IECA) bloqueiam a Enzima Conversora de Angiotensina, prevenindo assim a síntese de Angiotensina II. Como consequência, os IECA deveriam também bloquear a produção de aldosterona. 4,5

Ao ocupar o lugar da aldosterona nos seus recetores, a espironolactona previne os efeitos deletérios da aldosterona. 2,4,11ESPIRONOLACTONA

A combinação de um IECA com um Antagonista de Recetores da Aldosterona é a melhor estratégia para alcançar um bloqueio completo do sistema RAA. 8,12

A ativação do sistema RAA contribui para o ciclo vicioso da Insuficiência Cardíaca. As 2 hormonas principais do sistema RAA (Angiotensina II e Aldosterona) precisam de ser controladas. 2,5

Grupo benazepril

Evidência clínica dos benefícios do bloqueio duplo

Após este estudo, uma publicação (Bernay F et al. JVIM 2010) destacou os benefícios da combinação de IECA com espironolactona no tempo de sobrevivência em cães com Insuficiência Cardíaca devido a DVM.13

No estudo em larga escala, benazepril* foi o IECA administrado a 80 cães.

Um estudo em larga escala demonstrou os benefícios de um tratamento que combina IECA e espironolactona na sobrevivência de cães com Insuficiência Cardíaca (Doença da Válvula Mitral (DVM) / Cardiomiopatia Dilatada (CMD)).12

Protocolo

Estudo multicêntrico, duplo cego aleatório com controlo (placebo), realizado na Europa, subdividido em 2 fases

Tratamentos administrados

• 39 cães: benazepril + placebo +/- furosemida• 41 cães: benazepril + espironolactona +/- furosemida• Pimobendan foi autorizado após o estudo de 14/15 meses

Foram incluídos 80 cães, com diagnóstico confirmado por raio-X e exame ecocardiográfico.

• 82,5% Doença Valvular Degenerativa Crónica• 17,6% Cardiomiopatia Dilatada• Em estádio inicial da Insuficiência Cardíaca: maioria em estádio 2 (ISACHC): 91,3%

Avaliação aos 32 meses da evolução da doença cardíaca e tempo de sobrevivência

*dose registada

Estudo 14/15 meses Estudo de sobrevivência

Tratamento standardbenazepril +/- furosemida

+ espironolactona OU placebo

Tratamento standardbenazepril +/- furosemida

+ espironolactona OU placebo

9 vezes menor risco de morte relacionada com Insuficiência Cardíaca quando a espironolactona é combinada com benazepril, em comparação com benazepril em isolado.

Resultados na sobrevivência

Resultados na análise de sobrevivência em todo o período de estudo demonstram que a combinação de benazepril com espironolactona pode diminuir o risco de mortalidade devido a Insuficiência Cardíaca em 89%.

3 vezes menor risco de deterioração ou morte relacionada com Insuficiência Cardíaca quando a espironolactona é combinada com benazepril, em comparação com benazepril em isolado.

68% de redução do risco de morte ou deterioração/ausência de melhoria por causas cardíacas a favor do grupo benazepril+espironolactona.

Grupo benazepril + espironolactona

Aumento significativo da probabilidade devido à toma das duas substâncias ativas

p=0.035

Resultados na morbilidade/mortalidade 12

Prob

abili

dade

de

sobr

eviv

ênci

a

tempo (dias)

Curva de morbi-mortalidade

: a única combinação de benazepril e espironolactona

Combinação de 2 substâncias ativas na sua dosagem standard

Benazepril: 0,25 mg/kg

Espironolactona: 2 mg/kg

Formulado em comprimidos de ‘‘fácil administração’’

Comprimidos pequenos

Comprimidos palatáveis

3 dosagens, para cães desde 2,5 kg até 80 kg de peso vivo.

Atividade complementar Duplo bloqueio dos efeitos deletérios da aldosterona e angiotensina II Vasodilatação e efeitos anti-remodelação e anti-fibrose Limitação da evolução da doença cardíaca, melhorias na qualidade e duração de vida

Segurança O mesmo perfil de segurança das 2 substâncias ativas administradas em separado

Elevada adesão terapêutica Comprimidos palatáveis Apenas uma administração diária Limitação do número de comprimidos a administrar (2 substâncias ativas em apenas 1 comprimido)

Na inclusão0

50

100

Aos 15 meses

150

94,9084,82

108,37116,95

B + E

Na inclusão0

5

10

Aos 15 meses

15

9,218,01

9,33 9,63

B + E

BB

Na inclusão0

3

1

2

Aos 15 meses

4

5

6

4,62 4,58 4,60 4,58

B + E

B

CREA

TIN

INA

(μm

ol/L

)

Na inclusão0

50

100

Aos 15 meses

150

94,9084,82

108,37116,95

B + E

Na inclusão0

5

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Aos 15 meses

15

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9,33 9,63

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B

UR

EIA

(mm

ol/L

)

Na inclusão0

50

100

Aos 15 meses

150

94,9084,82

108,37116,95

B + E

Na inclusão0

5

10

Aos 15 meses

15

9,218,01

9,33 9,63

B + E

BB

Na inclusão0

3

1

2

Aos 15 meses

4

5

6

4,62 4,58 4,60 4,58

B + E

B

POTÁ

SSIO

(mm

ol/L

)

V1 V3V2 V4 V5Visita nº

Período de tratamento P1 P2

P2: benazepril + espironolactonaP1: Cardalis

S0

Vis

ita

1

Vis

ita

2

Vis

ita

3

Vis

ita

4

Vis

ita

5

S4 S8 S12 S14

Opinião dos veterinários16

facilidade de utilização

dos veterinários afirma que Cardalis® é mais fácil de prescrever do que duas substâncias ativas em isolado

89% 89%

dos veterinários afirma que o regime posológico de Cardalis® é fácil ou muito fácil de praticar

96% 96%

perfil de segurança

Opinião dos donos dos cães 16

92% 92% dos donos dos cães estão satisfeitos ou muito satisfeitos

94% 94% dos donos dos cães acham Cardalis® fácil ou muito fácil de administrar

97% 97% dos donos dos cães acham Cardalis® prático na gestão da medicação numa base diária

Perceção global de Cardalis®

Facilidade de administração Conveniência

Palatabilidade Preferência global

89.9% 93%

10.1% 7%

86.5% dos donos de cães cumpriram

o tratamento durante

Com a administração de 2 comprimidos em separado, mais de 25% dos donos de cães não

cumpriram o tratamento em apenas 2 semanas

Preferência Cardalis® Adesão terapêutica com Cardalis®

A facilidade de utilização de Cardalis® é confirmada por veterinários e pelos donos de cães. Como a Insuficiência Cardíaca é uma condição crónica que requer um protocolo multiterapêutico, a adesão terapêutica é um fator chave.

Ao combinar benazepril e espironolactona num só comprimido, Cardalis® contribui para resolver os problemas de adesão terapêutica. 23

Cardalis® 2 comprimidos em separado

2.8% 2.9%

97.1% 97.2%

Tolerância renal: sem contra-indicações na insuficiência renal13

Excelente tolerância renal A urémia e a creatinémia são comparáveis em ambos os grupos de tratamento.Em pacientes com insuficiência renal, os AINE’s não devem ser associados com Cardalis®.

Associações com outros tratamentos administrados a cães com Insuficiência Cardíaca

Furosemida• Cardalis® contraria a estimulação do sistema RAA devido à toma de furosemida.9,10

• A furosemida foi administrada em conjunto com Cardalis® em cães com insuficiência cardíaca sem evidência clínica de interacções adversas. 13,16

Pimobendan• Pimobendan não suprime a ativação do sistema RAA.18,19,20

• De acordo com os resultados dos ensaios clínicos, a associação de Cardalis® e pimobendan é bem tolerada

Dietas com baixo teor de sódio (recomendado em pacientes com Insuficiência Cardíaca)21

• Cardalis® contraria a estimulação da produção de aldosterona consecutiva à administração de uma dieta reduzida em sódio.22

Sem efeitos na calémia

Sem aumento do risco de hipercalémia no grupo a que foi administrada a combinação (benazepril + espironolactona) vs benazepril em isolado

Em pacientes com insuficiência renal, é recomendada a monitorização regular da função renal e do nível de potássio sérico

Efeitos na próstata

Atrofia reversível, relacionada com o efeito anti-aldosterona da espironolactona 13,17

Cardalis® pode substituir com toda a segurança a administração de IECA’s em isolado, em combinação com outros tratamentos prescritos em pacientes cardíacos.

CARDALIS® melhorou a qualidade de vida de cães cardíacos com DVDC. Melhoria rápida (desde a 1ª semana) Estabilização da qualidade de vida no período de 3 meses de tratamento Estes benefícios são percebidos quer por veterinários quer pelos donos dos cães.

SCO

RE

FET

CH (M

ÉDIA

)

Estabilização aos 3 mesesMelhorias rápidas, desde a 1ª semana

*Melhoria: manutenção do estado sem sinais ou melhoria em comparação com o dia 0

DispneiaDispneia

Intolerância ao exercício

Intolerância ao exercícioTosse

TosseComportamento

Comportamento% d

e cã

es c

om m

elho

ria

com

para

ndo

com

incl

usão

% d

e cã

es e

stab

iliza

dos

ao d

ia 8

4

Estabilização** após 3 mesesMelhoria* durante as primeiras 4 semanas

Avaliação por veterinários (score dos parâmetros clínicos)

2 períodos de tratamento sucessivos: Desenho de estudo Filit15

Estudo multicêntrico, de segmento único e ensaio de campo, em 48 locais na União Europeia

101 cães com Insuficiência Cardíaca Congestiva devido a Doença Valvular Degenerativa Crónica (DVDC)

Qualidade de vida avaliada por veterinários e pelos donos dos cães

Furosemida e pimobendan autorizados após inclusão

eficácia

Exame clínicoECGRadiografia torácicaEcocardiografiaColheita de sangue

Visita 2 (dia 7) Visita 3 (dia 28)

**Estabilização: melhoria ou estabilidade dos sinais (exceto piores scores) em comparação com o dia 0

Avaliação pelos donos dos animais

Usando questionário FETCH (Functional Evaluation of Cardiac Health), validado para avaliação da

qualidade de vida relacionada com a saúde em cães com doença cardíaca.

Nota: um score FETCH baixo significa uma melhor qualidade de vida

86.5%

3 meses3 meses