Abordagem do paciente com história hemorrágica e exames...

Abordagem do paciente com história hemorrágica e exames

laboratoriais normaisSamuel de Souza Medina

HematologistaUniversidade Estadual de Campinas

Declaração de Conflito de Interesse

Declaro que possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo:• Consultoria: Baxter, Biogen, Pfizer• Honorário: NovoNordisk, Baxter, Biogen, Pfizer

• Objetivos:– Apresentar a investigação diagnóstica de 2 casos

clínicos com história hemorrágica e discutir:• A aplicação do Bleeding Score na prática clínica• A investigação laboratorial inicial do paciente com

história hemorrágica (triagem)• A investigação laboratorial complementar quando os

exames de triagem são normais• As possibilidades diagnósticas: DvW, disfunção

plaquetária, deficiência de FXIII, hiperfibrinólise• A aplicação dos testes globais da coagulação neste

contexto

CASO CLÍNICO 1Casos clínicos

• Sexo masculino, 59 anos• HAS (losartana 100mg/dia), ex-tabagista• Prostatectomia radical em novembro de 2011 por

neoplasia de próstata• Avaliação laboratorial pré-operatória normal

– TTPA (R): 29,9s (0,92)– TP (RNI): 13,7s (1,03)– HMG: Hb 14,1 g/dL; Leuco 4200 x103/µL; Plt

167000/µL• Sangramento excessivo no intra e no pós-

operatório, com choque hipovolêmico• Transfusão maciça: 20 CHs + PFC

• 1 semana após a alta: TVP bilateral de MMII• Anticoagulação com warfarina por 6 meses• Incontinência urinária, sem resposta ao

tratamento fisioterapêutico e farmacológico• Hérnia inguinal à direita (risco de

encarceramento)• Colecistopatia litiásica• Necessidade de novos procedimentos

cirúrgicos!!!

• Avaliação hematológica (caso 1):– Ausência de história familiar de sangramento– Ausência de consanguinidade– Bleeding score: 9 pontos

• Epistaxe com necessidade de cauterização (3 pts)• Extração dentária com sangramento excessivo (2 pts)• Sangramento pós-operatório + transfusão (4 pts)

– TP (RNI): 10,6s (0,97)– TTPA (R): 30,7s (1,1)– HMG: Hb 15,9 g/dL; Leuco 5730 x103/µL; Plt

180000/µL

BLEEDING SCOREAvaliação clínica do paciente hemorrágico

• BATs (bleeding assessment tools): combinação de questionários estruturados de sintomas hemorrágicos + grade de interpretação bem definida (sistema de pontuação)

• Objetivo: melhorar a coleta e a reprodutiibilidade da história hemorrágica

• São úteis para o diagnóstico das doenças hemorrágicas, permitindo o estabelecimento de cut-offs para discriminar os indivíduos normais dos portadores

• Limitações: falta de sintomas específicos da população pediátrica em alguns, predominância da gravidade dos sintomas em detrimento da frequência, pouco sensíveis para doenças menos sintomáticas, etc.

Rodeghiero F et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 2063–5.

• ISTH/SSC-BAT:– Questionário estruturado + novo sistema de

pontuação– Doenças hemorrágicas hereditárias em crianças e

adultos– Aplicado por médico ou outro profissional da área

da saúde adequadamente treinado– Apenas sintomas (e tratamentos realizados

quando for o caso) presentes antes ou no momento do diagnóstico devem ser considerados


• ISTH/SSC-BAT:


População ScoreHomens ≥5Mulheres no período reprodutivo ≥4Crianças ≥2

ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding ScoreCaso 1


Total = 9 pontos

INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL INICIAL

Investigação laboratorial

• Investigação laboratorial inicial:– Deve ser direcionada pelo exame clínico– As informações mais importantes podem ser

obtidas com 3 exames laboratoriais de triagem (simples, amplamente disponíveis e de baixo custo):

• Contagem plaquetária• Tempo de protrombina (TP)• Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)

D’AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013. 81-85.

Teste Resultado

Contagem plaquetária Reduzida

TP Normal

TTPA Normal

Diagnósticos Diferenciais

Exclusão de pseudotrombocitopenia

Destruição plaquetária aumentada

Redução da produção de plaquetas

Hiperesplenismo

Hemodiluição

Algumas trombocitopenias hereditárias


Teste Resultado

Contagem plaquetária Normal

TP Prolongado

TTPA Normal


Deficiência adquirida do FVII (def. vit. K, fase inicial de hepatopatias, varfarina)

Deficiência congênita do FVII

Inibidor adquirido do FVII

Disfibrinogenemia

Alguns casos de CIVD

Algumas variantes de deficiência do FX


Teste Resultado


TP Normal

TTPA Prolongado


Deficiência hereditária dos fatores VIII, IX, XI, XII ou demais fatores da via de contato (PK, HMWK)

Doença de von Willebrand*

Uso de heparina

Presença de anticoagulante lúpico

Algumas variantes de deficiência do FX


Teste Resultado


TP Prolongado

TTPA Prolongado


Deficiência de vitamina K

Hepatopatias

Uso de varfarina

Uso de heparina

Deficiência ou inibidor de fatores da via final comum (X, V, II ou fibrinogênio)

CIVD

Disfibrinogenemia

Presença de anticoagulante lúpico com hipoprotrombinemia


• Avaliação hematológica (caso 1):– Ausência de história familiar de sangramento– Ausência de consanguinidade– Bleeding score: 9 pontos

• Epistaxe com necessidade de cauterização (3 pts)• Extração dentária com sangramento excessivo (2 pts)• Sangramento pós-operatório + transfusão (4 pts)

– TP (RNI): 10,6s (0,97)– TTPA (R): 30,7s (1,1)– HMG: Hb 15,9 g/dL; Leuco 5730 x103/µL; Plt

180000/µL

• E quando o Bleeding score é elevado, mas os exames de triagem são normais?

• Investigação laboratorial complementar –hemostasia primária (caso 1):– Doença de von Willebrand (TS: O+):

• FvW: 97 UI/dL• Cofator de ristocetina: 62,4%• FVIII: 94,7 UI/dL

– Disfunção plaquetária:• Teste de agregação plaquetária (LTA- light transmission

aggregometry) (ADP 5µM e 10µM, adrenalina 5µM e 10µM, colágeno 2µg/ml, AA 0,5 mM, ristocetina 1,25 mg/ml): NORMAL

• Investigação laboratorial complementar –hemostasia secundária (caso 1):– Deficiência de fator XIII:

• FXIII qualitativo: não ocorreu degradação do coágulo• FXIII quantitativo: 82 UI/dL (55-140 UI/dL)

– Hiperfibrinólise:• Inibidor do ativador tissular do plasminogênio: 4,2

ng/mL (normal de 4 a 43 ng/mL)• Alfa-2-antiplasmina: 115% (normal de 85 a 156%)

DEFICIÊNCIA DE FATOR XIII E HIPERFIBRINÓLISE

Diagnóstico diferencial

A. Dorgalaleh, J. Rashidpanah / Blood Reviews 30 (2016) 461–475.Kolev K, Longstaff C. / Br J Haematol. 2016 Oct;175(1):12-23.

• Fator XIII– Zimogênio da família das transglutaminases– Após ativação pela trombina, promove a ligação

covalente entre duas moléculas de fibrina (fase de estabilização do coágulo)

– Importância na angiogênese, manutenção da gestação, cicatrização de feridas, metabolismo ósseo e cardioproteção

A. Dorgalaleh, J. Rashidpanah / Blood Reviews 30 (2016) 461–475

• Deficiência do Fator XIII– Rara (incidência estimada: 1:2.000.000 indivíduos)– Mais comum em áreas de casamentos

consanguineos (prevalência desconhecida)– Testes de triagem normais (dificulta o diagnóstico)– Quadro clínico: hematomas de partes moles,

abortos recorrentes, sangramento do coto umbilical (87%), hemorragias intracranianas (25%) e retardo da cicatrização


• Diagnóstico da deficiência do Fator XIII– Baseado na apresentação clínica, história familiar

e investigação laboratorial apropriada– Teste de solubilidade do coágulo (ureia, ácido

acético): sensibilidade baixa; não é mais recomendado

– Ensaio quantitativo do fator XIII (vários métodos)– Avaliação molecular para detecção da mutação

causadora


Kolev K, Longstaff C. / Br J Haematol. 2016 Oct;175(1):12-23.

Condições hemorrágicas

relacionadas a hiperfibrinólise

• Hiperfibrinólise primária hereditária– Deficiência dos inibidores fisiológicos da plasmina

e do ativador do plasminogênio (α2-antiplasmina e PAI-1): fenótipo hemorrágico

– Prevalência desconhecida (falta de avaliação laboratorial de rotina)


• Hiperfibrinólise primária hereditária– Quadro clínico:

• Deficiência de α2-antiplasmina (homozigose): hematomas após pequenos traumas, hemartroses e hemorragias intracranianas espontâneas

• Deficiência de α2-antiplasmina (heterozigose): tendência hemorrágica de grau variável após procedimentos

• Deficiência de PAI-1 (homozigose): sangramentos pós-traumas ou procedimentos


CASO CLÍNICO 2Casos clínicos

• Sexo feminino, 37 anos• Hipermenorreia desde a menarca

– ciclos de 28 dias; até 10 dias de fluxo; 4-5 dias com fluxo de maior intensidade

– não responsiva ao uso de anticoncepcional contínuo

• Sangramento excessivo após extração dentária (3º molar, apesar de sutura), adenoidectomia e 2 cesareanas

• Avaliação hematológica (caso 2):– Mãe e avó materna também com hipermenorreia– Ausência de consanguinidade– Bleeding score: 12 pontos

• Sangramento prolongado em pequenas feridas (1 pt)• Sangramento em cavidade oral (1 pt)• Sangramento pós-estração dentária que necessitou de sutura (3

pts)• Sangramento excessivo pós-amigdalectomia, sem necessidade de

intervenção (2 pts)• Menorragia com necessidade de curetagem (4 pts)• Sangramento excessivo em parto cesárea (1 pt)

– TP (RNI): 11,1s (1,02)– TTPA (R): 30s (1,08)– HMG: Hb 13,1 g/dL; Leuco 7590 x103/µL; Plt 263000/µL


Total = 12 pontos

• Investigação laboratorial complementar –hemostasia primária (caso 2):– Doença de von Willebrand (TS: O-):

• FvW: 66,0 UI/dL• Cofator de ristocetina: 50,85%• FVIII: 60,5 UI/dL

– Disfunção plaquetária:• LTA (light transmission aggregometry) (ADP 5µM,

adrenalina 5µM e 10µM, colágeno 2µg/ml, AA 0,5 mM, ristocetina 1,25 mg/ml): NORMAL

• Luciferase-based lumiaggregometry: NORMAL

• Investigação laboratorial complementar –hemostasia secundária (caso 2):– Deficiência de fator XIII:

• FXIII qualitativo (técnica do ácido acético a 2%): não ocorreu degradação do coágulo

• FXIII quantitativo: 139,3 UI/dL (70-140 UI/dL)

AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO PLAQUETÁRIA

Diagnóstico diferencial

• Disfunções plaquetárias hereditárias– Fenótipos graves (Glanzmann e Bernard-Soulier):

diagnóstico pela LTA (light transmission aggregometry), confirmado pela citometria de fluxo (ausência ou redução da expressão da integrina αIIbβ3ou da GP Ib-IX-V)

– Fenótipos mais leves (sangramentos mucocutâneos espontâneos e sangramentos anormais pós-traumas e procedimentos): associados a defeitos da secreção plaquetária

• Podem apresentar alterações à LTA (ausência de segunda onda, agregação reversível, etc.)

Mumford AD, et al. Thromb Haemost. 2015 Jul;114(1):14-25.

Mumford AD, et al. Thromb Haemost. 2015 Jul;114(1):14-25.

Luciferin-based aggregometry

(avalia secreção de ATP)

• E os testes globais da coagulação, podem contribuir nesta investigação?

• n= 45 pacientes com tendência hemorrágica sem diagnóstico + respectivos controles (indivíduos sem história hemorrágica)

• Tempo de lise de euglobulina foi menor no grupo de pacientes do que no controle (sugerindo hiperfibrinólise), porém a mediana dos niveis de TAFI entre os pacientes foi maior que no grupo controle

• Teste de geração de trombina, plasminogênio, α2-antiplasmina, PAI-1 e atividade de fator XIII foram iguais nos dois grupos

Alves GS et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016 Jul;27(5):500-5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26825625

• Testes globais da coagulação e testes de fibrinólise são limitados em detectar desordens hemostáticas em alguns pacientes com tendência hemorrágica relevante.

• Os Bleeding scores são a abordagem médica disponível para avaliação desses pacientes.

Alves GS et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016 Jul;27(5):500-5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26825625

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