Agentes Novas e Emergentes para o Tratamento de castração resistente

Resumo

A maioria dos homens com câncer de próstata recorrente (PAC) INICIALMENTE corresponde à

meta de andrógeno privação terapia, eventualmente, desenvolver metastático resistente à

castração câncer de próstata (CRPC). Durante a última década, novos alvos terapêuticos têm

sido identificadas em nova CRPC e vários medicamentos atingiram níveis avançados de

desenvolvimento clínico. Em 2010, a Food and Drug Administration (FDA) approuvé sipuleucel-

T e cabazitaxel e, em 2011, para pacientes com CRPC metastático abiraterona em função da

fase 3 de testes que mostram a melhora da sobrevida. Embora não ainda disponível para uso

clínico, um comunicado de imprensa em junho de 2011 Anunciado que o rádio 223 aussi

demonstrou uma vantagem de sobrevivência em homens com CRPC metastático. Terapias

emergentes em estágio avançado de desenvolvimento clínico no CRPC incluem terapias

hormonais e MDV3100 TAK 700, a imunoterapia e ipilimumabe. Os resultados são pendentes

em aussi estudos de fase 3 Comparando com Docetaxel mais prednisona Dado o docetaxel

romance com agentes aflibercept, o dasatinib, a lenalidomida, e custirsen. Em adição à tese de

novo e terapêutico de esmeril agentes, denosumab para a prevenção foi approuvé de

complicações ósseas em doentes com metástases ósseas devido a tumor sólido malignidades,

proporcionando uma alternativa ao ácido zoledrônico anualmente. Enquanto a adição dessas

novas opções terapêuticas é um grande avanço para os homens com CRPC metastático, há

muitas questões novas Decorrentes seqüenciamento relação desses tratamentos entre si,

calculados anteriormente com Existente terapias, e com os agentes de esmeril agora em

ensaios clínicos. Além disso, preocupação de que estão em curso testes de fase 3 pode ser

Contamine se os pacientes vão para iniciar um tratamento estudo dos agentes recém-ouro

approuvé posteriormente levar o agente. Estas realidades fazer desenho de estudo clínico

mais desafiador do que nunca. © 2011 Elsevier Inc.. Todos os direitos reservados.

1. introdução

A American Cancer Society estima que em 2011, 240.890 caixas de novo câncer de próstata

(CaP) serão diagnosticados e 33.720 homens morrerão da doença [1]. CaP Para ser continuado

o número 1 malignidade que aflige americano homens, com um em cada seis homens e uma

em 35 Diagnosticado Ser morrer da doença durante sua vida. Da nota, o 5 anos de sobrevida

de 69% tem encargos de lavanderia para Homens Diagnosticados na década de 1970 para

100% final para os homens diagnosticados entre 1999 a 2005. Nos Estados Unidos, há mais de

2 prevalentes de um milhão de caixas de CaP.

O uso de terapia de privação de andrógeno (ADT) em Cap Começou em 1941, quando foi

demonstrado que a redução nos níveis de testosterona Níveis de castração cirúrgica

(orquiectomia) ou estrogênio O tratamento melhorou os níveis de fosfatase e desde

O alívio dos sintomas, especialmente pão [2-6]. estudos concluídos Na década de 1970

mostraram que o tratamento com estrógeno dietilestilbestrol (DES) demonstrou eficácia

comparável a orquiectomia, o objetivo resultou em cardiovascular significativa toxicidade,

tornando as doses mais elevadas de DE anos Inaceitável opção para pacientes com CaP [7-9]. O

primeiro isolamento, elucidação da estrutura, síntese e do eixo hipotálamo-gonadotropina

hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) foi alcançada em 1971 por um equipe liderada

por Andrew V. Schally [10], que dividiu o HAD 1977 o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina.

Em 1982, Schally e seus colegas demonstraram um declínio nos níveis de testosterona e alívio

da dor em pacientes tratados com agonistas de GnRH de peixes [11]. Em meados de 1980,

leuprolide do agonista de GnRH / análogos, e goserelina, foram introduzidos para o

tratamento de CaP, oferecendo aos homens uma forma não-cirúrgico e potencialmente

reversível da castração [12]. Subsequentemente, os antagonistas de GnRH possui beens

desenvolvidos para diminuir a testosterona [13-15]. Hoje, a maioria é mental coisa GnRH

agonista antagonista / Ao Invés de cirurgia castração, e ADT contínua para ser o esteio da

sistêmica terapia para pacientes com PAC metastático.

Enquanto a maioria dos homens com CaP recorrente INICIALMENTE corresponde a ADT, MAIS

eventualmente tornar-se resistente à castração. Castração resistência, anteriormente

conhecido como andrógeno independente ouro refratário hormônio, é definido como

aumento sérico de série Os valores de PSA apesar dos níveis de testosterona de castração e /

ou evidência de doença progressiva em exames de imagem. Vários mecanismos moleculares

(por exemplo, o receptor de andrógeno [AR] gene superexpressão de amplificação, ou

mutações, o reforço da AR transdução de sinal, ativação de regulamentar a jusante moléculas)

têm sido propostos para explicar como a castração resistente o câncer de próstata (CRPC)

Estado passa a ser e por AR sinalização é detectável na maioria dos pacientes com

CRPC [16,17]. A sobrevida média dos homens com metástase CRPC é de 18 a 24 meses [16,17].

Durante a última década, novos alvos terapêuticos têm sido aprovação em CRPC e vários

novos medicamentos Chegaram estágios avançados de desenvolvimento clínico. A finalidade

do deste artigo é analisar criticamente os dados gerados pelo Estudos clínicos com novas teses

e agentes Emery.

2. Os tratamentos atuais

2,1. Metastático quimioterapia-naïve assintomática

Fig. 1 mostra comercializado agentes disponíveis para os pacientes no vários estados clínicos

de CRPC [18]. Até recentemente, a quimioterapia- pacientes virgens de tratamento com CRPC

metastático assintomático eram geralmente tratados sistemicamente com segunda linha

hormonal terapias, ou, para os pacientes selecionados, docetaxel [19]. Em Abril de 2010, a

Administração dos Estados Unidos Food and Drug (FDA) concedeu aprovação para sipuleucel-

T, um autólogo imunoterapia celular, para o tratamento desses pacientes com metastático

assintomáticos ou minimamente sintomáticos CRPC. Sipuleucel-T é uma vacina de células

dendríticas produzido por carregamento autólogas de sangue periférico células

mononucleares (PBMC), incluindo precursor de células dendríticas apresentadoras de

antigénio células (APCs), com antígeno purificado PA2024 [20,21]. PA2024 é um polipéptido

recombinante composto de humano fosfatase ácida prostática (PAP) fundido em seu terminal

carboxila para o terminal amino de macrophagecolony granulócitos O factor de estimulação

(GM-CSF). PAP é expressa em mais CaP [22] e GM-CSF é uma célula imune ativador.

Aproximadamente 3 dias antes da data de infusão programada, PBMCs do paciente são

obtidos através leukophoresis e enviado para a fábrica mais próximo de fabrico. No fabrico

laboratório, PBMCs do paciente são incubadas com PA2024 para gerar PAP / GM-CSF APCs

carregadas que amadurecem em cultura antes de serem lavadas e re-suspensa no

solução de infusão. Dentro de 2 dias, a infusão do sipuleucel-T produto é enviado de volta para

a infusão do médico assistente facilidade. Sipuleucel-T é administrado através de uma

perfusão de 1 hora, com um esquema recomendado de 3 doses administradas

aproximadamente 2 semanas de intervalo.

A indicação sipuleucel-T foi suportada por dados de a fase 3, duplo-cego, placebo-controlado

IMPACTO 9902B ensaio clínico que ao acaso, em uma proporção de 2:1 512 homens com

metastático CRPC e uma sobrevivência de 6 meses mínimo esperado para o tratamento com

sipuleucel-T ou placebo [23].

Fig. 1

Tabela 1

Inicialmente, este estudo apenas matriculados homens com um escore de Gleason de pelo

menos 7 ou menos, e nenhum sintoma de doença. seguintes resultados de uma anterior,

menor estudo randomizado que mostrou um resultado positivo efeito do tratamento

independente da escala de Gleason [24], Investigadores IMPACTO alterou o protocolo de

estudo para abrir inscrição para os homens com qualquer escore de Gleason e para aqueles

com doença minimamente sintomáticos. Com um seguimento médio tempo de 34,1 meses, o

estudo atingiu o seu endpoint primário demonstrando melhora da sobrevida global mediana

(OS) com sipuleucel-T tratamento (25,8 meses), em comparação com o placebo (21,7 meses),

com uma sobrevida mediana de 4,1 meses benefício e uma razão de risco ajustada (HR) para

morte de 0,78 (95% CI, 0,61-0,98), equivalente a um 22% (P? 0,03) redução do risco relativo do

risco de morte. Todos os graus, calafrios (54,1% vs 12,5%), febre (29,3% vs 13,7%), dor de

cabeça (16,0% versus 4,8%), mialgia (9,8% versus 4,8%), semelhante à gripe doença (9,8% vs

3,6%), hipertensão (7,4% vs 3,0%), hiperidrose (5,3% versus 0,6%), e dor na virilha (5,0% vs

2,4%) ocorreram com maior freqüência no grupo sipuleucel-T comparado com placebo,

respectivamente. Todas estas toxicidades, exceto para dor na virilha, ocorreu primeiramente

dentro de 1 dia de infusão e resolvido dentro de 1 a 2 dias. De nota, a PSA declínios foram

observados em apenas 2% dos pacientes e não houve efeito de sobrevida livre de progressão.

A sobrevida global efeito do tratamento relatado no estudo do impacto [23] é consistente com

que a observada em 2 menores estudos randomizados [24,25] e em uma análise dos dados

combinados de todos os 3 sipuleucel-T estudos [26].

2,2. Metastático quimioterapia-naïve sintomático O docetaxel é o esteio da terapia de

quimioterapia pacientes virgens de tratamento com CRPC metastático sintomáticos. A

evolução do docetaxel como uma primeira linha de quimioterapia traça as suas raízes para a

aprovação do FDA de 1996, da combinação mitoxantrona e prednisona (MP), que tinha

demonstrado um benefício paliativo, mas nenhum benefício de sobrevivência em comparação

com prednisona sozinho [27,28]. a combinação de docetaxel e prednisona recebeu aprovação

do FDA em 2004 com base nos resultados do estudo de fase 327 TAX 3. IMPOSTO 327

encontrado um 2,5-mês melhora da sobrevida mediana e melhoria da qualidade de vida com

docetaxel mais prednisona em comparação com MP [29,30]. Uma análise atualizada de

sobrevivência IMPOSTO 327 relataram um OS 19,2 meses, mediana para o docetaxel a cada 3

semanas, mais prednisona, 17,8 meses de docetaxel semanal mais meses prednisona, e 16,3

para MP [30]. Três anos de sobrevivência foi de 18,6% para pacientes tratados com docetaxel

em comparação com 16,6% para aqueles tratados com MP. Os resultados positivos de

sobrevivência da fase de 9916 SWOG 3 julgamento, comparando docetaxel mais estramustina

vs MP, mais apoiou as vantagens do método baseado em docetaxel combinação quimioterapia

de primeira linha em pacientes com CRPC metastático [31]. No entanto, desde então, o

progresso não tem sido muito feita em melhorar ainda mais resultado para estes pacientes,

com nenhuma combinação, até à data melhoria nos resultados obtidos com docetaxel mais

prednisona. Os resultados são ainda pendente de estudos comparando esta combinação com

o docetaxel administrado com novos agentes, como aflibercept, o dasatinib, a lenalidomida,

e custirsen (Tabela 1).

2,3. Metastático pós-docetaxel

Embora os dados clínicos suportam o uso do MP para paliação de metástases ósseas dolorosas

em pacientes com CRPC, a sua capacidade de afetar a sobrevivência de segunda linha

quimioterapia tem não foi demonstrada [19,27,28,32]. Alguns estudos pequenos fornecer

algumas idéias sobre este assunto. Numa fase randomizado 2 estudo, o grupo tratado com

MP-(n? 41) tinha um OS mediana de 9,8 meses e 20% dos pacientes alcançaram um declínio de

PSA pelo menos 50% [33]. Os pacientes incluídos no TAX327 que cruzados para MP (n? 71)

após a primeira linha de docetaxel tratamento teve um OS 10-mês mediana e 15% declínio de

PSA de 50% ou mais [30]. Em um estudo retrospectivo de seqüencial docetaxel e mitoxantrona

(ou o inverso) ADT seguinte falha, os pacientes tratados com segunda linha MP tinha um 12 -

OS mês mediana e 12% obtiveram um declínio de PSA em pelo menos 50% [34].

Tabela 1 Concluída fase 3 de testes de docetaxel baseados em combinações como

quimioterapia de primeira linha para pacientes com CRPC metastático Braços julgamento

Comparação de status Autores Resultados SUBIDA-2 (NCT00273338) Docetaxel? prednisona vs

docetaxel? DN-101 (Calcitriol dose elevada) Terminado Scher inicial negativo et al., 2010 [57]

VITAL-2 (NCT00133224) Docetaxel? prednisona vs docetaxel? GVAX imunoterapia Antecipada

negativa Small et al., 2009 [58] CALGB 90401 (NCT00110214) Docetaxel? prednisona?

bevacizumab Concluído Negativo Kelly et al., 2010 [59] SWOG-S0421 (NCT00134056)

Docetaxel? prednisona? A maturação completa atrasentan Negativea ENTHUSE M1C

(NCT00617669) Docetaxel? prednisona? zibotentan (ZD4054) com vencimento Negativeb

completa VENEZA (NCT00519285) Docetaxel? prednisona? aflibercept (VEGF-Trap) com

vencimento Pendente - CA180-227 (NCT00744497) Docetaxel? prednisona? dasatinib

Amadurecendo Pendente - CC-5013-PC-002 (NCT00988208) Docetaxel? prednisona?

lenalidomida em curso Pendente - SYNERGY (NCT01188187) Docetaxel? prednisona? custirsen

(OGX-011) em curso Pendente - um fechamento precoce do estudo baseado em análise

preliminar anunciada em SWOG 21 abril de 2011 comunicado de imprensa. b fechamento

precoce de estudo baseado em análise preliminar anunciada em AstraZeneca 07 de fevereiro

de 2011 comunicado de imprensa. CS Higano, EDCrawford / Oncologia Urológica: Seminários e

investigações originais 29 (2011) S1-S8 S3

2.3.1. Cabazitaxel

Cabazitaxel é um taxano-tubulina ligação romance. No TROPIC estudo de fase 3, 755 homens

com CRPC metastático previamente tratado com um regime de docetaxel contendo foram

randomizados para MP cabazitaxel + prednisona ou [35]. O estudo atingiu o seu endpoint

primário de 2,4 demonstrando OS mês mediana melhorou com a combinação de cabazitaxel

em comparação com MP, com um OS mediana de 15,1 vs 12,7 meses, respectivamente,

correspondendo a uma relação de 30% redução do risco de morte (HR 0,70; 95% CI, 0,59 a

0,83; P? 0,0001). Na mediana cabazitaxel tratamento braço sobrevivência livre de progressão

(PFS) foi de 2,8 meses em comparação com 1,4 meses no braço mitoxantrona (HR 0,74, 0,64

0,86, P? , 0001). Clinicamente grau significativo 3 ou superior toxicidades foram relatados com

mais freqüência no cabazitaxel braço em comparação com MP neutropenia incluído (82% vs

58%), diarreia (6% vs? 1%), e neutropenia febril (8% contra 1%). Houve mais mortes atribuídas

a relacionada com a droga eventos adversos (principalmente neutropenia) na cabazitaxel

grupo em comparação com o grupo de MP (4,9% versus 1,9%, respectivamente).

Embora o tratamento cabazitaxel também foi associada com a resposta do tumor melhorada e

resposta do PSA, houve nenhum benefício das medidas de alívio da dor em comparação com

mitoxantrona. Estes dados foram a base para a junho FDA 2010 aprovação de cabazitaxel

administrado em combinação com prednisona no tratamento de pacientes com metástases

CRPC anteriormente tratado com um regime de docetaxel contendo.

2.3.2. Abiraterona

Abiraterona é um derivado de pregnenolona que irreversivelmente inibe CYP17A (uma enzima

chave na síntese de andrógenos) com elevada afinidade, conduzindo à inibição da produção de

testosterona nos testículos, glândulas supra-renais e próstata [36]. Abiraterona foi

desenvolvido como uma alternativa oral para GnRH antagonistas. Nas fases 1 e 2 estudos

clínicos, o tratamento com monoterapia de abiraterona resultou em diminuição do PSA (?

50%) abaixamento, mensuráveis de circulação de célula de tumor contagem e respostas

parciais [36 -39].

Dois estudos de fase 3 está investigando a combinação de abiraterona mais prednisona no

tratamento de homens com CRPC no cenário pré-e pós-docetaxel. No internacional, placebo-

controlado da fase 3 COU 301 estudo, 1158 pacientes com CRPC metastático pós-docetaxel

foram randomizados

2:1 para o tratamento com prednisona, com ou sem abiraterona [40]. Numa análise

preestabelecida intercalar, este estudo atingir seu objetivo primário demonstrando que

abiraterona melhor OS, com um HR de 0,646 (intervalo de 0,54-0,77; P? 0,001). OS média foi

de 14,8 meses (IC 95%: 14,1, 15,4) para o grupo tratado com abiraterona em comparação com

10,9 meses (95% CI: 10,2, 12,0) para o grupo do placebo. Entre pacientes com 2 tratamentos

de quimioterapia, OS mediana de 14,0 meses com abiraterona e 10,3 meses com placebo. Da

mesma forma, entre os pacientes com um tratamento prévio, OS mediana de 15,4 meses com

abiraterona e 11.5 meses com placebo. Os pacientes no abiraterona contendo braço relataram

mais retenção de líquidos (30,5% vs 22,3%), hipocalemia (17,1% vs 8,4%), hipocalemia grau 3/4

(3,8% vs 0,8%), hipertensão grau 3/4 (1,3% vs 0,3%), fígado anomalias da função teste (10,4%

vs 8,1%) e cardíacas doenças (12,5% vs 9,4%), em comparação com placebo, respectivamente.

Com base nesta análise interina, o COU 301 independente dados do Comité de

Acompanhamento (CIMD) recomendou que o estudo deve ser cega. Estes dados levou à FDA

2011 aprovação de abiraterona dada com prednisona na postdocetaxel configuração.

O curso COU fase 302 3, randomizado doubleblind, estudo controlado com placebo está

comparando abiraterona + prednisona com placebo mais prednisona no tratamento de

quimioterapia assintomática ou com sintomas leves pacientes virgens de tratamento com

CRPC metastático. O recrutamento dos doentes é completo e os resultados estão pendentes.

2,4. Terapia dirigida óssea Denosumab é um anticorpo monoclonal humano dirigido contra o

ativador do receptor do fator nuclear?-? ligante, uma importante molécula envolvida na

modulação dos osteoclastos desenvolvimento, a atividade ea sobrevivência. Três estudos

randomizados, duplo-cegos de fase 3 de estudos apoiaram a novembro 2010 a aprovação da

FDA suplementar de denosumab para o prevenção de eventos relacionados ao esqueleto

(SREs) em pacientes com metástases ósseas de tumores sólidos [41 - 43]. Num desses estudos

de fase 3 comparando denosumab com o ácido zoledrônico em 1904 pacientes com CRPC

metastático, denosumab significativamente retardou o tempo para o primeiro estudo em SREs

(o primário ponto final em todos os 3 estudos), com um HR de 0,82 (IC 95%: 0,71-0,95; P?

0,0002 para a não-inferioridade e 0,008 para superioridade) [41]. O tempo médio para o

primeiro estudo sobre-SREs melhoria foi de 20,7 meses para denosumab comparação com

17,1 meses para o ácido zoledrônico, uma diferença de 3,6 meses.

Os 2 grupos de tratamento não eram diferentes em termos de sobrevida global (HR 1,03; 95%

CI: 0,91-1,17; P 0,65) e tempo para progressão do câncer (HR 1,06; 95% CI: 0,95, 1,18; P? 0,30)

[41]. Ao contrário do ácido zoledrônico, que exige a depuração da creatinina a ser calculado

antes de cada dose mensal e dose ajustadas em conformidade, denosumab não prejudique

renal funcionar e podem ser administrados a pacientes, mesmo com insuficiência renal grave,

embora a hipocalcemia severa é mais comum em pessoas com um clearance de creatinina? 30

ml / min ou em diálise. Outra vantagem do denosumab é que é uma injecção subcutânea, em

vez de uma intravenosa infusão como ácido zoledrônico. Infelizmente, ambos os agentes são

associado com osteonecrose da mandíbula em 1% a 2% do pacientes.

3. Terapias emergentes na fase 3 de testes Além do recentemente aprovado sipuleucel-T

cabazitaxel, denosumab e abiraterona, terapias emergentes em estágio avançado de

desenvolvimento clínico incluem o hormonal terapias MDV3100 e TAK 700, ea imunoterapia

ipilimumab. Um recente comunicado de imprensa anunciou a benefício de sobrevivência do

rádio 223 em relação ao placebo [44] no entanto, os dados ainda não foi apresentado de uma

forma de revisão por pares e, por conseguinte, o rádio 223 serão incluídos nesta secção

(Tabela 2) [45].

3,1. A terapia hormonal

MDV3100 é uma biodisponível por via oral, a segunda geração alta afinidade antagonista

seletivo AR, racionalmente projetado a partir de um não-esteróide química andaime selecionar

para AR antagonismo em células CaP humanos excesso de expressar AR [46].

Compostos selecionados foram modificados para aperfeiçoar soro semi-vida e

biodisponibilidade oral. MDV3100 não tem nenhuma conhecido atividade agonista. Em

estudos pré-clínicos, MDV3100 Foi demonstrado que agem por potentemente a ligação a AR,

reduzindo translocação nuclear da AR, e ligação com DNA inibindo a AR, o crescimento celular,

em última análise retardando tumor e células indutor morte.

A atividade ea segurança do diário MDV3100 foram avaliados em uma fase 1/2 estudo em 140

quimioterapia-ingénuos (n? 65) e previamente tratados com quimioterapia pacientes (n? 75)

com progressiva metastático CRPC [47]. Quedas máximas no soro de PSA de 50% ou mais

foram relatados por 62% de doentes sem quimioterapia anterior e 51% dos tratados

previamente pacientes. Entre os 59 pacientes com doença mensurável, 22% tiveram uma

resposta parcial (36% para aqueles sem antes quimioterapia e 12% para aqueles com

quimioterapia prévia) e 49% tiveram a doença estável. O tempo médio para radiográfico

progressão, que não tenha sido alcançado para a quimioterapia-pacientes virgens de

tratamento, foi de 47 semanas para todos os pacientes e 29 semanas para os pacientes

previamente tratados com quimioterapia.

O efeito adverso mais comum foi dose-dependente fadiga, o que melhorou após a redução da

dose. Três pacientes tiveram convulsões (2 observado e 1 marcado como "possível") que teve

uma relação incerta com a MDV3100 tratamento por causa de medicações concomitantes e

história médica.

A preocupação com esta toxicidade levou a selecção de uma dose mais baixa para a fase 3 de

testes. Dois fase 3 de testes estão em andamento em pacientes com CRPC, o julgamento

PREVAIL para quimioterapia pacientes virgens de tratamento e os AFFIRM para pacientes

previamente tratados com docetaxel. TAK-700 ou orteronel é outro inibidor da CYP17 que

apresentaram atividade promissora (incluindo declínios PSA e parcial respostas) num ensaio de

fase 1/2 em 96 homens com cancro CRPC [48]. Os eventos adversos mais comuns foram

fadiga, náusea e constipação. Como resultado, orteronel está na 2 fase 3 de testes em

combinação com a dose baixa de prednisona, 1 no pré-docetaxel e 1 na configuração pós-

docetaxel.

3,2. Imunoterapia

Ipilimumabe é um totalmente IgG1 humana anticorpo monoclonal dirigido contra CTL antígeno

associado-4 (CTLA-4), que inibe a interacção entre o receptor de células T CD28 e B7 moléculas

co-estimulatórias em que apresenta antigénios células que leva à ativação das células T [49].

Em estudos pré-clínicos estudos em um modelo de tumor CaP, a inibição da CTLA-4 atividade

com ipilimumab animais protegidos contra o desafio com tumores imunogénicas e, quando

combinado com antitumoral vacinação, a partir de metástase de tumor [50 -52]. A estudo

piloto em 14 homens com CRPC metastático descobriu que uma dose única de ipilimumabe

pareceu ser bem tolerado (Com autoimunidade leve manifestada em apenas um paciente com

grau 3 rash / prurido) e foi associado com significativa PSA diminui em 2 pacientes [53]. Em

resultados preliminares de a fase 2 porção de uma fase de 1/2 estudo de ipilimumabe sozinho

e em combinação com a radioterapia em 45 pacientes com CRPC metastático, 38% dos

pacientes apresentaram efeitos adversos relacionados com imuno- eventos (ou seja, diarréia /

colite, erupção cutânea / hepatite, prurido, endocrinopatia) e 22% tinham confirmado

declínios de PSA em pelo menos 50% [54]. Um curso randomizado, duplo-cego de fase 3 ensaio

(NCT01057810) está comparando ipilimumab com placebo em pacientes assintomáticos ou

minimamente sintomáticos com metástase, quimioterapia ingênuo CRPC. A mesma forma

desenhado estudo de fase 3 (NCT00861614) comparando ipilimumab com placebo a terapia de

radiação seguir está a ser realizados em pacientes com CRPC previamente tratados com uma

docetaxel esquema contendo.

3,3. Radio-isótopo terapia

Os 2 radiofármacos em uso atualmente, estrôncio- 89 (Metastron) e samário-153 EDTMP

(QUADRAMET)são? emissores de agentes que são usados para aliviar a dor devido a

metástases ósseas. Ambos podem causar mielotoxicidade que é limites geralmente

transientes, mas costumam usar em doentes que possam já ter comprometido a função da

medula óssea. Rádio 223 (Alpharadin) é um radiofármaco? Emissor, que oferece alta energia, a

irradiação de curto alcance que induz double-stranded quebras de DNA com menor

penetração de cerca tecidos em comparação com os radiofármacos? emissores.

Num estudo de fase 1 de rádio 223, não houve toxicidade limitante da dose na dose mais

elevada estudada [55]. Resultados a partir de um randomizado, controlado com placebo de

fase, 2 estudo em pacientes com CRPC e metástases ósseas, confirmou a toxicidade

hematológica mínima e mostrou diminuições significativas em concentrações de ossos de

fosfatase alcalina e

Tabela 2

Agentes de investigação em curso em fase 3 de testes no CRPC metastático Metastático

quimioterapia ingênuo assintomática Metastático, quimioterapia ingênuo Metastático, pós-

docetaxel MDV3100 Docetaxel mais: MDV3100 Ipilimumabe VEGF-TRAP ipilimumabe TAK700

Dasatinib TAK700 A lenalidomida Custersin (OGX-011) CS Higano, EDCrawford / Oncologia

Urológica: Seminários e investigações originais 29 (2011) S1-S8 S5 PSA no braço rádio 223 [56].

Além disso, média geral sobrevivência foi melhorada (65 versus 46 semanas) e mais pacientes

estavam vivos em 2 anos (30% vs 13%) na rádio 223 tratados braço em comparação com o

placebo. Com base nestas resultados, o rádio 223 foi estudado em um ensaio de fase 3

(ALSYMPCA) em pacientes sintomáticos que já recebeu docetaxel ou foram de alguma forma

inadequada para receber quimioterapia. De acordo com um comunicado de imprensa, este

estudo tem atingiu o seu endpoint primário de sobrevivência significativamente melhorada

com rádio 223 em comparação com placebo [44].

4. Direções futuras e conclusões

O número de opções de tratamento para homens com cancro CRPC tem aumentado nos

últimos 2 anos com a aprovação do FDA de sipuleucel-T, cabazitaxel, abiraterona e. No

entanto, agora que esses agentes estão comercialmente disponíveis, uma número de questões

importantes surgiram e exigirá estudo posterior. Talvez a questão mais significativo é o de a

sequenciação adequada destes agentes novos, com cada outro, com outros tratamentos

disponíveis, e com algumas das emergente drogas na fase 3 de testes. Sipuleucel-T é aprovada

para homens com infecção assintomática ou minimamente sintomáticos CRPC metastático.

Esta etiqueta permite pacientes que receberam quimioterapia anterior para ser tratados com

sipuleucel-T e não exclui pacientes com doença visceral. No entanto, apenas 15% dos

pacientes tinham recebido docetaxel antes do julgamento IMPACTO e pacientes com doença

visceral foram excluídos. O problema teórico com os pacientes que receberam o docetaxel é

que eles foram geralmente na dose baixa de prednisona. O impacto da baixas doses de

prednisona sobre a capacidade de aumentar o apropriado resposta imune a sipuleucel-T é

desconhecida, mas pacientes que estavam em esteróides em baixas doses foram excluídos o

julgamento do impacto. Parece prudente usar sipuleucel- T antes de longo prazo da utilização

de corticosteróides, mesmo em doses baixas, mas esta é uma questão que deve ser estudada

no pós-aprovação configuração. No que diz respeito ao tratamento de pacientes com

leishmaniose visceral doença, não há nenhuma experiência, mas porque não há melhoria na

PFS com sipuleucel-T, os pacientes com ativo metástases hepáticas geralmente têm melhores

opções com quimioterapia onde a resposta de doença visceral foi definido. Por outro lado, do

pulmão de pequenas metástases em CaP geralmente não têm o mesmo prognóstico pobre

como metástases hepáticas. Embora os pacientes com metástases pulmonares foram

excluídos o julgamento impacto, eles são candidatos razoáveis para sipuleucel-T,

especialmente se eles ainda não receberam quimioterapia. Enquanto abiraterona com a dose

baixa de prednisona é atualmente aprovada somente para pacientes que receberam docetaxel

antes, prevê-se que o ensaio de fase 3 no predocetaxel definição em breve terá resultados

positivos, fazendo abiraterona disponíveis mais cedo no decurso de metastático CRPC onde

sipuleucel-T também é aprovado. Isto irá aumentar uma nova questão: qual a terapia deve ser

dada em primeiro lugar? Mais uma vez, Se a dose baixa de prednisona prejudica o sistema

imunológico, seria ser lógico para administrar sipuleucel-T antes de abiraterona e prednisona.

No entanto, este será provavelmente o objecto de um estudo prospectivo. Para aumentar a

confusão, se o MDV3100 PREVAIL julgamento é positivo, o seqüenciamento de mais uma outra

droga terá de ser considerados. Não faria sentido usar sipuleucel-T, em combinação com uma

droga activa como MDV3100 que não requer a dose baixa de prednisona.

Outra consideração com abiraterona é o facto de doentes que tinham sido previamente

tratados com cetoconazole Foram excluídos os ensaios de fase 3, desta forma, aumentar a

questão de saber se tais pacientes irão obter o mesmo beneficiar de abiraterona como aqueles

no ensaio. Há pelo menos 1 prospectivo fase 2 avaliar esta questão. Sobre tempo, no entanto,

abiraterona provavelmente irão substituir o cetoconazol, exceto para aqueles pacientes que

não podem pagar abiraterona. Além disso para a aprovação de novas drogas terapêuticas,

denosumab foi aprovado em 2010 para a prevenção ou atraso de complicações ósseas em

doentes com metástases ósseas devido a doenças malignas sólidas tumorais. Denosumab

agora oferece uma alternativa para o ácido zoledrônico, especialmente para pacientes que

apresentam insuficiência renal, supressão inadequada dos marcadores da remodelação óssea,

ou que desejam evitar mensal intravenosa infusões. Embora denosumab mostrou ser superior

à ácido zoledrônico, alguns questionam a magnitude de melhoria em relação ao diferencial de

custo significativo. Como a disponibilidade de novos agentes que um impacto favorável

sobrevivência (resumidos na Tabela 3) irá afectar em curso de corrente estudos fase 3 é

incerto. A maioria destes estudos são cuidadosamente documentar terapias subseqüentes e se

pacientes deixaram uma tentativa de "mudar" para uma outra droga, como abiraterona. Não

há dúvida de que o projeto de futuro tabela 3 Benefício de sobrevida global em recente fase 3

de estudos em pacientes com CRPC Julgamento agente / aprovado Autores metastático

mediana Comparator CRPC benefício mês perigo relação valor P TAX327 (docetaxel) Tannock

et al. 2004 [29] Mitoxantrone Chemo-ingênuo prednisona 2,5 0,76 0,009 IMPACTO (sipuleucel-

T) Kantoff et al. 2010 [23] Placebo Chemo-ingênuo 4,1 0,775 0,032 TROPIC (cabazitaxel) de

Bono et al. 2010 [35] Mitoxantrone Pós-docetaxel prednisona 2,4 0,70? 0,0001 COU 301

(abiraterona) de Bono et al. 2010 [60] Placebo Pós-docetaxel prednisona 3,9 0,646? 0,0001

Rádio 223? o melhor padrão de atendimento Comunicado de imprensa [44] Post-docetaxel

não é adequado de docetaxel Placebo? melhor padrão de cuidados 2.8 0.699 0.0022 S6 CS

Higano, EDCrawford / Oncologia Urológica: Seminários e investigações originais 29 (2011) S1- 8

ensaios clínicos é, certamente, mais difícil a sobrevivência é ainda o ponto final de aprovação

mandatado pela FDA. Vários fase 3 de testes incorporou a enumeração de circulação células

tumorais (CTC) e, se os resultados atendem Prentice da os critérios para um ponto de

extremidade substituto, talvez CTC pode ser usado em estudos futuros com estes agentes

específicos que abordam o seqüenciamento questões levantadas anteriormente. Este é um

momento sem precedentes na história da clínica pesquisa no PAC. Enquanto as drogas mais

disponíveis para os homens com CRPC metastático do que nunca antes, há agora muitos

perguntas a serem respondidas e os desafios a serem cumpridas como nós se esforçar para

melhorar em realizações de sobrevivência até à data.