AINHsAINHs

Antiinflamatórios Não HormonaisAntiinflamatórios Não Hormonais

AINHsAINHs

Descoberta da aspirina em 1899Descoberta da aspirina em 1899

Atualmente existem mais de 50 tipos com características farmacocinéticas Atualmente existem mais de 50 tipos com características farmacocinéticas e e

farmacodinâmicas individuais e eficácia clínica distintafarmacodinâmicas individuais e eficácia clínica distinta

Todos os AINHs tem propriedades antiinflamatórias, antipirética e Todos os AINHs tem propriedades antiinflamatórias, antipirética e analgésica, com diferenças específicas analgésica, com diferenças específicas

Amplamente prescritos e utilizados sem prescriçãoAmplamente prescritos e utilizados sem prescrição

Tratamento de síndromes dolorosas agudas e crônicasTratamento de síndromes dolorosas agudas e crônicas

Tratamento da dor aguda e crônica é multimodalTratamento da dor aguda e crônica é multimodal

AINHsAINHs

Fisiopatologia da dor e da inflamaçãoFisiopatologia da dor e da inflamação

Fases da resposta inflamatóriaFases da resposta inflamatória

Fase aguda Fase aguda vasodilatação local transitória e aumento da permeabilidade vasodilatação local transitória e aumento da permeabilidade capilarcapilar

Fase retardada e subaguda Fase retardada e subaguda infiltração de leucócitos e células fagocitárias infiltração de leucócitos e células fagocitárias

Fase proliferativa crônica Fase proliferativa crônica degeneração tissular e fibrose degeneração tissular e fibrose

INFLAMAÇÂOCalorDor (hiperalgesia)RuborTumorPerda de função

processo reativo do tecido diante de um agente agressor.

Os mecanismos da dor lenta são mais complexos. Envolvem:

Mobilização de células Cascata de reações bioquímicas

A membrana do neurônio nociceptivo fica com limiar mais baixo por causa das substâncias inflamatórias (PG, bradicininas, etc).

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Mecanismo de Ação Mecanismo de Ação

Inibição da biossíntese de prostaglandinas na periferia e no Sistema Inibição da biossíntese de prostaglandinas na periferia e no Sistema

Nervoso Central, através do bloqueio das cicloxigenasesNervoso Central, através do bloqueio das cicloxigenases

COXCOX11

COXCOX22

Cascata do Ácido AraquidônicoFosfolípides

15 - HPETE 5 - HPETE PGG2

Lipoxina A

Fosfolipase A2

Ácido araquidônico

PGH2

PeroxidaseLipoxina B Leucotrieno A4 (LTA4)

LTC4

LTD4

LTE4

Leucotrieno B4 (LTB4) Tromboxane

(TxA2)Prostaciclina

(PGI2)Prostaglandina

PGE2 PGD2

PGF2

Cicloxigenases5-Lipoxigenase

15-LO

Fisiopatologia das COXsÁcido Araquidônico

AINHs

COX-2Induzida Constitutiva

Inflamação Dor Febre

Função renal

PGs PGs

Citoproteção GIAtividade plaquetáriaFunção renal

COX-1 Constitutiva Induzida

PGs ?

AINHsAINHs

FarmacocinéticaFarmacocinética

São divididos em diferentes classes químicas São divididos em diferentes classes químicas variedade farmacocinética variedade farmacocinética

São bem absorvidosSão bem absorvidos

A biodisponibilidade da maioria não é alterada pela presença de alimentosA biodisponibilidade da maioria não é alterada pela presença de alimentos

O metabolismo (maioria) ocorre através das enzimas Citocromo P450 O metabolismo (maioria) ocorre através das enzimas Citocromo P450 (CYP3A/CYP2C) do fígado(CYP3A/CYP2C) do fígado

Principal via de eliminação Principal via de eliminação sistema renal sistema renal

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FarmacocinéticaFarmacocinética

Quase todos sofrem graus variáveis de circulação êntero-hepáticaQuase todos sofrem graus variáveis de circulação êntero-hepática

Grande ligação às proteínas plasmática (98%), principalmente a albuminaGrande ligação às proteínas plasmática (98%), principalmente a albumina

Após administração repetida podem ser encontrados no líquido sinovialApós administração repetida podem ser encontrados no líquido sinovial

Antiinflamatórios Não HormonaisClassificação Química (I)

IndometacinaEtodolac

Diclofenaco

ÁcidosCarboxílicos

ÁcidoSalicílico e

ésteresÁcido

AcéticoÁcido

PropiônicoÁcido

Fenâmico

Aspirina

ÁcidoFenilacético

ÁcidosCarbo e

Heterocíclico

CetoprofenoNaproxenoIbuprofeno

Antiinflamatórios Não HormonaisClassificação Química (II)

ÁcidosEnólicos

Pirazolonas Oxicams

MeloxicamPiroxicam

Fenilbutazona

NãoAcídicos

NabumetonaNimesulida

Coxibs

CelecoxibRofecoxibValdecoxibEtoricoxibParecoxibLumiracoxib

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Principais efeitos farmacológicosPrincipais efeitos farmacológicos AntiinflamatórioAntiinflamatório

AntipiréticoAntipirético

AnalgésicoAnalgésico

Antiagragante plaquetárioAntiagragante plaquetário

* * Diferem entre si quanto a estes efeitosDiferem entre si quanto a estes efeitos

Efeitos Adversos Tipicamente Associados aos AINHs

Gastrintestinal Dispepsia/dor Úlceras Sangramentos,

perfuração

Hepático Alterações

enzimáticas

Plaquetas Diminuição de

agregação Aumento do

sangramento

Renal Diminuição da

filtração glomerular

AINHsAINHs

Efeitos colateraisEfeitos colaterais

TGITGI * diminuídos com fármacos seletivos para COX* diminuídos com fármacos seletivos para COX22

- dor abdominal- dor abdominal - náuseas- náuseas - anorexia- anorexia - erosão/úlceras gástricas- erosão/úlceras gástricas - anemia- anemia - hemorragia- hemorragia - perfuração - perfuração - diarréia- diarréia

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Efeitos colateraisEfeitos colaterais

RenalRenal - Retenção de água e sal- Retenção de água e sal - edema- edema - piora da função renal em pacientes cardíacos, renais e cirróticos- piora da função renal em pacientes cardíacos, renais e cirróticos - menor eficácia dos medicamentos hipertensivos- menor eficácia dos medicamentos hipertensivos - menor eficácia dos diuréticos- menor eficácia dos diuréticos - redução da excreção de uratos- redução da excreção de uratos - hiperpotassemia- hiperpotassemia

ÚteroÚtero - prolongamento da gestação- prolongamento da gestação - inibição da parturição- inibição da parturição

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Efeitos colateraisEfeitos colaterais

SNCSNC - cefaléia- cefaléia - vertigem- vertigem - tontura- tontura - confusão- confusão

PlaquetasPlaquetas - Inibição da ativação plaquetária- Inibição da ativação plaquetária - propensão a equimoses- propensão a equimoses - maior risco de hemorragia- maior risco de hemorragia

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Efeitos ColateraisEfeitos Colaterais GestaçãoGestação - Fechamento precoce do canal arterial- Fechamento precoce do canal arterial - Embriotóxico- Embriotóxico

CriançasCrianças - Síndrome de Reye- Síndrome de Reye

Reações cutâneas de hipersensibilidade Asma, rinite Reação anafilática Urticária Agranulocitose, anemia aplásica

AINHsAINHs

Inibidores Seletivos de COX-2Inibidores Seletivos de COX-2

Eficácia:Eficácia: similar a dos AINHs tradicionais similar a dos AINHs tradicionais

Segurança/tolerância:Segurança/tolerância: superior a dos AINHs tradicionais superior a dos AINHs tradicionais

– Maior segurança gastrintestinal demonstrada em estudos clínicosMaior segurança gastrintestinal demonstrada em estudos clínicos

• especial significado na prática clínica (grupos de alto-risco)especial significado na prática clínica (grupos de alto-risco)

– Sem ações plaquetárias relevantesSem ações plaquetárias relevantes

– Efeitos renais semelhantes aos dos demais AINHsEfeitos renais semelhantes aos dos demais AINHs

• EdemaEdema

• Hipertensão arterialHipertensão arterial

AINHsAINHs

Interações MedicamentosasInterações Medicamentosas

AINHs X AASAINHs X AAS Potencialização do risco de eventos gastrintestinaisPotencialização do risco de eventos gastrintestinais

Inibidores da ECAInibidores da ECA Diminuição da ação dos diuréticosDiminuição da ação dos diuréticos Risco aumentado de hiperpotassemia Risco aumentado de hiperpotassemia * idosos, diabéticos, hipertensos, doença * idosos, diabéticos, hipertensos, doença

cardíaca isquêmica cardíaca isquêmica risco de bradicardia pronunciada risco de bradicardia pronunciada

CorticóidesCorticóides Risco aumentado de ulcerações gastrintestinaisRisco aumentado de ulcerações gastrintestinais

Deslocamento de fármacos das PTNs plasmáticasDeslocamento de fármacos das PTNs plasmáticas Varfarina, sulfoniluréia, metotrexatoVarfarina, sulfoniluréia, metotrexato

Segurança RenalSegurança Renal

• Cuidado com pacientes com retenção hídrica, hipertensão arterial ou Cuidado com pacientes com retenção hídrica, hipertensão arterial ou insuficiência cardíacainsuficiência cardíaca

• Todos estão associados com baixa e variável incidência de hipertensão e de Todos estão associados com baixa e variável incidência de hipertensão e de edemaedema

– A maioria dos eventos renais são de pouco significado clínicoA maioria dos eventos renais são de pouco significado clínico– A interrupção do tratamento por hipertensão e/ou edema é pequenaA interrupção do tratamento por hipertensão e/ou edema é pequena– A maioria dos casos pode ser resolvida com a continuação do A maioria dos casos pode ser resolvida com a continuação do

tratamentotratamento

• Diminuição da taxa de filtração glomerular é rara e, freqüentemente, Diminuição da taxa de filtração glomerular é rara e, freqüentemente, reversível com a suspensão do tratamentoreversível com a suspensão do tratamento

AINHsAINHs

AINHsAINHs

ConsideraçõesConsiderações

A escolha do AINHs é em parte empírica. A escolha do AINHs é em parte empírica.

Considerar fatores relacionados ao paciente e a dor/inflamaçãoConsiderar fatores relacionados ao paciente e a dor/inflamação

Deve-se realizar um “ensaio terapêutico” por aproximadamente 1 a 2 Deve-se realizar um “ensaio terapêutico” por aproximadamente 1 a 2 semanas, com a menor dose terapêutica, e fazer uma avaliação, se a semanas, com a menor dose terapêutica, e fazer uma avaliação, se a resposta for positiva continua-se o tratamento.resposta for positiva continua-se o tratamento.

A dose deve ser ajustada para maximizar a eficácia e minimizar os efeitos A dose deve ser ajustada para maximizar a eficácia e minimizar os efeitos colateraiscolaterais

Deve-se sempre interrogar o paciente sobre hipersensibilidade, alterações Deve-se sempre interrogar o paciente sobre hipersensibilidade, alterações gástricas, uso de medicamentos, etc, antes do início do tratamento gástricas, uso de medicamentos, etc, antes do início do tratamento

AINHsAINHs

ConsideraçõesConsiderações

Inibidores seletivos de COX2 conferem maior risco de ataque cardíaco e Inibidores seletivos de COX2 conferem maior risco de ataque cardíaco e AVE. Pacientes sob risco de eventos cardiovasculares ou propensos a AVE. Pacientes sob risco de eventos cardiovasculares ou propensos a trombose não devem utilizá-lostrombose não devem utilizá-los

Não existem estudos que demonstrem a segurança dos inibidores seletivos Não existem estudos que demonstrem a segurança dos inibidores seletivos de COX2 para pacientes menores de 18 anos (ANVISA)de COX2 para pacientes menores de 18 anos (ANVISA)

Deve-se levar em consideração o custo dos AINHs, uma vez que seu uso é Deve-se levar em consideração o custo dos AINHs, uma vez que seu uso é crônico crônico

Papel Fisiológico das Cicloxigenases (COXs) na Hemostasia

ProstaciclinaPGI2

Célula Endotelial

COX 2

Inibe a agregação plaquetária

COX 1

TromboxaneTxA2

Plaqueta

Promove a ativação plaquetária

TromboseHemostasia

COX 1

Guidelines de Utilização dosGuidelines de Utilização dos Inibidores Inibidores Seletivos de COX-2Seletivos de COX-2

A comparação indireta dos efeitos do meloxicam, A comparação indireta dos efeitos do meloxicam, rofecoxib*, celecoxib e etodolac, em relação a rofecoxib*, celecoxib e etodolac, em relação a outros AINHs, baseada na evidência dos ERC**, não outros AINHs, baseada na evidência dos ERC**, não demonstra diferenças entre eles, quer na eficácia, demonstra diferenças entre eles, quer na eficácia, quer nos efeitos adversos quer nos efeitos adversos

(Instituto Nacional de Excelência Médica (NICE) (Instituto Nacional de Excelência Médica (NICE) Reino Unido, Julho 2001) Reino Unido, Julho 2001)

* Rofecoxib foi retirado do mercado* Rofecoxib foi retirado do mercado****ERC – Ensaios Randomizados ControladosERC – Ensaios Randomizados Controlados

Guidelines de Utilização dos Inibidores Guidelines de Utilização dos Inibidores Seletivos de COX-2Seletivos de COX-2

Há evidências que sugerem que estes 4 inibidores mais Há evidências que sugerem que estes 4 inibidores mais seletivos de COX-2 (meloxicam, rofecoxib, celecoxib e seletivos de COX-2 (meloxicam, rofecoxib, celecoxib e etodolac) têm maior incidência de efeitos indesejáveis etodolac) têm maior incidência de efeitos indesejáveis gastrintestinais quando comparados com placebo. No gastrintestinais quando comparados com placebo. No entanto, a magnitude destas ações é menor do que as entanto, a magnitude destas ações é menor do que as que ocorrem com os AINHs tradicionaisque ocorrem com os AINHs tradicionais

(NICE - Reino Unido, Julho 2001) (NICE - Reino Unido, Julho 2001)

Guidelines de Utilização dos Guidelines de Utilização dos Inibidores Seletivos de COX-2Inibidores Seletivos de COX-2

Devem ser utilizados de preferência, em relação aos Devem ser utilizados de preferência, em relação aos tradicionais, em certos pacientes que necessitam tradicionais, em certos pacientes que necessitam tratamentos prolongados em doses máximas, ou naqueles tratamentos prolongados em doses máximas, ou naqueles com idades superiores a 65 anos, desde que com idades superiores a 65 anos, desde que monitorizados adequadamente para riscos de monitorizados adequadamente para riscos de complicações cardiovasculares e renais complicações cardiovasculares e renais

(NICE - Reino Unido, Julho 2001)(NICE - Reino Unido, Julho 2001)

Nestes casos a fármaco-economia dos custos/benefícios deve ser mandatória Nestes casos a fármaco-economia dos custos/benefícios deve ser mandatória

AINHsAINHs

Não seletivosNão seletivos

Ácido Acetilsalicílico (Aspirina)Ácido Acetilsalicílico (Aspirina)

Salicilato de metila (Calminex, gelol)Salicilato de metila (Calminex, gelol)

Acetominofeno (Paracetamol/Tylenol)Acetominofeno (Paracetamol/Tylenol)

Metamizol-dipirona (Anador, Neosaldina)Metamizol-dipirona (Anador, Neosaldina)

Derivados do ácido acéticoDerivados do ácido acético

Indometacina (Indocin), Etodolaco (Lodine)Indometacina (Indocin), Etodolaco (Lodine)

AINHsAINHs

Não seletivosNão seletivos

Derivados do ácido propiônicoDerivados do ácido propiônico

ibuprofeno (Artril), naproxeno (Flanax)ibuprofeno (Artril), naproxeno (Flanax)

fenoprofeno (Nalfon), cetoprofeno (profenid)fenoprofeno (Nalfon), cetoprofeno (profenid)

Ácidos enólicosÁcidos enólicos

Piroxicam (feldene) Meloxicam (meloxil)Piroxicam (feldene) Meloxicam (meloxil)

DiclofenacoDiclofenaco

dissódico (Cataflan)dissódico (Cataflan)

potássico (Voltaren)potássico (Voltaren)

dietilamônio (Biofenac)dietilamônio (Biofenac)

AINHsAINHs

Seletivos para COX2Seletivos para COX2

Meloxicam ?Meloxicam ? Celecoxib (Celebra)Celecoxib (Celebra)

Etoricoxib (Arcoxia)Etoricoxib (Arcoxia)

Rofecoxib (Viox) Rofecoxib (Viox) * retirado do mercado* retirado do mercado

Valdecoxib (Bextra)Valdecoxib (Bextra)