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LUCIANA OBA ONISHI KIKUCHI Análise da sobrevida de pacientes com carcinoma hepatocelular pequeno Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Ciências Área de concentração: Gastroenterologia Clínica Orientador: Prof. Dr. Flair José Carrilho São Paulo 2007
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LUCIANA OBA ONISHI KIKUCHI
Análise da sobrevida de pacientes com carcinoma
hepatocelular pequeno
Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Ciências
Área de concentração: Gastroenterologia Clínica Orientador: Prof. Dr. Flair José Carrilho
São Paulo
2007
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
Kikuchi, Luciana Oba Onishi Análise da sobrevida de pacientes com carcinoma hepatocelular pequeno / Luciana Oba Onishi Kikuchi. -- São Paulo, 2007.
Dissertação(mestrado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Departamento de Gastroenterologia.
Área de concentração: Gastroenterologia Clínica. Orientador: Flair José Carrilho.
Descritores: 1.Sobrevida 2.Carcinoma hepatocelular 3.Diagnóstico precoce
USP/FM/SBD-252/07
Dedicatória
À minha família,
obrigada pelo apoio e carinho.
.
iv
Agradecimentos
Gostaria de dedicar esta tese a todas as pessoas envolvidas e que me
ajudaram a concluí-la.
Meus sinceros agradecimentos aos pacientes do Ambulatório de
Hepatologia, que contribuem para o nosso crescimento profissional e para o
desenvolvimento científico.
Ao meu orientador, Prof. Dr. Flair José Carrilho, é um prazer ter um
chefe como o senhor, que prioriza a relação com o paciente, valoriza e
reconhece nossos esforços e está sempre empenhado em melhorar nossas
condições de ensino, pesquisa e assistência médica. Espero que
continuemos trabalhando juntos por muitos anos, para que eu possa
aprender sempre mais.
À amiga Dra. Denise C. Paranaguá-Vezozzo, que foi uma das grandes
responsáveis por esta tese. O seu apoio e carinho desde o início foram
fundamentais para a conclusão deste trabalho.
Aos assistentes, colegas e residentes da Gastroenterologia: Dra.
Suzane Kioko Ono-Nita, Dra. Marta Mitiko Deguti, Dr. Alberto Queiroz Farias,
Dr. Eduardo Rachid Cançado, Dra. Cláudia de Oliveira Marques, Dr. Celso
Eduardo Lourenço Matielo, Dra. Regiane Saraiva de Souza Melo Alencar,
Dra. Claudia Megumi Tani, Dr. Tarciso Daniel, Dr. Fabrício Guimarães de
Souza e Dra Maria Luiza Novas.
vi
À amiga e companheira de ambulatório Dra. Aline Lopes Chagas,
que esta dissertação seja somente a concretização inicial dos nossos
futuros projetos na área de carcinoma hepatocelular
Ao Dr. Venâncio A. F. Alves, ao Dr. Evandro S. de Mello e ao Dr. Luiz
Caetano da Silva, os quais, com suas críticas construtivas nas reuniões de
quinta-feira, enriqueceram muito este trabalho.
Às secretárias Fátima Gomes, Cláudia de Arruda e Fabiana Renata
Soares Bispo, que sempre me auxiliaram e se desdobraram para contribuir
para a finalização desta tese.
Aos funcionários do Ambulatório de Gastroenterologia, de Hepatologia
e de Transplante Hepático, que nos permitem trabalhar com mais conforto e
agilidade.
Ao projeto de Hepatologia-Hepatites/Câncer, sob os auspícios da Alves
de Queiroz Famil Fundy for Research, pelo auxílio à realização desta
pesquisa.
Não poderia de deixar de agradecer à minha Faculdade de origem
(Universidade Estadual de Londrina) e aos professores que contribuíram
para a minha formação de graduação como médica. Agradeço também aos
amigos e colegas com quem partilhei a residência médica na Escola
Paulista de Medicina.
vii
Esta dissertação está de acordo com:
Referências: adaptado de International Commitee of Medical Journals Editors
(Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e
Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias.
Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Júlia de A. L. Freddi, Maria F.
Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena.
São Paulo: Serviço de Biblioteca e Documentação; 2005.
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in
Index Medicus.
viii
Sumário
LISTA DE ABREVIATURAS LISTA DE FIGURAS LISTA DE TABELAS RESUMO SUMMARY 1 INTRODUÇÃO .........................................................................................01
1.1 Epidemiologia do Carcinoma Hepatocelular (CHC) .........................02 1.2 Fatores de risco do CHC..................................................................04
1.2.1 Cirrose Hepática ....................................................................04 1.2.2 Vírus da Hepatite B................................................................06 1.2.3 Vírus da Hepatite C ...............................................................08 1.2.4 Álcool.....................................................................................09 1.2.5 Aflatoxina...............................................................................11 1.2.6 Outros....................................................................................12
1.3 Aumento da Incidência do CHC .......................................................14 1.4 Mortalidade do CHC.........................................................................15 1.5 Diagnóstico do CHC Pequeno .........................................................16
1.5.1 Papel do Rastreamento do CHC ...........................................16 1.5.2 Marcadores Sorológicos ........................................................17 1.5.3 Métodos de Imagem..............................................................19 1.5.4 Intervalo do Rastreamento ....................................................20
1.6 CHC Pequeno ..................................................................................21 1.7 Tratamento do CHC .........................................................................22
1.7.1 Ressecção Cirúrgica..............................................................23 1.7.2 Transplante Hepático.............................................................23 1.7.3 Terapias Ablativas Locais......................................................24 1.7.4 Quimioembolização ...............................................................26
1.8 Situação do manejo do CHC no nosso serviço ................................26 2 OBJETIVOS .............................................................................................28 3 CASUÍSTICA E MÉTODOS .....................................................................30
3.1 Ética .................................................................................................31 3.2 Desenho do Estudo..........................................................................31 3.3 Casuística ........................................................................................32
3.3.1 Critérios de Inclusão ..............................................................34 3.3.2 Critérios de Exclusão.............................................................34
x
3.4 Análise da Sobrevida .......................................................................36 3.4.1 Obtenção de Dados Clínicos .................................................37 3.4.2 Obtenção de Dados Laboratoriais .........................................37 3.4.3 Obtenção de Dados de Imagem............................................39 3.4.4 Análise Histopatológica .........................................................40 3.4.5 Diagnóstico do CHC ..............................................................40 3.4.6 Tratamento do CHC...............................................................41
3.5 Análise Estatística ............................................................................41 4. RESULTADOS.........................................................................................43
4.1. Casuística ........................................................................................44 4.2. Dados Clínicos .................................................................................45 4.3. Dados Laboratoriais .........................................................................48 4.4. Dados do Tumor ..............................................................................53 4.5. Análise da Sobrevida Geral..............................................................56 4.6. Análise Univariada ...........................................................................57 4.7. Análise Multivariada .........................................................................59 4.8. Seguimento ......................................................................................61
5. DISCUSSÃO ............................................................................................63 5.1. Limitações do Estudo .......................................................................80 5.2. Considerações Finais.......................................................................82
6. CONCLUSÕES ........................................................................................85 7. ANEXOS ..................................................................................................87 8. REFERÊNCIAS........................................................................................93
xi
Listas
LISTA DE ABREVIATURAS
AASLD American Society for the Study of Liver Disease AFP alfa-fetoproteína AgHBs antígeno de superfície S do vírus da hepatite B ALT alanina aminotransferase anti-VHC anticorpo contra o vírus da hepatite C AST aspartato aminotransferase BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer CAPPesq Comitê de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa CHC carcinoma hepatocelular CLIP Cancer of the Liver Italian Program DCP des-gamma-carboxy-prothrombin EUA Estados Unidos da América FA fosfatase alcalina GGT gama glutamil transferase HCFMUSP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo HIV vírus da imunodeficiência humana HVPG gradiente de pressão venosa hepática MELD Model of End-stage Liver Disease mm milímetros ng/ml nanograma/mililitros PCR Reação de Polimerização em Cadeia PEI injeção percutânea de etanol RFA ablação por radiofreqüência RNI relação normatizada internacional RNM ressonância nuclear magnética TACE quimioembolização transarterial TC tomografia computadorizada TNM tumor-linfonodo-metástase TP tempo de protrombina US ultra-sonografia VHB vírus da hepatite B VHC vírus da hepatite C VR valor de referência
xiii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Incidência do CHC nas diferentes partes do mundo..................3
Figura 2 - Seqüência cronológica de lesões celulares culminando no desenvolvimento do CHC. .........................................................5
Figura 3 - Mortalidade do CHC no Japão de acordo com a etiologia.........8
Figura 4 - Organograma dos pacientes incluídos no estudo, período de janeiro de 1998 a dezembro de 2003. ................................35
Figura 5 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com o sexo..............................................................45
Figura 6 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com a faixa etária (anos). .......................................46
Figura 7 - Distribuição dos pacientes com CHC pequeno de acordo com etiologia da cirrose hepática. ...........................................46
Figura 8 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com a classificação de Child-Pugh. ........................47
Figura 9 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com a pontuação MELD. ........................................48
Figura 10 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com o nível de AFP sérica. .....................................49
Figura 11 Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com o número de nódulos. ............................54
Figura 12 Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com o diâmetro em milímetros do maior nódulo. ....54
Figura 13 Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com a ecogenicidade ao US do maior nódulo.........55
Figura 14 Curva de sobrevida dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno...................................................................................56
Figura 15 Curva de sobrevida dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com a presença de invasão vascular (A) e diâmetro do CHC > 20 mm (B)........................................60
Figura 16 Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com o tratamento para o tumor...............................62
xiv
LISTA DE TABELAS
Tabela 01 Critérios diagnósticos do CHC – Barcelona 2000....................33
Tabela 02 Características clínicas dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno. .......................................................50
Tabela 03 Características laboratoriais dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno. .................................................51
Tabela 04 Análise univariada dos fatores preditores de sobrevida dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno. ......................58
Tabela 05 Análise da correlação entre o tamanho dos nódulos e a evolução para o CHC, em explantes de fígados cirróticos. .....71
xv
Resumo
Kikuchi LOO. Análise da sobrevida de pacientes com carcinoma hepatocelular pequeno [dissertação]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2007. 110 p.
Introdução: O carcinoma hepatocelular (CHC) é o câncer primário de fígado mais comum. A cirrose hepática é o principal fator de risco para esse tumor. O rastreamento para o CHC em pacientes com cirrose tem sido recomendado há anos. Acredita-se que a detecção e o tratamento precoce do CHC melhorem a sobrevida dos pacientes. O objetivo deste estudo foi analisar a sobrevida dos pacientes cirróticos com CHC pequeno e identificar fatores preditivos de sobrevida no Brasil. Casuística e Métodos: Entre janeiro de 1998 e dezembro de 2003, 74 pacientes cirróticos com CHC foram avaliados. Eles preenchiam os seguintes critérios: CHC com até três nódulos e no máximo 30 mm de diâmetro cada. Os fatores preditores de sobrevida foram identificados através do método de Kaplan-Meier e o modelo de Cox. Resultados: A média de idade foi de 58 anos (32-77); 71% dos pacientes eram do sexo masculino; 64% tinham hepatite C; 60% eram Child-Pugh A, o valor mediano da pontuação de MELD foi de 11; 79% tinham hipertensão portal. No momento do diagnóstico, 71% tinham uma única lesão; o tamanho do principal tumor era menor que 20 mm em 47%; o valor médio de AFP foi de 131 ng/ml. Três pacientes tinham trombose de veia porta, sugestiva de invasão vascular. Cinqüenta pacientes (67,5%) foram incluídos na lista de transplante hepático, que foi realizado só em quatro pacientes. A ressecção cirúrgica do tumor foi possível em quatro pacientes. Quarenta e oito (64,8%) pacientes receberam tratamento ablativo percutâneo (ablação por radiofreqüência ou injeção percutânea de etanol). Nove pacientes não receberam nenhum tratamento específico para o tumor. A taxa de sobrevida geral foi de 80%; 62%; 41% e 17% em 12, 24, 36 e sessenta meses, respectivamente. O tempo médio de seguimento após o diagnóstico do CHC foi de 23 meses (mediana de 22 meses, variando de um a 86 meses) para todo o grupo. Durante o seguimento, ocorreram 39 óbitos ocorreram relacionados com insuficiência hepática ou progressão do CHC. A análise univariada dos 74 pacientes mostrou que escore MELD maior que 11 (p = 0,016), classificação de Child-Pugh B e C (p = 0,007), AFP > 100 ng/ml (p = 0,006), mais de uma lesão (p = 0,041), diâmetro do tumor > 20 mm (p = 0,009) e presença de invasão vascular (p < 0,0001) foram preditores independentes de sobrevida. A análise de regressão de Cox identificou invasão vascular (RR = 14,60 - IC 95% = 3,3 - 64,56 – p < 0,001) e tamanho do tumor > 20mm (RR = 2,14 - IC 95% = 1,07 - 4,2 – p = 0,030) como preditores independentes de pior sobrevida. O tratamento do CHC esteve relacionado com melhor sobrevida. Conclusão: A identificação de CHC pequeno com até 20 mm de diâmetro está relacionada com melhores taxas de sobrevida. Por outro lado, a presença de invasão vascular, apesar do tamanho pequeno das lesões, é um fator associado a péssimo prognóstico. Descritores: 1. Carcinoma hepatocelular 2.Sobrevida 3.Diagnóstico precoce
xvii
Summary
xix
Kikuchi LOO. Survival analysis of patients with small hepatocellular carcinoma [Dissertation]. São Paulo: "Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo", 2007. 110 p. Introduction: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver cancer. Liver cirrhosis is the major risk factor for this tumor. Screening for HCC in patients with cirrhosis has been recommended, in the belief that detection and treatment of early HCC improves patient survival. The aims of this study were to analyze the overall survival of small HCC in cirrhotic patients and identify independent predictors of survival, in Brazil. Methods: Between January 1998 and December 2003, seventy-four cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma were evaluated satisfying the following criteria: HCC of 30 mm or smaller and a maximum of three lesions. Predictors of survival were identified using the Kaplan-Meier and the Cox model. Results: Mean age was 58 years-old (32-77), 71% of patients was male, 64% had hepatitis C, 60% were Child-Pugh A, mean MELD score was 11 and 79% had portal hypertension. At the time of diagnosis, 71% had one tumor, the size of the main tumor was smaller than 20 mm in 47%, mean AFP level was 131 ng/ml. Three patients had portal vein thrombosis, suggesting vascular invasion. Fifty patients (67.5%) were included in the liver transplant list, but it was performed in only four patients. Tumor resection was possible in four patients. Forty-eight (64.8%) patients received percutaneous treatment (radiofrequency ablation or percutaneous ethanol injection). Nine patients did not receive any cancer treatment. The overall survival rates were 80%, 62%, 41% and 17% at 12, 24, 36 and 60 months, respectively. The mean length of follow-up after HCC diagnosis was 23 months (median 22 months, range 1–86 months) for the entire group. During follow-up a total of 39 deaths related to liver failure or HCC progression occurred. Univariate analysis of the 74 patients showed that MELD score greater than 11 (p = 0.016), Child-Pugh classification (p = 0.007), AFP > 100 ng/ml (p = 0.006), more than one lesion (p = 0.041), tumor diameter > 20 mm (p = 0.009) and presence of vascular invasion (p < 0.0001) were significant predictors of survival. Cox regression analysis identified vascular invasion (RR = 14.60 - IC 95% = 3.3 – 64.56 – p < 0.001) and tumor size > 20mm (RR = 2.14 - IC 95% = 1.07 – 4.2 – p = 0.030) as independent predictors of decreased survival. Treatment of HCC was related to increased overall survival. Conclusion: Identification of small tumors of up to 20 mm diameter is related to increase survival. Nevertheless, vascular invasion, in spite of the small diameter of the lesions, is a factor associated with dismal prognosis. Descriptors: 1.Carcinoma, Hepatocellular 2.Survivorship 3.Early diagnosis
1 Introdução
Introdução
2
1.1 EPIDEMIOLOGIA DO CARCINOMA HEPATOCELULAR
O carcinoma hepatocelular (CHC) representa, atualmente, a quinta
causa de morte por tumor sólido, sendo responsável por cerca de 500.000
mortes a cada ano (1). A incidência do CHC varia consideravelmente de
acordo com a região geográfica, provavelmente devido às diferenças nos
principais fatores etiológicos. Baixa entre caucasianos do norte da Europa,
Estados Unidos e Austrália, a incidência do CHC é muito maior entre a
população negra de Moçambique e África subsaariana e entre os asiáticos
do extremo leste (2).
A real incidência do CHC no mundo não é inteiramente conhecida.
Em geral, as estatísticas existentes baseiam-se em diagnósticos que não
são confirmados histologicamente (3). Segundo as taxas de ocorrência do
CHC ajustadas para idade, o Brasil é considerado uma área de baixa
incidência. Taxas elevadas de CHC são encontradas nos países africanos,
sendo que Moçambique apresenta a maior incidência (3).
A apresentação clínica do CHC e sua incidência variam conforme a
região geográfica e o fator de risco a que determinada população está
exposta (3,4). Na África e no sudeste da Ásia, a hepatite B crônica é a
principal causa de doença hepática. Nessas regiões, o CHC pode
desenvolver-se entre os pacientes jovens, mesmo na ausência de cirrose,
pois a infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) ocorre durante o parto ou logo
após o nascimento. Desse modo, o longo período de infecção é o principal
Introdução
3
determinante do surgimento do CHC. De modo geral, os pacientes
apresentam-se com mal-estar, uma grande massa hepática e desconforto
abdominal. Por outro lado, nos países em que o CHC ocorre normalmente
como complicação da cirrose hepática, como no Japão e na Europa, os
pacientes procuram o médico por sinais e sintomas associados à
descompensação da cirrose hepática, como ascite, edema e sangramento
varicoso e o CHC é detectado através de exames de imagem (3).
Atualmente, cerca de 80% dos pacientes com CHC no Japão são
diagnosticados em tamanho pequeno, em programas de rastreamento da
doença hepática crônica. Esses pacientes não apresentam sintomas
específicos do CHC (3).
Figura 1 - Incidência do CHC nas diferentes partes do mundo Modificado de Bosch et al., 2004(2)
Introdução
4
1.2 FATORES DE RISCO PARA O CHC
1.2.1 CIRROSE HEPÁTICA
A cirrose hepática, independente da etiologia, pode predispor ao CHC
e, portanto, ser considerada uma condição pré-maligna (5). De fato, a maioria
dos pacientes com CHC no mundo apresenta cirrose hepática subjacente.
Com exceção de algumas áreas, onde a infecção pelo VHB é endêmica e o
papel de outros agentes oncogênicos (como, por exemplo, a aflatoxina)
pode ser importante (6), é incomum encontrar CHC na ausência de cirrose.
De modo geral, estudos longitudinais indicam que a cirrose, tanto
relacionada com o vírus da hepatite C (VHC) quanto com o VHB, representa
o maior fator de risco para o CHC (7,8).
No Brasil, a maioria dos casos de CHC se desenvolve em fígados
cirróticos. Em um estudo feito pela Sociedade Brasileira de Hepatologia, em
1995, observou-se que a cirrose hepática estava presente em 71% dos
pacientes com CHC (9). A etiologia da cirrose hepática está associada à
infecção crônica pelo VHC numa proporção que varia de 26 a 70% dos
casos no nosso país (9,10). No Serviço de Gastroenterologia Clínica do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo (HCFMUSP), as hepatites virais B e C são as principais causas de
cirrose hepática em pacientes com CHC (11).
Introdução
5
A taxa de conversão anual dos pacientes cirróticos para o CHC está
em torno de 3 a 10%, tanto no Ocidente quanto no Oriente. A regeneração
celular hepática poderia ser o evento oncogenético que promoveria a
seleção e a expansão clonal dos hepatócitos comprometidos após injúria por
agentes genotóxicos. Qualquer que seja o significado biológico da
associação entre cirrose e CHC, ela provê uma ferramenta formidável para o
rastreamento de pacientes que estão sob risco para CHC (12).
Figura 2- Seqüência cronológica de lesões celulares culminando no desenvolvimento do CHC Modificado de Thorgeirsson & Grisham, 2002(13)
Introdução
6
1.2.2 VÍRUS DA HEPATITE B
Vários estudos epidemiológicos e biológicos sugerem um papel
importante da infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) na
hepatocarcinogênese (14). O mecanismo exato pelo qual ele pode causar
CHC não está elucidado. O VHB não é um oncovírus, pois não tem nenhum
oncogene no seu genoma. Entretanto, a integração do DNA viral ao genoma
do hospedeiro parece ser importante para a persistência viral. Além disso,
ao analisar o tecido tumoral de pacientes com VHB, observou-se que, num
grande número de casos, há seqüências do vírus que codificam a proteína
HBx. A proteína X parece ser importante para a replicação viral e a
viabilidade celular (15).
No mundo todo, há um paralelo considerável entre o estado de
portador do antígeno de superfície S do VHB (AgHBS) e a taxa de incidência
do CHC. Não existe área onde esse paralelo não é encontrado (3). A
prevalência do VHB encontra-se alta em áreas do mundo em que a
incidência do CHC também é alta (África, Pacífico Sul e Ásia) e o risco de
CHC é bem maior nos portadores do AgHBs que nos não portadores. De
acordo com estudo realizado em Taiwan, o risco estimado de CHC em
portadores do AgHBs é cerca de cem vezes maior que nos não portadores
(16). Entre os pacientes com AgHBs positivo, o risco parece ser maior na
presença de cirrose hepática e replicação viral (17,18).
Introdução
7
Outro dado importante que correlaciona o VHB com o CHC aparece
em outro estudo, também realizado em Taiwan, o qual analisou a incidência
do CHC após a implantação da vacinação contra o VHB (19). Observou-se
uma diminuição significativa da prevalência do estado de portador do
AgHBs, associada a uma redução importante da incidência de CHC entre
crianças de seis a 14 anos, após o início da vacinação em massa.
O risco de desenvolver CHC após clareamento do AgHBs ainda não
está elucidado. A infecção oculta pelo VHB é caracterizada pela persistência
do VHB DNA no tecido hepático (+ soro) de indivíduos AgHBs negativo (20).
Há evidências que sugerem que a infecção oculta pelo VHB é um fator de
risco para CHC, tanto em casos de hepatopatia crônica relacionada com o
VHC como em formas criptogênicas. Em alguns pacientes, observou-se a
presença do DNA do VHB integrado ao DNA do hospedeiro, mesmo após a
soroconversão do AgHBs. Essa integração foi vista inclusive no genoma do
CHC (21). A infecção oculta pelo VHB é uma entidade presente no mundo
todo, embora sua distribuição possa refletir a prevalência do VHB nas
diversas regiões geográficas (22). No nosso meio, o estudo que avaliou a
incidência de infecção oculta pelo VHB entre pacientes com cirrose hepática
por VHC, com ou sem CHC, não observou diferença entre os grupos (23).
Apesar de poder existir uma relação entre a infecção oculta pelo VHB e o
CHC, o risco de desenvolver CHC entre os pacientes que soroconverteram o
AgHBs parece ser menor que entre os pacientes AgHBs positivo (24).
Introdução
8
1.2.3 HEPATITE C
A partir de 1975, no Japão, observou-se que a proporção relativa dos
casos AgHBs entre todos os CHC começou a declinar lentamente, mas
significativamente, associada a um aumento das causas não relacionadas
com o VHB. O declínio manteve-se e a positividade dos casos AgHBs de
mais de 40% entre os CHC, antes de 1978, reduziu-se a 17% no ano de
1990. Tal alteração foi devida ao aumento da incidência do VHC. Quando o
VHC foi descoberto e um sistema de anticorpo foi desenvolvido em 1989,
muitos países encontraram positividade para os casos de CHC sem etiologia
definida (3,25).
Figura 3 - Mortalidade do CHC no Japão de acordo com a etiologia Modificado de Okuda, 1997(3)
Introdução
9
No Japão e no Ocidente, a infecção pelo VHC é o principal fator de
risco para cirrose e CHC (7,26,27). A infecção pelo VHC está associada ao
CHC de uma maneira ainda não elucidada. A idéia de que o VHC, um vírus
com replicação restrita ao citoplasma, induz transformação oncogênica vem
desafiando os modelos biológicos convencionais de oncogênese viral. Como
o CHC associado ao VHC evolui após muitos anos de infecção crônica e,
geralmente, é precedido pelo desenvolvimento de cirrose, o papel do dano
hepático crônico seguido por regeneração, cirrose e desenvolvimento do
CHC tem sido a principal hipótese (13). Recentemente, entretanto, estudos in
vitro têm levantado a possibilidade de que o VHC também possa contribuir,
através de caminhos diretos, para promover a transformação maligna dos
hepatócitos (28).
1.2.4 ÁLCOOL
A ingesta de álcool é reconhecida como uma causa de doença
hepática crônica, incluindo o carcinoma hepatocelular. O álcool pode estar
envolvido no desenvolvimento do CHC, principalmente através de
mecanismos indiretos. O efeito do álcool parece ser dose-dependente e o
desenvolvimento da cirrose parece ser a base para os casos de CHC. O uso
de álcool superior a 80 g/dia por mais de dez anos aumenta em mais de
cinco vezes o risco de desenvolver CHC (29).
Introdução
10
Apesar dos dados epidemiológicos em humanos mostrarem que o
abuso crônico de álcool e, em particular, a cirrose induzida pelo álcool são
fatores de risco para o CHC, os caminhos pelos quais causam o câncer não
são conhecidos (29). O álcool não é um carcinógeno hepático quando
administrado sozinho em animais (30).
Do ponto de vista clínico, pacientes com cirrose hepática de etiologia
alcoólica raramente desenvolvem CHC enquanto estão ingerindo álcool. Ao
examinarem o efeito da abstinência alcoólica e o subseqüente risco de
desenvolver CHC, observou-se que o risco de desenvolver CHC era maior
entre os pacientes nos primeiros dez anos de abstinência que entre aqueles
que continuavam consumindo álcool (29). Essa aparente contradição pode
ser explicada pelo fato de que os pacientes que pararam de beber já
apresentavam algum sintoma de doença hepática avançada. Por outro lado,
as pessoas que param de beber podem viver mais e estar sob o risco de
desenvolver CHC, enquanto os pacientes que não param de beber podem
morrer de complicações da cirrose hepática, como hipertensão portal. Outra
possível explicação é que o fígado regenera em pacientes que param de
beber e a regeneração pode aumentar a chance de CHC. Tais dados
sugerem que o risco de CHC em pacientes com cirrose não diminui durante
os primeiros anos de abstinência (29).
Introdução
11
1.2.5 AFLATOXINA
As aflatoxinas são um dos mais potentes hepatocarcinógenos em
animais. Essa toxina foi vista como um contaminante alimentar em muitas
áreas africanas subsaarianas, como Moçambique, e áreas do sudeste
asiático, como a Indonésia. Nesses países, o clima e o modo como os
alimentos são estocados favorecem a produção de aflatoxina pelos fungos
presentes nos alimentos armazenados. A incidência mundial do CHC
apresenta-se em paralelo com a taxa de contaminação dos alimentos (31).
Em 1992, publicou-se um estudo realizado na China mostrando as
primeiras evidências da correlação entre a exposição à aflatoxina na dieta e
o desenvolvimento do CHC, principalmente nos pacientes com VHB. Ao se
utilizar um biomarcador urinário da aflatoxina, observou-se que a detecção
do metabólito da aflatoxina era mais comum nos pacientes que
desenvolveram CHC (32).
Uma mutação específica no códon 249 do gene supressor tumoral
p53 (TP53), no tecido dos pacientes com CHC com alto risco de
contaminação por aflatoxina, foi relatada. Essa mutação foi vista nos
pacientes da África e sudeste da China e em associação com o VHB,
sugerindo que a infecção pode ser um pré-requisito para a ação da
aflatoxina (33). Entretanto, estudos recentes mostram que essa mutação
ocorre mesmo na ausência da infecção pelo VHB (34).
Introdução
12
1.2.6 OUTROS
Na década de 70 e início da década de 80, relatos de caso de CHC
em mulheres jovens e não cirróticas chamou a atenção para a possível
relação com o uso de anticoncepcionais orais (35). A exposição a hormônios
esteróides exógenos pode aumentar o risco de adenoma e CHC. Vários
estudos caso-controle conduzidos em áreas não endêmicas para VHC e
VHB revelaram uma correlação positiva entre o uso de anticoncepcional oral
e CHC (36,37).
A taxa de incidência idade específica do câncer geralmente aumenta
de acordo com a idade. Na maioria dos países, a idade pico dos casos de
CHC está em torno dos sessenta anos (3). Entre os pacientes com cirrose
hepática relacionada com o VHC e com o VHB, a idade (>50 anos) é fator
independente associado com a progressão para o CHC (5). Na infecção pelo
VHB, o tempo de aquisição da infecção também parece ser importante fator
de risco para desenvolver CHC (12).
O CHC é mais comum no sexo masculino; entretanto, a proporção
masculino/feminino varia conforme o país, assim como a idade. Essa
proporção parece ser mais alta nas áreas de maior prevalência, como África,
China e Hong Kong (3). O maior risco de CHC entre indivíduos do sexo
masculino pode ser explicado pela maior prevalência de outros fatores de
risco, como o abuso de álcool, ou pelo efeito tumorigênico dos
andrógenos (5).
Introdução
13
A raça não tem um papel patogenético direto. Os estudos em
imigrantes demonstram claramente que o risco para CHC para um
determinado grupo étnico depende, em parte, da exposição aos fatores
ambientais, principalmente aos vírus das hepatites (12).
Vários componentes químicos do cigarro são carcinógenos hepáticos
em animais. Embora os resultados não sejam totalmente consistentes,
estudos caso-controle e prospectivos de coorte em várias populações
implicaram o tabagismo como um fator de risco causal para o CHC. Mas,
devido à correlação positiva entre o uso de tabaco e o álcool em quase
todas as populações estudadas, esses dados epidemiológicos baseados em
entrevistas são considerados inconclusivos para o estabelecimento de uma
relação entre o tabaco e o CHC (38).
Ao se analisarem casos de CHC em pacientes com cirrose hepática
criptogênica, observou-se que a maioria dos pacientes apresentava fatores
de risco para estetato-hepatite não-alcoólica. Embora o mecanismo exato
pelo qual a obesidade e o diabetes melito levem ao CHC seja desconhecido,
a inflamação hepática que leva ao estresse oxidativo e à peroxidação
lipídica pode ser um possível mecanismo relacionado com a fibrose e a
eventual cirrose (39,40).
Introdução
14
1.3 AUMENTO DA INCIDÊNCIA DO CHC
Nos últimos anos, tem-se observado um aumento da incidência do
CHC mesmo nos países onde ela era baixa. Recentemente, um estudo
demonstrou que, nas últimas duas décadas, a incidência do CHC aumentou
nos Estados Unidos da América (EUA) e a média de idade dos pacientes ao
diagnóstico do CHC era menor (41). A infecção crônica pelo VHC e VHB,
sobretudo a cirrose pelo VHC, são os principais responsáveis por esse
aumento (42).
Os estudos que mostram um aumento da incidência do CHC nos
últimos anos podem estar sujeitos a várias críticas devido às mudanças na
capacidade diagnóstica, classificações e artefatos de registros. Entretanto,
ao analisar casos submetidos à autópsia no Japão, em dois períodos
distintos, a porcentagem de pacientes com CHC aumentou de 1,68% (entre
1961 e 1962) para 7,89% (1992 e 1993). Essa análise retrata com maior
clareza o aumento da incidência do CHC nos últimos anos. Agora, tal
aumento é atribuído principalmente aos casos de CHC associados à
hepatite C crônica (3).
Introdução
15
1.4 MORTALIDADE DO CHC
De modo geral, a sobrevida dos pacientes diagnosticados com CHC
ainda continua muito ruim e poucos deles se beneficiam de um tratamento
potencialmente curativo no momento do diagnóstico (43). A aplicabilidade dos
tratamentos curativos depende principalmente da disponibilidade de
determinada terapia e da experiência de cada serviço com o procedimento
(44).
O carcinoma hepatocelular é uma causa comum de óbito entre os
pacientes com cirrose hepática compensada. Dados de um estudo
longitudinal, que envolveu 112 pacientes cirróticos com CHC detectado
durante rastreamento, mostraram que a progressão do tumor foi causa de
óbito em 63% das pessoas com CHC que morreram durante os quatro
primeiros anos do rastreamento (1987-1991), em 69% dos que morreram
durante o segundo período de quatro anos (1992-1996) e em 83% dos que
morreram durante o terceiro período (1997-2001) (45).
Dados epidemiológicos recentes indicam que a taxa de mortalidade
por CHC está aumentando. Por outro lado, a mortalidade relacionada com
outras complicações da cirrose está diminuindo (43;46). Uma possível
explicação para esses achados foi a melhora no manejo terapêutico das
complicações da cirrose não relacionadas com o CHC, tais como a
prevenção e tratamento do sangramento varicoso e o manejo de ascite.
Esse fato levou a uma sobrevida maior dos pacientes com cirrose, os quais,
Introdução
16
por sua vez, estão sob maior risco de desenvolver CHC no decorrer do
tempo.
1.5 DIAGNÓSTICO DO CHC PEQUENO
1.5.1 PAPEL DO RASTREAMENTO DO CHC
Ainda na década de 80, a maioria dos pacientes com CHC era
diagnosticada numa fase avançada, apresentando sintomas constitucionais
(perda de peso, mal-estar e anorexia) ou relacionados com a
descompensação da cirrose hepática (icterícia, encefalopatia, ascite e
hemorragia varicosa). Hoje em dia, o diagnóstico do CHC é feito por exames
complementares e em estágios mais precoces e, na maioria das vezes,
assintomáticos (26).
O CHC apresenta características que permitem seu rastreamento: é
uma doença freqüente, com morbidade e mortalidade relevantes e tem uma
população de risco bem definida - pacientes com doenca hepática
crônica (47). Além disso, existe um exame que é eficaz, não-invasivo e de
baixo custo: a ultra-sonografia (US) de abdome. Espera-se, dessa forma,
que a sobrevida dos pacientes submetidos ao rastreamento aumente pelo
Introdução
17
fato de haver tratamento curativo disponível (ressecção hepática, transplante
hepático e tratamento percutâneo).
Antes da introdução da US no acompanhamento dos pacientes
cirróticos, a alfa-fetoproteína (AFP) sérica era considerada o único marcador
útil para o rastreamento do CHC. Entretanto, por causa da baixa
sensibilidade da AFP, muitos casos eram diagnosticados somente quando
sintomáticos. A US foi um importante passo para o diagnóstico precoce do
CHC e, hoje, é adotada como ferramenta de rastreamento no mundo todo.
Apesar do papel principal da US, a AFP ainda é utilizada na prática clínica.
Seu uso é complementar ao da US, com importantes limitações que serão
relatadas a seguir (48).
1.5.2 MARCADORES SOROLÓGICOS
Em relação aos marcadores sorológicos para o CHC, acreditou-se, no
passado, que a alfa-fetoproteína (AFP) sérica poderia ser um bom exame de
rastreamento, baseando-se nos casos que se apresentavam com alta
expressão dessa proteína. O uso da AFP para detecção do CHC precoce
comporta diversas limitações. Alguns autores mostraram que a AFP nem
sempre é específica para o CHC e os títulos podem aumentar de acordo
com a atividade viral necro-inflamatória (49). Na infecção crônica pelo VHB,
mudanças no status de replicação viral também podem elevar seus títulos.
Introdução
18
Desse modo, a AFP parece ser um bom exame para rastreamento nos
casos de cirrose não-viral, mas não é muito bom para os casos virais.
Os estudos mostram que, dependendo do nível de corte de AFP,
podemos maximizar a sensibilidade para tentar manter uma especificidade
relativamente elevada. O nível de AFP de 400 ng/ml apresenta alta
especificidade (quase 100%) associada à baixa sensibilidade. Num estudo
feito na Itália, o nível de AFP de 16 mg/ml foi o que apresentou o melhor
poder discriminatório (50). Eles sugerem adotar o índice de 20 ng/ml como
valor de corte, o que não é muito diferente de 16 ng/ml em termos de
sensibilidade e especificidade. Nesse valor, a sensibilidade e a
especificidade encontradas foram de 60% e 30%, respectivamente. No
entanto, com a disseminação do programa de rastreamento com US de
abdome a partir da década de 80, a minoria dos casos de CHC pequeno
expressa AFP aumentada ao diagnóstico (51).
Em relação aos outros marcadores sorológicos, vários estudos têm
sido realizados com o objetivo de detectar outros exames que possam
apresentar melhor sensibilidade e especificidade que a AFP. Em pacientes
com elevações limítrofes de AFP sérica, a heterogeneidade do componente
de açúcar da AFP pode ser avaliada por meio da eletroforese usando a
afinidade por lecitina. Através dessa dosagem, pode-se detectar uma
porcentagem elevada de AFP atípica em pacientes com CHC ou naqueles
que desenvolverão CHC dentro de 12 a 18 meses (3). O seu papel no
rastreamento do CHC deve ser melhor avaliado devido ao seu alto custo.
Introdução
19
Com base no fato de que os hepatócitos malignos apresentam um defeito no
sistema carboxilase da vitamina K, o nível sérico de DCP (des-gamma-
carboxy-prothrombin) pode ser utilizado como marcador de CHC. Estudos
sobre DCP mostraram, entretanto, que somente uma pequena proporção
dos pacientes com tumores menores que 30 mm eram DCP positivos,
sugerindo que esse marcador não era sensível o suficiente para o
diagnóstico precoce do CHC (3).
1.5.3 MÉTODOS DE IMAGEM
A US encaixa-se bem no perfil de um exame de rastreamento.
Apresenta boa sensibilidade, é segura e acessível. Por outro lado, pode ser
facilmente reprodutível. O custo do exame é relativamente baixo; portanto,
ele pode ser repetido a um custo anual razoável (48).
De maneira geral, um nódulo hepático visto mediante US de um
paciente cirrótico deve ser considerado como uma lesão pré-neoplásica ou
CHC. Em mãos experientes, 80% dos CHC com menos de 20 mm podem
ser detectados utilizando-se apenas a US, mas alguns podem escapar à
detecção. Em certas áreas do fígado, como no segmento superior e
posterior do lobo direito, os nódulos são difíceis de serem detectados
através da US; às vezes, o CHC está presente como lesão isoecóide ou é
muito pequeno para ser detectado. Deve-se suspeitar de CHC quando um
nódulo for maior que 20 mm e for hipo ou isoecóide, embora até 30% dos
Introdução
20
CHC pequenos apresentem padrões hiperecóides similares aos dos
hemangiomas (12).
Em relação aos outros exames de imagem, como a tomografia
computadorizada (TC), a ressonância nuclear magnética (RNM) e a
arteriografia, é importante ter presente que apresentam algumas limitações
como ferramenta de rastreamento. A arteriografia é um exame invasivo. A
RNM apresenta custo elevado. A tomografia apresenta boa sensibilidade
para detecção do CHC precoce, mas especificidade baixa. Um estudo
mostrou que muitas lesões pequenas hipervascularizadas detectadas
através da TC não confirmaram o diagnóstico de CHC (52). Além disso, existe
a questão relativa à exposição à irradiação e ao uso de contraste.
1.5.4 INTERVALO DO RASTREAMENTO
Quanto ao rastreamento, o intervalo de seis meses adotado pela
maioria das instituições é baseado no tempo de duplicação do tumor que se
situa em torno de 180 dias (variando de um a vinte meses). Esses dados
foram obtidos através de estudos sobre a história natural do carcinoma
hepatocelular pequeno (52,53).
Introdução
21
1.6 CHC PEQUENO
A prática do rastreamento em cirróticos com ultra-sonografia e
dosagem de alfa-fetoproteína sérica periódica e os avanços dos métodos de
imagem tornaram possível o diagnóstico precoce do carcinoma
hepatocelular (44). Uma vez estabelecida a cirrose hepática, a detecção do
CHC em um estágio em que o paciente possa ser beneficiado de terapia
efetiva é a única estratégia para tentar diminuir a mortalidade relacionada
com o tumor. Os resultados dos estudos longitudinais mostram que a taxa
de detecção precoce do CHC e a aplicabilidade de tratamentos curativos
aumentaram nos pacientes submetidos ao rastreamento (55,56).
A popularização da US na prática clínica diária, associada às
questões éticas, impede que, hoje, seja realizado um estudo prospectivo
randomizado controlado avaliando os benefícios do rastreamento do CHC
quanto à sobrevida dos pacientes cirróticos. Dois estudos não randomizados
realizados no Oriente e um estudo desenvolvido na Itália apresentaram
resultados conflitantes em termos de sobrevida quando pacientes com CHC
detectado em programa de rastreamento foram comparados com pacientes
que apresentaram diagnóstico incidental do tumor. Esses estudos não
avaliaram o impacto de novas descobertas sobre o resultado do
rastreamento (55,57,58).
Recentemente, um grupo italiano estudou a sobrevida dos pacientes
cirróticos submetidos ao rastreamento em três qüinqüênios consecutivos.
Introdução
22
Demonstrou que houve um aumento da sobrevida dos pacientes que
desenvolveram CHC no último período. Essa melhora da sobrevida teve
várias explicações: detecção dos tumores em tamanhos menores, avanços
nos métodos de imagem e maior número de pacientes submetidos a
tratamento curativo (45).
1.7 TRATAMENTO DO CHC
A aplicabilidade dos tratamentos curativos quando o CHC é
detectado precocemente varia de acordo com a experiência de cada
centro. Nos países do Ocidente, cerca de 30 a 40% beneficiam-se de
terapias curativas no momento do diagnóstico do CHC, enquanto que, no
Japão, a taxa aumenta para 60 a 90% dos pacientes ( )47 . Mesmo em
países que dispõem dos mais avançados métodos de diagnóstico, a
sobrevida dos pacientes com CHC continua baixa. A taxa de sobrevida
relativa em um e três anos em mais de 3.600 casos diagnosticados entre
1998-2000, nos EUA, foi de 36% e 17%, respectivamente. Isso representa
uma pequena melhora em relação ao período entre 1977 e 1996. Essa
melhora deve-se ao pequeno número de pacientes que receberam terapia
efetiva. Somente 12% receberam terapia potencialmente curativa
(ressecção ou transplante) e, para eles, a taxa de sobrevida relativa foi de
70% e 55%, em um e três anos, respectivamente (39).
Introdução
23
1.7.1 RESSECÇÃO CIRÚRGICA
A ressecção cirúrgica do CHC ainda é muito restrita, pois muitos
pacientes com CHC têm função hepática comprometida secundária à
cirrose hepática ou têm múltiplas lesões, apesar de o diagnóstico ter sido
feito em estágio precoce. Além disso, o CHC freqüentemente apresenta
um padrão de recorrência multicêntrica. Mesmo após a ressecção
completa do tumor, há uma taxa de recorrência no tecido hepático residual
dentro de um curto período de tempo. Portanto, o CHC caracteriza-se por
uma resposta ruim a ressecções radicais na maioria dos casos, e os
resultados são dependentes da progressão de lesões recorrentes. Os
melhores preditores de sobrevida após a ressecção cirúrgica parecem ser:
ausência de hipertensão portal relevante (definida como presença de
varizes, esplenomegalia com plaquetas < 100.000/mm3) e nível de
bilirrubina < 1 mg/dL (59).
1.7.2 TRANSPLANTE HEPÁTICO
O transplante hepático foi inicialmente considerado no tratamento
dos casos de CHC irressecável. Por causa das altas taxas de recorrência, o
transplante não conseguiu atingir objetivo curativo nesses casos.
Entretanto, constitui uma opção terapêutica para pacientes com doença
hepática avançada e CHC ressecável. O estádio do tumor (tamanho e
Introdução
24
número de lesões) parece ser um fator importante de recorrência. Vários
estudos demonstraram que os resultados do transplante hepático para CHC
são comparáveis aos obtidos com doença não maligna, quando há uma
lesão menor que 5 cm ou até três lesões, cada uma menor que 3 cm. De
fato, para pacientes com cirrose e hipertensão portal, o transplante hepático
é o tratamento de escolha na maioria dos países ocidentais (59).
O número de candidatos ao transplante hepático em relação à oferta
de órgãos é o principal fator limitante para a realização desse
procedimento. O longo tempo em lista de espera em alguns países, como é
o caso do Brasil, coloca os pacientes sob o risco de progressão do tumor, a
um ponto que poderia contra-indicar o transplante (60). Por esse motivo,
muitos centros de transplante utilizam terapias ablativas ou
quimioembolização numa tentativa de prevenir o crescimento e a
disseminação do tumor antes do transplante.
1.7.3 TERAPIAS ABLATIVAS LOCAIS
As terapias ablativas locais incluem a injeção percutânea de álcool,
ablação por radiofreqüência e outras formas menos documentadas de
terapia local (como a coagulação por microondas, a coagulação intersticial
por laser e a crioterapia).
A injeção percutânea de etanol (PEI) consiste na injeção de álcool
absoluto através de uma agulha fina dentro do tumor, guiada por ultra-
Introdução
25
sonografia ou tomografia computadorizada (TC). A extensão da necrose
induzida pela infiltração do tumor depende do tamanho da lesão. De modo
geral, nódulos menores que 3 cm são destruídos. Durante o seguimento
desses pacientes tratados com PEI, é necessária a realização regular de
TC. A ausência de realce após a injeção de contraste é considerada uma
evidência de necrose completa do tumor. Recorrências locais ou novas
lesões podem ser tratadas repetidamente. Alguns estudos sugerem que a
sua eficácia é comparável à da cirurgia para pequenos tumores, com a
vantagem de poder ser realizada em pacientes com doença hepática
relativamente avançada (61).
A ablação por radiofreqüência (RFA) foi proposta como alternativa à
PEI. Trata-se de uma técnica que gera energia térmica dentro do tumor
através de uma agulha com eletrodo, introduzida percutaneamente e guiada
por ultra-sonografia. A energia é gerada com uma corrente elétrica
alternante de alta freqüência, o que produz temperatura local que
ultrapassa 1000C e resulta em necrose coagulativa do tumor. O objetivo do
tratamento é retirar o tumor e uma margem de tecido ao seu redor,
mimetizando uma margem cirúrgica. As vantagens da RFA sobre as outras
terapias ablativas locais são o menor número de sessões e a obtenção de
uma área de necrose mais uniforme. As limitações da RFA são a falta de
eficácia em lesões próximas a grandes vasos (pela dissipação do calor), a
vias biliares (pelo risco de estenose) e às vísceras (pelo risco de
perfuração) e dificuldades técnicas em lesões localizadas na cúpula do
Introdução
26
fígado. Até o momento, não há dados que mostrem superioridade da RFA
em termos de sobrevida (59).
1.7.4 QUIMIOEMBOLIZAÇÃO
O CHC é um tumor hipervascularizado e seu suprimento sangüíneo é
feito principalmente pela artéria hepática. A infusão de drogas citotóxicas
nessa artéria permite, teoricamente, captação de maiores concentrações da
droga dentro do tumor. A interrupção do suprimento sangüíneo do tumor
pela embolização da artéria hepática poderia, teoricamente, induzir isquemia
do tumor. Como o suprimento sangüíneo do fígado é feito, em sua maior
parte, pela veia porta, a embolização da artéria hepática causa dano mínimo
ao parênquima hepático não tumoral. A combinação dessas duas
modalidades mencionadas é conhecida como quimioembolização
transarterial (TACE). Dados recentes mostram benefício em termos de
sobrevida em um grupo selecionado de pacientes: pacientes não candidatos
à terapia ablativa, cirrose hepática Child Pugh A e B, sem invasão vascular e
sem sintomas sistêmicos, ou seja, somente 15% dos pacientes com CHC
(59).
Introdução
27
1.8 SITUAÇÃO DO MANEJO DO CHC NO NOSSO SERVIÇO
No final da década de 80, o Setor de Hepatologia do Serviço de
Gastroenterologia Clínica, do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), incentivou a formação
de seus médicos para que o programa de rastreamento de pacientes
cirróticos pudesse ser implantado. Foi o grande impulso para o crescimento
do grupo o aprendizado em outros centros médicos que, em sua rotina, já
realizavam a ultra-sonografia de abdome como ferramenta para detecção do
CHC pequeno e tratamento através de terapias ablativas percutâneas.
Em 1985, realizou-se, no Brasil, o primeiro transplante hepático (60). A
partir da década de 90, cresceu no país o número de centros capacitados
para a realização do transplante hepático. Em 1996, com a criação dos
critérios de Milão pelo grupo de Mazzaferro (62), o transplante hepático
tornou-se uma boa perspectiva de tratamento curativo para os pacientes
cirróticos com CHC e que preenchessem os referidos critérios.
Todas essas conquistas permitiram ao nosso serviço que a taxa de
CHC com menos de 30 mm ao diagnóstico aumentasse de 32% para 63%,
antes e depois de 1998, respectivamente (11). Esses recentes e animadores
resultados do nosso programa de rastreamento é que motivaram a
realização deste estudo.
2 Objetivos
Objetivos
29
O objetivo principal deste estudo foi analisar a sobrevida dos
pacientes com cirrose hepática, após o diagnóstico de carcinoma
hepatocelular pequeno, no Setor de Hepatologia do Serviço de
Gastroenterologia Clínica, do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP).
O objetivo secundário deste trabalho foi identificar possíveis
variáveis pré-tratamento que pudessem influenciar na curva de sobrevida
desses pacientes, tais como:
- variáveis relacionadas com o paciente: sexo, idade no momento
do diagnóstico do CHC, etiologia da hepatopatia, função hepática,
presença de hipertensão portal e níveis de AST, ALT, GGT e
fosfatase alcalina;
- variáveis relacionadas com o tumor: número de lesões, tamanho,
aspecto ecográfico, nível de alfa-fetoproteína, presença de
invasão vascular e disseminação extra-hepática.
O objetivo terciário foi avaliar a porcentagem dos pacientes
cirróticos com CHC pequeno que se submeteram aos tratamentos
disponíveis no nosso serviço, específicos para o tumor.
3 Casuística e Métodos
Casuística e Métodos
31
3.1 ÉTICA
Este estudo foi aprovado como projeto de pesquisa pelo Comitê de
Ética para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq), do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
(HCFMUSP), em julho de 2004.
3.2 DESENHO DO ESTUDO
Este é um trabalho retrospectivo que avaliou, através dos prontuários
médicos, a sobrevida dos pacientes cirróticos com suspeita de carcinoma
hepatocelular pequeno.
Casuística e Métodos
32
3.3 CASUÍSTICA
Os pacientes estudados eram provenientes do Setor de Hepatologia
do Serviço de Gastroenterologia Clínica, do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP),
acompanhados no período de janeiro de 1998 a dezembro de 2003, com
diagnóstico de cirrose hepática e suspeita de carcinoma hepatocelular
pequeno. Nesse período, 101 pacientes foram avaliados. A maioria deles
(n=62) fazia parte do programa de rastreamento semestral de cirróticos do
nosso serviço; o restante (n=39) veio encaminhado de outros serviços,
sendo que a suspeita de lesão hepática focal ou o diagnóstico de CHC
ocorreu na avaliação inicial da cirrose hepática (figura 4).
O diagnóstico de cirrose hepática foi confirmado através de análise
histológica ou de parâmetros clínico-laboratoriais; como a presença de
ascite, presença de encefalopatia hepática, presença de hipertensão portal
(como esplenomegalia, varizes esofágicas, plaquetopenia), sinais ultra-
sonográficos sugestivos de cirrose hepática, e alterações laboratoriais, como
a elevação de bilirrubinas e níveis diminuídos de tempo de protrombina (TP)
e albumina sérica.
O carcinoma hepatocelular pequeno foi definido pela presença
simultânea de até três nódulos hepáticos, menores ou iguais a 30 mm de
diâmetro.
Casuística e Métodos
33
O diagnóstico de carcinoma hepatocelular foi baseado nos critérios
diagnósticos de Barcelona 2000 (tabela 1). Além dos critérios de Barcelona,
foi considerado diagnóstico de CHC cada paciente que apresentou lesão
focal em fígado cirrótico com hipervascularização arterial, detectada por
apenas um exame de imagem (por exemplo, US com doppler, TC
helicoidal, RNM ou arteriografia), associada ao aumento progressivo das
dimensões da lesão em dois exames seriados de ultra-sonografia. Isso se
deve à dificuldade em complementar a avaliação das lesões focais
hepáticas com outros métodos de imagem, além da TC helicoidal e da US
com Doppler, em nossa rotina institucional.
Tabela 1 - Critérios diagnósticos do CHC – Barcelona 2000 [Extraído de Bruix et al., 2001(63)]
1. Critério cito-histológico
2. Critérios não invasivos (restrito a cirróticos)
a. Radiológico:
- Dois exames de imagem* mostrando lesão focal > 20 mm com hipervascularização arterial
b. Combinado:
- Um exame de imagem* mostrando lesão focal > 20 mm com hipervascularização arterial, associado a AFP > 400 ng/ml
* Ultra-sonografia com doppler, TC helicoidal, RNM e angiografia.
Casuística e Métodos
34
3.3.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Foram incluídos os indivíduos que preencheram os critérios abaixo
indicados.
3.3.1.1 Pacientes com cirrose hepática.
3.3.1.2 Pacientes com carcinoma hepatocelular pequeno.
3.3.2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Foram excluídos os casos abaixo indicados.
3.3.2.1 Pacientes com antecedente de carcinoma hepatocelular.
3.3.2.2 Presença de mais de três lesões suspeitas para CHC.
3.3.2.3 Presença de lesão (ou lesões) maior (ou maiores) que 30 mm
de diâmetro.
3.3.2.4 Presença de outra doença grave, como insuficiência renal
crônica dialítica, insuficiência cardíaca severa, doença pulmonar crônica
grave.
3.3.2.5 Pacientes com outras neoplasias malignas concomitantes.
3.3.2.6 Pacientes com sorologia positiva para HIV.
3.3.2.7 Pacientes cujo diagnóstico de CHC não foi confirmado.
Dos 101 pacientes inicialmente avaliados, 74 eram elegíveis para o
estudo (ver figura 4).
Casuística e Métodos
35
41 pacientes
74 pacientes
HIV positivo (n=1)
Outras neoplasias (n=3)
CHC avançado (n=6)
CHC prévio (n=6)
Não confirmou CHC (n=11)
Até três nódulos medindo ≤ 30 mm, cada 101 pacientes
Encaminhado ou Primeiro exame de US
HCFMUSP Programa de Rastreamento
60 pacientes
Figura 4 - Organograma dos pacientes incluídos no estudo, período de
janeiro de 1998 a dezembro de 2003
Casuística e Métodos
36
3.4 ANÁLISE DA SOBREVIDA
O endpoint do estudo foi a análise da sobrevida do paciente cirrótico
após o diagnóstico do CHC pequeno. Para o cálculo da sobrevida,
considerou-se como tempo zero o momento do diagnóstico do CHC; e como
evento, o óbito de causa hepática (progressão do CHC e/ou
descompensação da cirrose hepática). Ao final do estudo, foram censurados
os pacientes que continuavam vivos, os pacientes que abandonaram o
seguimento e os óbitos de causa não-hepática. O seguimento dos pacientes
encerrou em 31 de dezembro de 2005.
A confirmação do óbito foi obtida através dos registros em prontuário
dos pacientes ou através de contato telefônico com familiares. Os pacientes
que continuavam vivos até o final do seguimento mantinham seguimento
ambulatorial no nosso serviço. Foram considerados como tendo
abandonado o seguimento, os pacientes com os quais não conseguimos
contato após o diagnóstico ou o tratamento do CHC.
A partir do número total inicial, foram coletadas informações clínicas,
laboratoriais e de imagem. Esses dados foram obtidos retrospectivamente,
através de levantamento de prontuários médicos do Serviço de Arquivo
Médico do HCFMUSP, resultados dos exames realizados na rotina do
Laboratório Central, laudos do Serviço de Anatomia Patológica, disponíveis
no sistema informatizado do HCFMUSP, laudos de ultra-sonografia e
Casuística e Métodos
37
arquivo de imagens do Setor de Ultra-sonografia do Serviço de
Gastroenterologia Clínica, do HCFMUSP.
3.4.1 OBTENÇÃO DE DADOS CLÍNICOS
Os dados clínicos foram obtidos retrospectivamente, por meio de
revisão de prontuários realizada por um único pesquisador. Conseguiram-se
os seguintes dados: sexo, data de nascimento, antecedente sobre ingestão
alcoólica (quantidade e duração), situação em que o CHC foi detectado
(programa de rastreamento, primeira avaliação ou encaminhado), exame
que levou à suspeita do CHC (AFP, US ou TC), data de diagnóstico do CHC,
dados clínicos da época do diagnóstico: presença de ascite, encefalopatia e
tratamento realizado do CHC.
3.4.2 OBTENÇÃO DE DADOS LABORATORIAIS
Obtiveram-se as seguintes variáveis laboratoriais: sorologia para
hepatite C, sorologia para hepatite B, nível sérico de aspartato
aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama glutamil
transferase (GGT), fosfatase alcalina (FA), bilirrubinas total e frações,
albumina sérica, creatinina, contagem de plaquetas, tempo de protrombina
(TP) e RNI (relação normatizada internacional). De acordo com o nível de
Casuística e Métodos
38
alfa-fetoproteína (AFP) sérica, os pacientes foram distribuídos em quatro
grupos: < 20 ng/ml; entre 21 e 100 ng/ml; entre 101 e 400 ng/ml e maior que
400 ng/ml. Para os outros exames laboratoriais (AST, ALT, FA e GGT), os
pacientes foram subdivididos em dois grupos, conforme a mediana da
variável. Os dados foram aqueles do período do diagnóstico do carcinoma
hepatocelular.
De acordo com os dados obtidos no prontuário médico dos pacientes
e dos exames laboratoriais, os pacientes foram classificados da seguinte
forma, segundo a etiologia da cirrose hepática: (1) hepatite C, confirmada na
presença de anti-VHC positivo e PCR-VHC positivo; (2) hepatite B,
confirmada na presença de AgHBs positivo; (3) álcool: história de ingesta
diária de mais de 60g de etanol para mulheres e mais de 80g para os
homens, por mais de dez anos; (4) misto: combinação de dois ou mais dos
fatores acima e (5) outras causas: os pacientes com nenhum dos fatores
acima. A função hepática foi avaliada de acordo com o escore de Child-Pugh
(64,65) e MELD (66) conseguidos no momento do diagnóstico do CHC. A
pontuação de MELD obtida foi baseada nos valores de creatinina sérica, RNI
e bilirrubina total, e não através da pontuação corrigida para pacientes com
CHC. Para a pontuação do MELD, os pacientes foram divididos em dois
grupos conforme a mediana. A ocorrência de hipertensão portal foi
considerada na presença de varizes de esôfago à endoscopia digestiva alta
ou associação de esplenomegalia com nível de plaquetas < 100.000/mm3.
Casuística e Métodos
39
3.4.3 OBTENÇÃO DE DADOS DE IMAGEM
Os exames radiológicos, realizados no períodos da detecção do CHC,
foram obtidos do arquivo de imagens do Setor de Ultra-sonografia do
Serviço de Gastroenterologia Clínica do HCFMUSP. A avaliação ultra-
sonográfica dos pacientes com cirrose hepática e carcinoma hepatocelular é
feita por uma única médica no nosso serviço. Esses exames (US, TC, RNM
e arteriografia) foram revistos em cada caso, juntamente com a médica
responsável pelos exames, e as seguintes variáveis foram conseguidas:
maior diâmetro do nódulo (em milímetros), número de nódulos, presença de
trombose venosa sugestiva de invasão vascular, margens das lesões à US
(precisas ou imprecisas), ecogenicidade das lesões à US (hipoecóide,
isoecóide, hiperecóide ou misto). Para a análise univariada, foram
consideradas as características da maior lesão (ecogenicidade, diâmetro e
margens). O tamanho do tumor foi definido como o maior diâmetro do
nódulo medido à US. A presença de invasão vascular foi determinada como
presença de trombose de veia porta próxima à localização do tumor. A
pesquisa de disseminação extra-hepática do tumor foi realizada através de
tomografia de tórax e cintilografia óssea.
Casuística e Métodos
40
3.4.4 ANÁLISE HISTOPATOLÓGICA
As biópsias hepáticas realizadas para diagnóstico do CHC foram
obtidas do arquivo de dados de anatomia patológica, disponíveis no Serviço
de Anatomia Patológica do HCFMUSP.
3.4.5 DIAGNÓSTICO DO CHC
Pacientes com lesões suspeitas para CHC à US ou por elevação de
AFP eram submetidos à tomografia computadorizada de abdome. Na
presença de lesão hepática focal hipervascularizada e AFP ≥ 400ng/ml,
estabelecia-se o diagnóstico de CHC. Em lesões menores que 20 mm de
diâmetro, o paciente era submetido à biópsia guiada por US, usando-se uma
agulha de 14-gauge (Tru-Cut, TSK laboratories, Tokyo, Japão), caso não
houvesse contra-indicação ao procedimento, como contagem de plaquetas <
50.000/mm3 ou tempo de protrombina < 50%. Nos pacientes em que o
diagnóstico por histologia não foi possível, o diagnóstico de CHC foi feito
através de métodos não-invasivos: presença de dois exames de imagem
(TC, RNM, US com doppler, arteriografia) mostrando hipervascularização ou
presença de um exame de imagem com hipervascularização, associado ao
aumento progressivo da lesão em exames de US consecutivas.
Casuística e Métodos
41
3.4.6 TRATAMENTO DO CHC
Para os pacientes com função hepática preservada (Child-Pugh A),
ausência de hipertensão portal, bilirrubina em níveis normais e com
condições clínicas, era indicada a ressecção hepática. Os pacientes com
menos de setenta anos, ausência de invasão vascular, sem condições de
serem submetidos à ressecção hepática, eram encaminhados para a lista de
transplante hepático. Os pacientes com contra-indicação à ressecção
cirúrgica ou transplante hepático, ou em lista de espera de transplante
hepático, eram encaminhados a tratamento percutâneo (como injeção
percutânea de etanol ou ablação por radiofreqüência). A quimioembolização
seletiva da artéria hepática era indicada nos casos em que os tratamentos
acima eram contra-indicados ou não eram possíveis (por exemplo:
dificuldade em visualizar a lesão pela US). Na ausência de condições
clínicas para o tratamento do CHC, o paciente recebia terapia de suporte.
3.5 ANÁLISE ESTATÍSTICA
A curva de sobrevida dos 74 pacientes foi feita através do método de
Kaplan-Meier. Para cada variável pré-tratamento, realizou-se a análise
univariada. O nível de significância estabelecido para a análise foi de 0,05.
Casuística e Métodos
42
A análise multivariada foi realizada através do modelo de regressão
logística de Cox, com as variáveis que se revelaram estatisticamente
significativas na análise univariada. O programa utilizado para a análise de
sobrevida foi o SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, Estados Unidos da
América).
4 Resultados
Resultados
44
4.1 CASUÍSTICA
Dos 101 pacientes cirróticos com suspeita de carcinoma
hepatocelular pequeno inicialmente avaliados no Setor de Hepatologia do
Serviço de Gastroenterologia Clínica, do HCFMUSP, 74 pacientes foram
elegíveis após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão. Excluíram-se
27 pacientes do estudo pelos seguintes motivos: o diagnóstico de CHC não
foi confirmado em 11 pacientes; seis já haviam apresentado CHC
previamente; seis outros apresentavam CHC com mais de três lesões ou
com diâmetro maior que 30 mm; três pacientes tinham outras neoplasias
malignas no momento da detecção da lesão hepática; um paciente, logo
após a detecção da lesão hepática focal, descobriu ser portador do vírus da
imunodeficiência humana (HIV) (figura 4).
O diagnóstico de cirrose hepática foi realizado através de histologia
em 35 (47%) pacientes e através de parâmetros clínico-laboratoriais em 39
(52%) pacientes. O diagnóstico de CHC foi feito através de histologia em 22
pacientes; de exame de imagem que mostrava hipervascularização do tumor
associado à AFP sérica ≥ 400 ng/ml em nove pacientes; presença de dois
Resultados
45
exames de imagem que mostravam hipervascularização arterial do tumor
em 18 pacientes; presença de hipervascularização arterial em um exame de
imagem associado ao aumento do tumor em US consecutivas em 25
pacientes (38%).
4.2 DADOS CLÍNICOS
Em relação ao sexo, 53 pacientes (72%) eram do sexo masculino e
21 (28%), do sexo feminino (figura 5). A média de idade foi de 58 anos
(variando entre 32 e 77 anos). A distribuição, segundo a faixa etária, está
expressa na figura 6.
FEMININO28%
MASCULINO72%
Figura 5 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com o sexo
Resultados
46
7
10
15
9
1210 10
10
2
4
6
8
10
12
14
16
Š45 46-50 51-55 56-60 61-65 66-70 71-75 76-80
Idade (anos)
Figura 6 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com a faixa etária (anos)
A etiologia da cirrose hepática (figura 7) estava relacionada com a
infecção pelo vírus da hepatite C em quarenta casos (54%), seguida pela
infecção pelo vírus da hepatite B em 11 casos (15%), álcool em seis casos
(8%), mista em 13 (18%) casos e outros em quatro casos (5%).
54%
15%
8%
18%
5%
Hepatite C Hepatite B Álcool Mista Outras
Figura 7 - Distribuição dos pacientes com CHC pequeno de acordo com etiologia da cirrose hepática
Resultados
47
Em relação à avaliação da função hepática no momento da detecção
do CHC, 45 pacientes (60%) foram classificados como Child-Pugh A, vinte
pacientes (27%) como Child-Pugh B e nove pacientes (12%) como Child-
Pugh C (figura 8).
61%
27%
12%
Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C
Figura 8 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com a classificação de Child-Pugh
A distribuição da pontuação de MELD dos pacientes no momento da
detecção pode ser vista na figura 9. A mediana da pontuação de MELD
encontrada foi de 11. A maioria dos pacientes (80%) apresentava
hipertensão portal ao diagnóstico do CHC. As características clínicas dos 74
pacientes estão resumidas na tabela 2.
Resultados
48
22
20
16
11
5
0
5
10
15
20
25
Š 9 10 a 12 13 a 15 16 a 18 � 19
MELD (pontos)
Figura 9 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com a pontuação MELD
4.3. DADOS LABORATORIAIS
A dosagem de alfa-fetoproteína sérica no momento do diagnóstico da
lesão era ≤ 20 ng/ml em 33 pacientes (46%), entre 21 e 100ng/ml em vinte
pacientes (27%), entre 101 e 400ng/ml em 16 pacientes (21%) e > 400ng/ml
em cinco pacientes (7%) (figura 10).
Resultados
49
33
20
16
5
0
5
10
15
20
25
30
35
Š 20 21-100 101-400 > 400
Valor de AFP (ng/ml)
Figura 10 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com o nível de AFP sérica
Resultados
50
Tabela 2 - Características clínicas dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno
Variável n (%)
Sexo
Masculino 53 (72%)
Feminino 21 (28%)
Etiologia
Hepatite C 40 (54%)
Hepatite B 11 (15%)
Álcool 6 (8%)
Mista (a) 13 (18%)
Outras (b) 4 (5%)
Presença de hipertensão portal
Sim 59 (80%)
Não 15 (20%)
Classificação de Child-Pugh
A 45 (60%)
B 20 (27%)
C 9 (12%)
Escore de MELD
≤ 10 31 (42%)
Entre 10 e 15 27 (36%)
> 15 16 (22%)
(a) Sete com hepatite C e álcool; três com hepatite B e álcool; um com hepatite B e hepatite C; um com hepatite B e hepatite D e um com hepatite B e esquistossomose. (b) Um com colangite esclerosante e três com etiologia indefinida.
Resultados
51
Em relação ao nível de aminotransferase, dos 74 casos, 25
apresentaram ALT normal; 31, ALT entre uma e duas vezes o valor de
referência; 18, ALT maior que duas vezes o valor de referência. Em relação
à AST, 15 apresentaram AST normal; 29, AST entre uma e duas vezes o
valor de referência; trinta, AST maior que duas vezes o valor de referência.
No que diz respeito ao nível sérico de GGT, dos 74 casos, oito
apresentaram GGT normal; 15, GGT entre uma e duas vezes o valor de
referência; 17, GGT entre duas e três vezes o valor de referência; 34, GGT
maior que três vezes o valor de referência.
Tabela 3 - Características laboratoriais dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno
Variável n (%) Alfa-fetoproteína (ng/ml) ≤ 20 33 (44) Entre 21 e 100 20 (27) Entre 101 e 400 16 (22) > 400 5 (7) ALT (U/l) Média, DP, mediana 66, 44, 55 Normal 25 (34) Entre uma e duas vezes o VR* 31 (42) > duas vezes o VR 18 (24) AST (U/l) Média, DP, mediana 84, 54, 69 Normal 15 (20) Entre uma e duas vezes o VR 29 (39) > duas vezes o VR 30 (41)
continua
Resultados
52
Tabela 3 - Características laboratoriais dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno (continuação)
Variável n (%) GGT (U/l) Média, DP, mediana 130, 121, 86 Normal 8 (11) Entre uma e duas vezes o VR 15 (20) Entre duas e três vezes o VR 17 (23) > três vezes o VR 34 (46) FA (U/l) Média, DP, mediana 141, 81, 123 Normal 30 (41) Entre uma e duas vezes o VR 34 (46) > duas vezes o VR 10 (13) BIlirrubina total (mg/dl) Média, DP, mediana 2, 1,4, 1,3 ≤ 2 mg/dl 48 (65) Entre 2 e 3 mg/dl 12 (16) > 3 mg/dl 14 (19) Albumina (g/dl) Média, DP, mediana 3,5, 3,5, 0,6 ≥ 3,5 g/dl 39 (53) Entre 2,8 e 3,5 g/dl 24 (32) < 2,8 g/dl 11 (15) RNI Média, DP, mediana 1,3, 1,3, 0,2 < 1,7 66 (89) Entre 1,71 e 2,2 8 (11) > 2,2 0 Plaquetas (/mm3) Média, DP, mediana 104.662, 87.500, 52.651 ≥ 150.000 12 (16) Entre 100.000 e 150.000 16 (22) Entre 75.000 e 100.000 23 (31) < 75.000 23 (31)
*VR = valor de referência.
Resultados
53
Em relação à fosfatase alcalina (FA), trinta pacientes apresentaram
FA normal; 34, FA entre uma e duas vezes o valor de referência; dez, FA
maior que duas vezes o valor de referência. As características laboratoriais
dos 74 pacientes com diagnóstico de CHC pequeno estão resumidas na
tabela 3. A maioria dos pacientes apresentou nível de creatinina < 1,5 mg/dl
(73 pacientes). Somente um paciente apresentou creatinina de 2,7 mg/dl.
4.4 DADOS DO TUMOR
Dentre os 74 pacientes, o exame que levou à suspeita do CHC foi a
ultra-sonografia de abdome no caso de 49 deles (66%); a alteração de AFP
sérica no caso de 23 (31%); a tomografia computadorizada de abdome em
dois pacientes (3%).
No momento do diagnóstico do CHC, 53 pacientes (71%) tinham uma
única lesão; 17 pacientes (23%), duas lesões e quatro pacientes (5%), três
lesões (figura 11). Em relação ao tamanho do CHC, o diâmetro do maior
nódulo foi menor ou igual a 20 mm em 35 pacientes (47%) e maior que 20
mm em 39 pacientes (53%) (figura 12).
Resultados
54
Número de nódulos
72%
23%
5%
um dois três
Figura 11 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com o número de nódulos
Diâmetro (mm) do CHC
47%
53%
? 20 mm > 20 mm
Figura 12 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com o diâmetro em milímetros do maior nódulo
Resultados
55
Em relação às características do CHC ao exame ultra-sonográfico
inicial, 19 pacientes apresentavam CHC com margens imprecisas e 55, com
margens precisas. Do total, 47 pacientes (64%) apresentavam lesões
hipoecóides; 15 (20%), lesões hiperecóides; quatro (5%), lesões isoecóides;
oito (11%), lesões mistas (figura 13).
Ecogenicidade do CHC
64%
20%
5%
11%
HIpoecóide Hiperecóide Isoecóide Misto
Figura 13 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com a ecogenicidade ao US do maior nódulo
De acordo com a avaliação pelos métodos de imagem, dos 74
pacientes, três apresentavam trombose portal sugestiva de invasão vascular
tumoral. Nenhum paciente apresentou disseminação extra-hepática do
tumor no momento do diagnóstico do CHC.
Resultados
56
4.5 ANÁLISE DA SOBREVIDA GERAL
O tempo médio de seguimento dos pacientes após o diagnóstico do
CHC foi de 23 meses (mediana de 22 meses, variando entre um e 86
meses, desvio padrão de 15 meses) para todo o grupo. Durante o
seguimento, ocorreu um total de 42 óbitos. Entre os óbitos, três faleceram de
causa não relacionada com a insuficiência hepática ou com a progressão do
CHC. A sobrevida foi de 80%, 62%, 41% e 17% em 12, 24, 36 e sessenta
meses, respectivamente (figura 14).
Figura 14 - Curva de sobrevida dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno
Resultados
57
4.6 ANÁLISE UNIVARIADA
Para cada variável relacionada aos dados clínicos, laboratoriais e do
tumor no momento do diagnóstico do CHC, foi realizada a análise univariada
(tabela 4). Quanto aos dados clínicos, não houve diferença na curva de
sobrevida para as seguintes variáveis e sua categorização: sexo (feminino
ou masculino), idade (maior ou menor que 58 anos), etiologia da cirrose
hepática (VHC e VHB) e hipertensão portal (presente ou ausente).
Na análise univariada, os pacientes com pontuação de MELD ≤ 11 e
classificação de Child-Pugh A apresentaram uma melhor sobrevida.
No que diz respeito aos dados laboratoriais, os pacientes com AFP
sérica > 100 ng/ml apresentaram pior sobrevida. Considerando-se a
mediana dos valores de AST, ALT, GGT e FA, não houve diferença
estatística na curva de sobrevida entre os grupos.
Na análise das características do tumor, os casos que tinham mais de
uma lesão ao diagnóstico, lesões com mais de 20 mm de diâmetro e
presença de trombose portal sugestiva de invasão vascular apresentaram
pior sobrevida. Quanto à ecogenicidade da maior lesão, não houve diferença
na sobrevida entre os pacientes que apresentaram lesões hipoecóides em
relação aos outros padrões (hiperecóide, isoecóide e misto) e aos limites
precisos ou imprecisos da lesão.
Resultados
58
Tabela 4 - Análise univariada dos fatores preditores de sobrevida dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno
Variável N p Value
Idade (anos) ≤ 58 / > 58 36 / 38 0,74
Sexo M / F 53 / 21 0,41
Etiologia
Hepatite C Sim / Não 48 / 26 0,801
Hepatite B Sim / Não 16 / 58 0,50
Child-Pugh A / B e C 45 / 29 0,007
MELD ≤ 11 / > 11 0,016
Presença de hipertensão portal Sim / Não 59 / 15 0,22
AFP > 100 (21) ≤ 100 / > 100 53 / 21 0,006
Ecogenicidade
Hipoecóide Sim / Não 47 / 27 0,417
Diâmetro CHC (mm) ≤ 20 / > 20 35 / 39 0,009
Número de nódulos 1 / > 1 53 / 21 0,041
Presença de trombose de veia porta Sim / Não 3 / 71 < 0,001
Resultados
59
4.7 ANÁLISE MULTIVARIADA
Os fatores que apresentaram significância estatística na análise
univariada foram ajustados ao modelo de regressão multivariada de Cox,
com seleção de variáveis do tipo stepwise, que identificou a presença de
invasão vascular (RR = 14,6 – IC 95% = 3,3 - 64,5 – p < 0,001) e o diâmetro
do tumor > 20 mm (RR = 2,14 – IC 95% = 1,07 – 4,02 – p = 0,009) como
preditores independentes de sobrevida em todo o grupo de pacientes com
CHC pequeno. As figuras 15A e 15B mostram a curva de sobrevida dos
pacientes de acordo com a presença de invasão vascular e o diâmetro do
CHC, respectivamente.
Resultados
60
15(A)
CHC pequeno - Invasão vascular
15(B)
CHC pequeno – Diâmetro do CHC
Figura 15 - Curva de sobrevida dos 74 pacientes cirróticos com CHC pequeno, de acordo com a presença de invasão vascular (A) e diâmetro do CHC > 20 mm (B)
Resultados
61
4.8 SEGUIMENTO
Dentre os pacientes com CHC pequeno, nove não receberam
nenhum tratamento específico para o tumor, seis devido à doença hepática
avançada (Child-Pugh C) e três por perda de seguimento após o diagnóstico
do CHC. Cinqüenta pacientes (67,5%) foram incluídos na lista de transplante
hepático, o qual só foi realizado em quatro pacientes, em média 16 meses
após o diagnóstico (variando de 12 a 28 meses). A ressecção do tumor pôde
ser realizada em quatro pacientes. Dois deles faleceram devido a
complicações relacionadas com a cirurgia e os outros dois ainda estão vivos.
Quarenta e oito pacientes receberam, inicialmente, tratamento percutâneo,
como ablação por radiofreqüência (nove casos) e injeção percutânea de
etanol (39 casos). Nove pacientes foram submetidos à quimioembolização
transarterial devido a contra-indicações relacionadas com o procedimento
percutâneo ou à dificuldade de acesso às lesões por ultra-sonografia (figura
16).
Resultados
62
Tratamento do CHC
12% 12%
Nenhum5%
Transplante hepático 5%
Ressecção cirúrgica
Tratamento ablativo percutâneo
TACE
66%
Figura 16 - Distribuição dos pacientes cirróticos com CHC pequeno de acordo com o tratamento para o tumor
5 Discussão
Discussão
64
Segundo o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que relata a
sobrevida dos pacientes com CHC pequeno na América Latina. Tal estudo é
importante devido às diferenças das características sociais, demográficas e
econômicas entre pacientes dos países da América Latina e aqueles de
países onde a literatura sobre o assunto está mais concentrada, como os da
Ásia, da Europa e da América do Norte. No nosso estudo, a sobrevida dos
pacientes cirróticos após a detecção do CHC foi de 80%, 41% e 17%, em
12, 36 e sessenta meses, respectivamente. Na análise multivariada,
somente fatores relacionados com o tumor, como a presença de invasão
vascular e o diâmetro do nódulo maior que 20 mm, foram preditores de mau
prognóstico.
O prognóstico dos pacientes cirróticos que desenvolvem CHC
continua ruim, com uma taxa de 6% para uma sobrevida de 5 anos, nos
Estados Unidos (4). A sobrevida dos pacientes cirróticos com CHC no nosso
estudo foi melhor que aquela relatada em trabalhos sobre a história natural
do CHC pequeno (54,67). A sobrevida variou de 13% a 21% em três anos
nesses estudos. Todavia, esses trabalhos são alvo de várias criticas, pois
são relatos antigos e com pequeno número de pacientes. Além disso, o
motivo pelo qual esses pacientes não receberam tratamento específico para
Discussão
65
o CHC (por exemplo: idade avançada e Child-Pugh C) poderia influenciar de
forma negativa a sobrevida.
Ao compararmos nossos resultados com outros trabalhos que avaliam
terapias curativas para o CHC pequeno (68,69,70), a sobrevida encontrada é
pior, principalmente a longo prazo. Provavelmente essa diferença possa ser
atribuída à heterogeneidade da nossa amostra. Na maioria dos trabalhos
publicados, apenas um grupo rigorosamente selecionado de pacientes é
incluído para avaliar cada tipo de tratamento. Os resultados variam de
acordo com o critério aplicado para selecionar os candidatos para cada
modalidade e as habilidades técnicas de cada equipe. A presença de
invasão vascular, encontrada em três dos nossos pacientes, contra-indica
terapia radical na maioria dos trabalhos (69,68,70,71,72). A ressecção cirúrgica do
CHC é considerada para os pacientes cirróticos com função hepática
preservada e, geralmente, na ausência de hipertensão portal. Nesses casos,
a sobrevida encontrada em cinco anos varia de 50 a 60% (73,74). Aplicando os
critérios de Milão, a sobrevida dos pacientes com CHC submetidos a
transplante hepático alcança 70% em 5 anos (62,75), mas os pacientes acima
de setenta anos não são selecionados. Na nossa casuística, dos 74
pacientes, apenas quatro pacientes foram submetidos ao transplante
hepático e quatro, à ressecção cirúrgica. A maioria dos pacientes foi
submetida ao tratamento percutâneo. A sobrevida dos pacientes com CHC
pequeno submetidos ao tratamento percutâneo tem sido relatada como
comparável àquela de pacientes submetidos à ressecção hepática. Os
trabalhos publicados sobre tratamento percutâneo com etanol relatam uma
Discussão
66
sobrevida em três anos, que varia de 54 a 80%, dependente principalmente
dos critérios de seleção dos pacientes (68,71,72). Entretanto, alguns estudos
demonstram que o prognóstico dos pacientes tratados com injeção
percutânea de etanol tende a deteriorar com o tempo (72). Isso pode explicar
os motivos da baixa sobrevida de cinco encontrada nos nossos casos.
A literatura atual descreve que o prognóstico dos pacientes com CHC
depende tanto das variáveis relacionadas com o tumor, quanto da função
hepática do paciente, diferentemente de outras neoplasias (75). Entretanto,
no nosso estudo, somente as variáveis relacionadas com o tumor, como a
presença de invasão vascular e o diâmetro do nódulo maior que 20 mm,
foram preditoras de pior sobrevida na análise multivariada. Uma das
explicações poderia ser o pequeno número de pacientes incluídos na nossa
casuística. Na análise univariada, a divisão da classificação de Child-Pugh
em três classes (A, B e C) não mostrou diferença estatisticamente
significativa. Ao subdividirmos os pacientes em duas classes, A versus B e
C, os pacientes com Child-Pugh A apresentaram melhor sobrevida. Em
relação à pontuação MELD, dividimos os pacientes em duas classes de
acordo com a mediana (11). Os pacientes com MELD > 11 apresentaram
pior sobrevida na análise univariada. Na avaliação multivariada, porém, nem
os pacientes Child-Pugh A nem os pacientes com MELD ≤ 11 apresentaram
melhores taxas de sobrevida. Como nas duas classificações o peso de cada
variável que as compõe não foi avaliado separadamente, o seu valor em
termos prognósticos pode estar subestimado.
Discussão
67
Não há concordância sobre qual sistema de estadiamento deve ser
aplicado nos pacientes cirróticos com CHC. Isso é devido ao conhecimento
incompleto sobre a história natural desse tumor e os fatores preditores de
prognóstico. A classificação de Okuda, estabelecida em 1985, foi
amplamente aplicada a pacientes com CHC na década de 90. Ela inclui
parâmetros relacionados com a função hepática – albumina, ascite e
bilirrubina – e com o estádio do tumor – menos ou mais de 50% da área
hepática acometida (76). Essa classificação estratifica bem os pacientes em
estádio avançado e que, geralmente, são sintomáticos. Com os avanços nos
métodos de imagem e prática do rastreamento em pacientes cirróticos, o
sistema de Okuda tem-se mostrado pouco aplicável, em especial nos
tumores detectados precocemente. Da mesma maneira, a classificação de
Child-Pugh apresenta limitações para predizer o prognóstico, principalmente
nos pacientes com função hepática preservada e que serão submetidos a
terapia radical, como por exemplo, ressecção cirúrgica. O sistema de
estadiamento TNM (tumor-linfonodo-metástase) (77) é usado com sucesso
por oncologistas em várias áreas. Ele avalia basicamente a extensão do
tumor. No CHC, entretanto, a avaliação isolada dos fatores relacionados
com o tumor não consegue predizer com acurácia o prognóstico dos
pacientes com CHC e cirrose (78). Também se demonstrou que a
classificação de TNM não tem poder prognóstico para os pacientes com
CHC pequeno, submetidos a transplante hepático (75).
Nos últimos anos, vários sistemas de estadiamento alternativos foram
propostos. O sistema de CLIP, desenvolvido em 1998, identificou cinco
Discussão
68
variáveis prognósticas independentes: classificação de Child-Pugh, tamanho
do tumor, número de lesões, presença de trombose de veia porta e nível
sérico de AFP. O CLIP demonstrou ser mais acurado que o Okuda para
predizer a sobrevida dos pacientes com CHC, principalmente nos tumores
pequenos (79). Em 1999, o grupo de Barcelona desenvolveu outro sistema
para estadiamento do CHC. Com base em estudos sobre a sobrevida dos
pacientes cirróticos com CHC, observou-se que os fatores prognósticos
variam de acordo com o estádio do CHC (63). Subclassificações do CHC
precoce no sistema BCLC dependem do tamanho e número de nódulos,
níveis de bilirrubina, e da presença de hipertensão portal, que requer a
medida formal do gradiente de pressão venosa hepática (HVPG). O BCLC
apresenta melhor diferenciação dos CHC pequenos e inclui no escore a
presença de trombose de veia porta (80). Em 2006, o grupo do Hospital da
Universidade de Tokyo publicou um escore denominado escore de Tokyo,
que foi desenvolvido a partir de pacientes com CHC ≤ 50 mm submetidos a
tratamento ablativo percutâneo. O escore de Tokyo consiste em quatro
fatores: albumina sérica, bilirrubina sérica, tamanho e número de tumores
(81). As vantagens relacionadas com o sistema de Tokyo referem-se à
facilidade em aplicá-lo na prática clínica diária, além de ter sido construído a
partir de pacientes com CHC em estádio inicial.
Os sistemas de estadiamento mais utilizados atualmente, como o
Okuda, CLIP e BCLC, foram formulados a partir da análise de quais
variáveis eram preditoras de sobrevida nos pacientes cirróticos com CHC.
Todos incluem variáveis relacionadas com o tumor e com a reserva hepática
Discussão
69
do paciente. Apesar de as variáveis relacionadas com a função hepática não
terem sido fatores prognósticos independentes de sobrevida na nossa
amostra, concordamos com o fato de que a função hepática remanescente é
um fator importante que afeta o prognóstico dos pacientes com CHC, além
da extensão do tumor.
A presença de trombose portal sugestiva de invasão vascular foi
encontrada em somente três dos 74 pacientes e foi identificada como o fator
mais importante em relação à sobrevida. Na avaliação de CHC pequeno
submetido à ressecção cirúrgica, a presença de invasão vascular está
associada à maior chance de recidiva e a pior prognóstico (82,83). Na
classificação de BCLC, tumores pequenos são classificados em estádio
avançado na presença de invasão vascular (63). Kojiro relata que os tumores
menores de 20 mm de diâmetro já apresentam metástases locais em 10%
dos casos e invasão portal microscópica em até 25% dos casos (84). Isso
explica o comportamento agressivo do tumor, mesmo daqueles pequenos.
No nosso estudo que avaliou a sobrevida dos pacientes cirróticos
com até três nódulos de não mais que 30 mm, os pacientes com lesões
menores que 20 mm apresentaram melhor sobrevida. Após a elucidação da
natureza do CHC, foi possível obter outras informações sobre o processo de
desenvolvimento do CHC precoce para o avançado. Talvez a mais
importante seja a que mostra que o crescimento do CHC pequeno está
associado ao processo de desdiferenciação das células tumorais (85). O CHC
é conhecido por apresentar padrões histológicos variados. Do ponto de vista
Discussão
70
da diferenciação histológica, o nódulo neoplásico menor que 10 mm é
composto de tecido tumoral uniformemente bem diferenciado, com exceção
de alguns casos aberrantes; enquanto que 40% dos nódulos entre 20-30
mm de diâmetro são formados por células tumorais com diferentes graus de
diferenciação. Dentro desses nódulos, os tecidos moderadamente ou
pobremente diferenciados localizam-se, em geral, no centro e o bem
diferenciado se localiza fora. O caso mais típico é a apresentação nódulo
intranódulo, onde o tecido moderadamente ou pobremente diferenciado e
sem alteração gordurosa está circundado por tecido bem diferenciado com
esteatose, havendo um limite nítido entre eles (85). Esses dados reforçam a
importância da detecção do CHC em fases iniciais, a fim de que se possa ter
chance de sucesso no tratamento e melhor sobrevida.
No nosso grupo, Evandro Sobroza de Mello, ao estudar a correlação
entre o tamanho dos nódulos e a evolução para o CHC em fígados cirróticos
explantados, detectou uma correlação entre o tamanho dos macronódulos
(maiores que 5 mm) e o tipo histológico. O tamanho médio dos
macronódulos regenerativos, nódulos displásicos de baixo grau, nódulos
displásicos de alto grau, CHC bem diferenciado e CHC moderadamente
diferenciado era de 7,5, 11, 12, 14 e 24 mm, respectivamente (tabela 5) (86).
Discussão
71
Tabela 5 - Análise da correlação entre o tamanho dos nódulos e a evolução para o CHC, em explantes de fígados cirróticos. [Extraído de Mello, 2002(86)]
Tipo de nódulo Tamanho (mm)
Macronódulo regenerativo (n=22) 7,5
Nódulo displásico de baixo grau (n=19) 11
Nódulo displásico de alto grau (n=29) 12
CHC bem diferenciado (n=14) 14
CHC moderadamente diferenciado (n=11) 24
O tamanho do CHC também está associado à resposta aos
tratamentos ablativos percutâneos (68). O tratamento percutâneo tem sido
amplamente utilizado para pacientes com CHC precoce e com qualquer
contra-indicação cirúrgica. O mais extensamente utilizado é a PEI (injeção
percutânea de etanol). Identificaram-se fatores preditivos relacionados com
a resposta ao tratamento e taxas de sobrevida. O tamanho do tumor foi
identificado como o melhor preditor de resposta ao tratamento. A PEI é
altamente efetiva em tumores com menos de 30 mm, atingindo taxas de
resposta completa em cerca de 80 a 90% dos casos; porém, tumores
maiores que 30 mm ou lesões multinodulares têm menor chance de atingir
necrose completa (87). Na nossa casuística, a maioria dos pacientes foram
submetidos a tratamentos percutâneos e obtivemos melhor sobrevida nos
pacientes com CHC de até 20 mm. O limite de 20 mm está associado à
Discussão
72
maior probabilidade de se alcançar necrose total de tumor e,
conseqüentemente, a uma menor taxa de recorrência tumoral (68,87).
Portanto, o tamanho do tumor está relacionado com a diferenciação
patológica do CHC, a probabilidade de invasão vascular e também com o
prognóstico dos pacientes com CHC após tratamentos potencialmente
curativos, como ressecção cirúrgica e terapias ablativas.
Esses resultados questionam se o intervalo do rastreamento de
pacientes cirróticos deveria ser diminuído. Trabalho realizado no nosso
grupo mostrou que em pacientes submetidos ao rastreamento, o tamanho
do CHC ao diagnóstico era diretamente proporcional ao intervalo do
rastreamento (11). Ou seja, os pacientes que tiveram o CHC detectado em
tamanho menor que 20 mm apresentavam um menor intervalo entre a US
sem lesão e a US com lesão. De acordo com as recomendações da AASLD
(American Society for the Study of Liver Disease) em 2005, intervalos
menores de rastreamento não trariam benefícios em termos de sobrevida
(88). Entretanto, considerando as dificuldades existentes no nosso meio para
se aplicar o transplante hepático e sendo os tratamentos ablativos
percutâneos a principal opção de tratamento para esses pacientes, a
diminuição no intervalo de rastreamento talvez se justifique com o objetivo
de diagnosticar o CHC com menos de 20 mm.
A presença de hipertensão portal é aceita como um forte preditor de
mau prognóstico. O grupo de Barcelona relatou que HVPG ≥ 10mmHg foi
um importante preditor de descompensação hepática após a ressecção
Discussão
73
hepática (74). A medida do gradiente de pressão venosa hepática,
entretanto, não é rotina em nosso meio. No nosso estudo, a presença de
hipertensão portal foi definida por parâmetros clínico-laboratoriais
(presença de varizes esofágicas e/ ou esplenomegalia com plaquetopenia).
A maioria dos pacientes (79%) apresentava hipertensão portal e sua
presença não esteve associada a pior prognóstico.
Em relação às variáveis sexo, idade e etiologia da cirrose hepática,
não encontramos diferença estatisticamente significativa na taxa de
sobrevida. Nos pacientes com VHB, o risco de desenvolver CHC está
relacionado com o tempo de aquisição da infecção, presença de cirrose
hepática e replicação viral (15). Na nossa amostra, os pacientes com VHB
não apresentaram diferenças clínicas em relação aos pacientes com VHC,
provavelmente por termos incluído apenas pacientes cirróticos. O risco de
CHC parece ser maior nos pacientes do sexo masculino e de idade mais
avançada (5). A relação desses fatores no prognóstico dos pacientes com
CHC parece não ser importante, principalmente nos casos de CHC
pequeno. Os valores de AST, ALT, FA e GGT variam, geralmente, com a
atividade necro-inflamatória e têm pouca correlação com a função hepática;
também não foram importantes na análise da sobrevida desses pacientes.
Com a disseminação do rastreamento, observa-se que uma
porcentagem muito pequena dos CHC pequenos expressam quantidades
elevadas de AFP. O papel da AFP, com o objetivo de detectar precocemente
o CHC, é questionado. Atualmente, sugere-se que a AFP deve ser
Discussão
74
abandonada como método de rastreamento e, talvez, ser utilizada apenas
para confirmar o diagnóstico de CHC onde já houver suspeita (51). Apesar
desses dados, na nossa casuística, foi o aumento da AFP que levou ao
diagnóstico do tumor em 23 (31%) casos. A maioria dos nossos pacientes
(71%) tinha AFP < 100 ng/ml. Na análise univariada, a presença de AFP >
100 ng/ml estava relacionada com pior prognóstico, o que não foi confirmado
na análise multivariada. No sistema de estadiamento de CLIP, o nível de
AFP (maior ou menor que 400 ng/ml) é uma variável com importantes
implicações prognósticas (79). Entretanto, com o desenvolvimento dos
exames de imagem, e o diagnóstico cada vez mais precoce do CHC, o valor
encontrado da AFP é, geralmente, menor que 400 ng/ml.
Na análise univariada, os pacientes com apenas um nódulo de CHC
no momento do diagnóstico apresentaram melhor sobrevida. Na análise
multivariada, a variável número de nódulos não foi um fator prognóstico
independente. Isso se deve, provavelmente, ao fato de termos incluído na
nossa casuística somente pacientes com, no máximo, três lesões. No escore
de Tokyo, a presença de mais de três nódulos em CHC < 5 cm foi
importante fator preditor de sobrevida e é uma das variáveis que compõe o
escore. Sabe-se que o número de nódulos está associado à disseminação
intra-hepática de células tumorais. Vários autores relataram grande
diferença no prognóstico entre CHC uninodular ou multinodular após
ressecção (81).
Discussão
75
Alguns trabalhos tentam correlacionar a ecogenicidade do CHC
pequeno com o grau de diferenciação histológica (89). Tinha-se o conceito de
que o CHC era predominantemente uma lesão hipoecóide à US. Alguns
estudos, entretanto, demonstraram que até um terço das lesões não era
hipoecóide. Um estudo asiático revelou correlação entre lesões hiperecóides
e cinco parâmetros histológicos: necrose não-liquefeita, dilatação sinusoidal,
hemorragia, transformação gordurosa e fibrose (90). Esses achados não
puderam ser confirmados por um grupo que avaliou pacientes não-asiáticos
(91). No nosso estudo, avaliamos se a ecogenicidade do CHC pequeno no
momento do diagnóstico poderia influenciar a curva de sobrevida. Avaliamos
os pacientes com lesões hipoecóides versus o restante, e não encontramos
diferença.
Os CHC pequenos menores que 20 mm podem ser divididos em dois
tipos: o nodular e o nodular indistinto. No tipo nodular com margens
indistintas, eles possuem, geralmente, 10-15 mm de diâmetro e, à US,
podem se apresentar claramente como hipoecóide ou hiperecóide.
Entretanto, na análise anátomo-patológica, a diferenciação com o
parênquima normal é mais difícil. Esses achados são considerados como o
nódulo de CHC mais precoce detectável clinicamente. Em geral, as células
tumorais desse nódulo são compostas por células neoplásicas bem
diferenciadas, uniformemente proliferadas e, dentro do tecido tumoral, há
ainda muitos tratos portais, bem como tecido fibroso de nódulos
regenerativos do fígado cirrótico (84). Nesse estágio, o CHC parece crescer
substituindo as células adjacentes e não há formação de cápsula. A
Discussão
76
avaliação ultra-sonográfica das margens do tumor em precisas ou
imprecisas foi feita com o objetivo de tentar avaliar tal aspecto da lesão. Não
encontramos diferença entre esses dois grupos em termos de sobrevida.
Entretanto, devemos salientar a dificuldade em realizar esse tipo de
avaliação através da coleta retrospectiva dos dados.
A ressecção cirúrgica é uma opção de tratamento para os pacientes
cirróticos com CHC altamente selecionados. Dos quatro pacientes que foram
submetidos à ressecção cirúrgica, duas pacientes faleceram em menos de
180 dias após a cirurgia, sendo que uma apresentou insuficiência hepática
após a ressecção e a outra apresentava invasão vascular observada na
peça ressecada. Num estudo de Bruix e colaboradores (74), a sobrevida dos
pacientes submetidos à ressecção em cinco anos foi de 50%, mas os
resultados foram bem heterogêneos. As análises posteriores encontraram
duas variáveis pré-operatórias com capacidade prognóstica independente de
predizer sobrevida: a presença de hipertensão portal clinicamente relevante
(definida como HPVG ≥ 10mmHg ou a presença de varizes esofageanas,
esplenomegalia com contagem de plaquetas < 100.000/mm3) e níveis
séricos de bilirrubina. Essas duas variáveis permitiram classificar os
pacientes em três grupos, com sobrevida de cinco anos bem distintas. Os
melhores candidatos atingem sobrevida de cinco anos em 74% dos casos e
inclui pacientes sem hipertensão portal e com bilirrubina normal. Nos piores
pacientes, a sobrevida de três anos é inferior a 50%, uma situação que é
pior que a observada em pacientes não tratados em estágio avançado,
Discussão
77
sugerindo que a ressecção pode até prejudicar a sobrevida em pacientes
Child-Pugh A com perfil adverso.
O caso da paciente submetida à ressecção cirúrgica e detecção da
invasão vascular somente através da análise anatomo-patológica ilustra as
limitações ao considerarmos apenas a questão morfológica, e muitas vezes
macroscópica, para predizermos o prognóstico dos pacientes com CHC.
Estudos recentes têm demonstrado que o comportamento do CHC vai muito
além da questão número e tamanho do tumor (92). A avaliação e o estudo
molecular dos pacientes com CHC são imprescindíveis para entendermos a
história natural desse tumor e podermos aplicar terapias mais efetivas.
As séries iniciais sobre transplante hepático para CHC relataram
resultados desanimadores em termos de recorrência (30-50% em três anos)
e sobrevida (menos de 50% de cinco anos). Tal cenário foi o resultado de
um critério de seleção muito amplo e que incluía pacientes em estágios
avançados, a maioria dos quais se apresentava com três dos principais
fatores adversos de sobrevida: tumores grandes ou multinodulares, invasão
vascular macroscópica e disseminação extra-hepática. Esses dados
forçaram a maioria dos grupos de transplante a refinar a seleção dos
candidatos para identificar aqueles que não apresentariam recorrência do
tumor e alcançariam a mesma sobrevida daqueles transplantados por
condições não-malignas. Sobrevida de 75% em cinco anos, com taxas
negligenciáveis de recorrência, foi conseguida ao restringir o transplante
para pacientes com contra-indicação à ressecção e que apresentaram CHC
Discussão
78
único com ≤ 50 mm ou até três tumores com ≤ 30 mm cada (62). Embora se
deva considerar que esses resultados foram obtidos quando a
disponibilidade de órgãos permitia ficar na lista de espera por um curto
período de menos de dois meses. A escassez de doadores pode aumentar o
tempo de permanência na lista e isso reforça a necessidade de analisar o
transplante de acordo com a análise com intenção de tratamento (intention-
to-treat analysis) (69).
Apesar de dispormos do transplante hepático como modalidade de
tratamento do CHC, tal procedimento foi adotado em apenas quatro dos
nossos pacientes. A lista de transplante que priorizava a ordem cronológica
de entrada até julho de 2006, e a escassez de doadores cadáver no nosso
meio foram os principais fatores limitantes. O tempo de espera de um
paciente em lista era estimado em torno de três anos e meio. Após a
mudança nas diretrizes sobre a lista de transplante hepático e a priorização
dos pacientes com CHC para o transplante, acreditamos que mais pacientes
submetidos ao rastreamento possam ser beneficiados com essa modalidade
de tratamento.
Os resultados obtidos com tratamento percutâneo ablativo têm sido
comparáveis aos obtidos com ressecção cirúrgica, em termos de sobrevida
e tempo livre de recorrência do tumor (71,73). Dado que no nosso estudo
poucos pacientes tinham condições para a ressecção cirúrgica e a lista de
espera por um transplante hepático cadavérico era muito longa, a maioria
deles foi submetida a tratamentos ablativos percutâneos (ablação por
Discussão
79
radiofreqüência e injeção percutânea de etanol). Nos últimos anos, vários
métodos para destruição térmica do tumor através de aquecimento ou
congelamento – inclusive a ablação por radiofreqüência, ablação por
microondas, ablação por laser e crioablação – foram desenvolvidos e
testados (93). Dentre eles, a RFA mostrou-se um competidor potencial com a
PEI. A RFA apresenta maior efeito antineoplásico local que a PEI (margem
de segurança, necrose tumoral); no entanto, os benefícios em termos de
sobrevida não conseguiram ser demonstrados. No nosso meio, as
dificuldades para aplicar a RFA no CHC pequeno referem-se principalmente
ao custo e à disponibilidade do material que envolve esse procedimento.
No que diz respeito à quimioembolização (TACE) para tratamento do
CHC, uma metanálise publicada pelo grupo de Barcelona mostra melhora na
sobrevida dos pacientes com CHC irressecável submetidos a essa terapia
(94). Para os casos de CHC pequeno, os resultados em termos de sobrevida
ainda são controversos. No estudo, nove pacientes foram submetidos à
quimioembolização, e a indicação para tal procedimento estava relacionada
com dificuldades técnicas para realizar o tratamento ablativo percutâneo.
Também ainda não existe consenso sobre o tratamento para pacientes com
CHC em lista de transplante hepático.
A sobrevida dos pacientes com CHC em estádio precoce é
modificada pelo tratamento e, portanto, as variáveis com ele relacionadas
deveriam ser incluídas como preditoras de prognóstico (47,68,87). Como o
objetivo do nosso estudo não foi avaliar uma modalidade terapêutica
Discussão
80
específica para o CHC, variáveis relacionadas com o tratamento não foram
incluídas na análise univariada. A principal dificuldade, no nosso caso,
estaria em definir o tipo de resposta ao tratamento, pois tal definição varia
conforme o tipo de tratamento: ablativo percutâneo, tratamentos cirúrgicos e
quimioembolização.
5.1 LIMITAÇÕES DO ESTUDO
A principal limitação do nosso estudo, por ser retrospectivo
observacional, foi a dificuldade em adquirir dados em prontuários
relacionados com o momento do diagnóstico. Algumas dessas informações
poderiam influenciar a questão da sobrevida dessa amostra (por exemplo:
performance status, presença de sintomas etc.). O motivo pelo qual alguns
pacientes perderam o seguimento (por exemplo: óbito, mudança de grupo,
efeito colateral do tratamento) não pôde ser esclarecido em alguns casos. O
tamanho limitado da amostra (n=74) não permitiu que se fizesse a avaliação
separada de cada modalidade de tratamento para o CHC.
Outra grande dificuldade do nosso trabalho foi definir o conceito de
CHC pequeno. Ao se pesquisarem, na literatura médica, trabalhos que
abordam o tema CHC pequeno, o tamanho varia entre 20 a 50 mm e o
número pode ser um ou, geralmente, até três nódulos (62,68,75). Os
Discussão
81
patologistas do Japão definem como CHC pequeno o tumor único com
menos de 20 mm (85). A maioria dos trabalhos que falam sobre CHC
pequeno considera os critérios de Milão ou até três nódulos com menos de
30 mm. Optamos pela última definição devido às características do nosso
grupo. O enfoque inicial do grupo era detectar lesões menores que 30 mm,
passíveis de terapia ablativa percutânea com etanol.
Este trabalho teve como principal motivação mostrar ao nosso grupo
os pontos que ainda precisam ser melhorados no manejo do CHC pequeno.
Já houve muitos avanços no sentido de tentar melhorar a detecção do CHC
em estágio inicial, no nosso serviço. Cerca de 70% dos CHC detectados por
rastreamento são menores que 30 mm. Entretanto, ainda temos dificuldades
nos outros passos do manejo do CHC, como a confirmação diagnóstica e a
aplicação das modalidades terapêuticas. No início do estudo e ainda hoje, o
acesso a exames de imagem, como a tomografia computadorizada e
particularmente a ressonância nuclear magnética, impedia-nos de fazer o
diagnóstico baseado nos critérios não invasivos de BCLC. Desse modo,
acompanhávamos a evolução dessa lesão para que o diagnóstico de CHC
fosse confirmado. O resultado das tentativas de biópsia era, muitas vezes,
negativo e o nível de AFP < 100 ng/ml. Além disso, apesar de dispormos de
transplante hepático no nosso meio, a escassez de órgãos e o tempo em
lista de espera maior que três anos tornavam essa modalidade de
tratamento uma raridade para esse grupo de pacientes. Esperamos que,
com a mudança nos critérios de transplante hepático, os pacientes com
Discussão
82
CHC se beneficiem dessa opção de tratamento para o tumor e para a cirrose
hepática.
5.2 CONSIDERAÇÕES FINAIS
O conhecimento sobre a história natural de uma determinada doença
e seus fatores prognósticos é essencial para estimar a sobrevida do
paciente frente ao seu diagnóstico. Além disso, tais informações permitem
avaliar o impacto potencial de um tratamento convencional ou experimental,
bem como o desenho de um estudo prospectivo. No que se refere ao CHC
pequeno, estamos observando uma melhora da sobrevida nos últimos anos.
Esse cenário está relacionado com os avanços quanto ao momento do
diagnóstico, ao manejo das complicações da cirrose hepática e à eficácia
terapêutica específica do tumor. Enquanto a maioria dos pacientes não
sobrevivia mais que um ano em séries antigas, a sobrevida de cinco anos de
pacientes cirúrgicos pode ultrapassar a 70%. A história natural do CHC
precoce não tratado, entretanto, é desconhecida, pois os candidatos em
boas condições geralmente são tratados.
Com a disponibilidade de novos métodos de imagem, principalmente
a ultra-sonografia, juntamente com a dosagem sérica da AFP, foram
realizados estudos de rastreamento da população cirrótica, inicialmente nos
países orientais e, depois, nos ocidentais, na segunda metade da década de
Discussão
83
80. Um ponto que ainda precisa ser esclarecido é a relação custo-benefício
desses programas de rastreamento. As avaliações positivas dos programas
de rastreamento defendem que eles devem ser realizados de acordo com as
características epidemiológicas de cada população e com as modalidades
terapêuticas curativas disponíveis. Os melhores resultados encontrados
estão ligados a situações que apresentam como tratamentos disponíveis a
ressecção cirúrgica e o transplante hepático.
No Brasil, desde a década de 90, o transplante hepático é realizado
nos grandes centros médicos. Até julho de 2006, a lista dos pacientes com
indicação de transplante hepático era por ordem cronológica. Com a recente
implantação dos critérios de gravidade, através do MELD, e a priorização em
lista dos pacientes com CHC, espera-se um aumento no número de
pacientes transplantados por CHC. Portanto, os nossos esforços para
detectar o CHC em estádio inicial são ainda mais justificados frente a essa
nova situação.
Apesar dos nossos resultados sobre a sobrevida do CHC pequeno
ainda não serem animadores (sobrevida de cinco anos para 17%), eles
representam um passo importante nos nossos estudos sobre o CHC.
Sabemos que a aplicabilidade das terapias curativas depende muito da
experiência de cada grupo. Além disso, a melhor seleção dos pacientes que
serão submetidos ao rastreamento e a cada modalidade terapêutica é
essencial nessa doença. Temos visto em algumas publicações e no nosso
próprio dia-a-dia, que o tratamento do CHC pode, muitas vezes, piorar a
Discussão
84
qualidade de vida dos pacientes cirróticos por motivos relacionados
principalmente com a deterioração da função hepática.
Em uma perspectiva mundial, estima-se que a infecção pelo VHB
diminuirá com a ampla utilização da vacina específica. O VHC, entretanto,
continuará a ter um impacto global sobre o sistema de saúde num futuro
imediato. No Brasil, a maior prevalência do anti-VHC é observada em
indivíduos de trinta a cinqüenta anos de idade, sugerindo que, nas décadas
futuras, haverá um aumento da freqüência de doença hepática crônica, o
que inclui cirrose e CHC. Hoje se encontra a presença de marcadores para
hepatite C em até 70% dos pacientes com CHC no Brasil. Além disso, não
se sabe qual será a importância dos casos de esteato-hepatite não alcoólica
evoluindo para cirrose e suas complicações. Esse cenário nos aponta os
problemas que surgirão num futuro próximo e os pontos sobre os quais
devemos concentrar nossos estudos.
6 Conclusões
Conclusões
86
1. A sobrevida dos pacientes cirróticos que desenvolvem CHC,
mesmo quando diagnosticado em tamanho pequeno, é baixa,
chegando a menos de 20% em cinco anos.
2. A presença de invasão vascular está associada a um
prognóstico ruim dos pacientes com CHC, independentemente
do tamanho.
3. Os programas de rastreamento em cirróticos devem buscar a
detecção do CHC em tamanho menor que 20 mm,
principalmente nos serviços onde o transplante hepático não é
realizado e tratamento percutâneo ablativo é disponível.
7 Anexos
Anexos
88
Anexo - Variáveis analisadas dos 74 pacientes incluídos no estudo.
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1 2M 71 1 34 1 3,2 1,33 2 1 1 6 92000 S 83,3 29 50 44 96 0.8 11 1 3 19 1 1 0 1 22 2M 45 0 86 1 4,1 1,4 3 2 1 8 114000 S 28,3 141 100 114 241 0.9 15 2 1 19 0 4 0 2 63 1F 67 1 4 1 2,47 1,6 3 2 1 9 49000 S 3,4 28 34 31 78 0.9 16 2 1 30 0 2 1 4 14 4M 75 1 6 1 2,7 1,67 3 2 2 11 73000 S 238 55 113 19 89 1.2 18 1 1 25 1 1 1 3 35 1M 46 0 11 1 3,8 1,24 2 1 1 5 144000 S 28,1 86 176 414 173 0.9 10 2 1 20 1 1 0 4 16 3M 61 1 14 1 3,4 1,3 1 3 2 9 146000 S 6,3 30 58 157 130 0.8 11 2 1 21 1 2 0 4 27 1M 69 1 31 1 4,2 1,2 1 1 1 5 58000 S 17,6 79 75 41 94 1.0 9 2 1 20 0 1 0 1 38 1F 59 1 10 1 2,7 1,63 5 1 1 9 63000 S 665 47 170 49 161 0.6 18 1 1 30 1 1 0 3 49 1M 39 0 39 1 3,6 1,42 1 1 1 5 74000 S 10,4 85 112 62 132 0.8 11 2 2 20 1 4 0 1 2
10 1F 49 1 4 1 2,9 1,6 6 2 1 9 57000 S 272,7 34 142 71 232 1.2 20 2 2 27 1 2 1 2 211 1 2 2M 60 0 22 1 3,7 1,2 1 1 1 5 103000 S 12,6 63 54 155 109 0.9 9 2 2 13 0 1 012 1 2 1F 67 1 43 1 4,3 1,24 1 2 1 6 85000 S 10,9 20 23 106 187 0.8 10 2 1 26 1 1 013 0 4 5 2F 49 1 5 1 3,3 1,31 1 1 1 6 79000 S 320 76 90 37 120 0.7 10 1 1 20 1 214 0 1 1 1M 57 1 11 0 3,8 1,3 1 1 1 5 95000 S 16,6 13 44 79 104 1.0 11 2 3 30 1 215 0 2 2 3M 65 0 23 1 3,7 1,15 1 1 1 5 93000 S 12,8 33 34 89 110 0.8 8 2 2 15 0 1
continua
Anexos
89
Anexo - Variáveis analisadas dos 74 pacientes incluídos no estudo. continuação
Pac
ient
e
Sex
o
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e
Sta
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(1=o
bito
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Sob
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ng (1
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; 2=
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3=vo
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; 2=g
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; 2 =
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; 3 =
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Mar
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)
Eco
geni
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(1 =
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; 3
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(1=p
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= h
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2 ex
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+ A
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4 =
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+ im
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Tto_
CH
C (1
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m; 2
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3
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; 5
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cao;
6 =
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nte)
Etio
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= v
irus
hepa
tite
C;
2 =
viru
s he
patit
e B
; 3
= al
cool
; 4 =
out
ras)
16 2M 41 0 35 1 4,3 1,3 1 1 1 5 83000 S 20,6 57 49 159 102 1.1 11 2 1 19 1 1 0 4 217 2M 47 1 32 1 3,9 1,11 1 1 1 5 75000 S 24,8 42 39 222 116 1.0 7 2 1 13 1 1 0 1 218 1F 54 0 23 1 2,7 1,81 3 2 1 10 52100 S 21,6 65 131 72 158 0.7 17 2 1 23 1 2 0 4 119 4M 32 0 29 1 1,47 1,08 3 2 1 10 258000 S 1,3 44 104 291 554 1.0 11 2 1 19 1 1 0 1 220 1M 71 0 29 1 4,06 1,07 1 1 1 5 153000 N 24,9 87 111 86 92 0.8 8 2 1 30 1 3 0 2 521 1F 61 1 33 1 4,1 1,1 2 2 1 6 79000 S 4,6 56 55 21 74 0.7 10 2 1 22 1 1 0 4 322 1M 70 0 31 1 3,38 1,15 1 1 1 6 63000 S 20,7 127 111 54 122 0.7 9 2 1 11 1 1 0 1 223 1M 71 0 8 0 2,7 1,26 4 2 1 10 151000 N 5,6 64 135 44 155 0.8 14 2 1 14 0 1 0 2 224 1M 52 1 23 1 2,92 1,72 3 1 2 9 92000 S 347 27 49 77 108 0.8 16 1 1 16 1 2 0 3 225 2M 49 1 45 1 3,3 1,73 2 2 2 9 80000 S 3,7 23 39 60 124 1.2 16 2 1 19 1 1 0 2 426 4 2 2M 60 0 35 1 4,4 1,16 1 1 1 5 175000 N 49,2 39 29 39 63 0.9 7 2 1 18 0 1 027 1 2 4M 72 1 18 1 5,1 1,36 1 1 1 5 86400 N 176,4 20 12 110 146 1.0 9 2 2 30 1 4 028 0 4 1 1M 52 0 19 1 3,1 1,25 2 1 1 6 93000 S 106,6 212 303 640 112 0.7 10 1 1 24 1 429 0 3 3 1M 51 0 41 0 3,3 1,44 2 1 1 7 150000 N 935 116 123 231 138 0.8 13 1 2 30 1 130 0 2 2 1M 67 1 19 0 4,8 1,18 1 1 1 5 246000 N 5 39 45 110 101 1.0 8 2 2 28 1 1
continua
Anexos
90
Anexo - Variáveis analisadas dos 74 pacientes incluídos no estudo. continuação
Pac
ient
e
Sex
o
Idad
e
Sta
tus
(1=o
bito
)
Sob
revi
da_m
eses
Scr
eeni
ng (1
=sim
)
Alb
umin
a
RN
I
Bili
rrub
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Asc
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; 2=
leve
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a;
3=vo
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Enc
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; 2=g
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3=
grau
III-I
V)
Chi
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; 2 =
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; 3 =
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Num
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Dia
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Mar
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Eco
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)
Inva
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(1=p
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2 ex
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+ A
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+ im
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CH
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m; 2
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; 5
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6 =
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= v
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C;
2 =
viru
s he
patit
e B
; 3
= al
cool
; 4 =
out
ras)
31 M 55 0 34 1 4,35 1,14 1 1 1 5 181000 N 2,1 109 83 53 52 0.8 8 2 1 26 1 2 0 4 2 132 M 77 1 4 0 2,55 1,75 5 2 2 12 133000 S 365 62 107 502 294 0.9 19 1 2 24 1 1 0 4 1 333 M 63 1 38 1 3,9 1,4 1 2 2 7 95500 S 109 37 33 40 74 1.3 13 3 1 30 0 1 0 1 3 334 M 58 1 4 1 3,4 1,55 5 3 2 11 52000 S 46,8 60 63 25 108 0.8 17 1 2 26 1 2 0 4 1 135 F 71 0 27 0 3,5 1,4 1 1 1 5 83000 S 10 60 60 40 110 0.8 10 2 2 17 1 4 0 2 2 136 M 42 1 14 1 3,6 1,19 2 1 1 6 87000 S 6,6 47 45 309 118 0.7 11 2 2 30 1 1 0 2 4 137 M 61 0 39 1 3,59 1,35 1 2 1 6 292000 S 8,2 15 25 146 64 0.9 10 3 1 25 1 1 0 2 6 338 M 60 0 20 1 4,5 1,19 1 1 1 5 151000 N 11,4 40 40 29 76 1.0 9 2 1 16 1 1 0 4 2 239 M 51 1 8 1 3,1 1,6 3 2 1 8 57000 S 9,5 61 102 161 93 1.2 17 2 1 28 0 1 0 4 2 140 M 61 1 35 0 2,8 1,34 3 2 1 8 77000 S 21,9 145 104 69 297 0.9 14 2 2 30 1 1 0 2 4 141 M 46 0 28 0 3,7 1,45 2 1 1 5 67000 S 10 50 67 75 89 0.8 13 2 1 30 1 4 0 1 4 142 F 58 0 19 0 3,2 1,12 1 1 1 6 122000 N 69 56 79 180 210 1.0 8 2 1 19 1 4 0 4 5 143 F 72 1 1 1 2,6 1,68 6 3 2 12 111000 S 1796 53 110 183 231 0.9 19 1 29 1 2 0 3 1 144 F 52 1 49 1 3,3 1,4 3 2 1 8 80000 S 366 118 177 81 143 0.9 14 1 1 30 0 3 0 2 4 145 F 73 1 29 1 3,4 1,2 1 1 1 6 86000 S 4,9 151 188 131 192 0.8 9 2 1 17 0 1 0 1 3 1
3
continua
Anexos
91
Anexo - Variáveis analisadas dos 74 pacientes incluídos no estudo. continuação
Pac
ient
e
Sex
o
Idad
e
Sta
tus
(1=o
bito
)
Sob
revi
da_m
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Scr
eeni
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3=vo
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; 2 =
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; 3 =
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Mar
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Eco
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(1=p
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2 ex
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6 =
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C;
2 =
viru
s he
patit
e B
; 3
= al
cool
; 4 =
out
ras)
46 2M 61 1 14 1 3,2 1,3 3 2 1 8 110000 S 22,9 28 71 39 257 1.0 14 1 1 17 0 3 0 2 447 1M 43 0 21 1 3,4 1,7 2 2 1 8 46000 S 4,4 163 267 188 123 0.6 15 2 1 18 0 1 0 4 248 1M 69 0 3 0 3,6 0,95 1 1 1 5 213000 N 3,5 25 33 32 59 2.7 16 2 1 12 0 1 0 4 349 1M 63 0 23 0 3,8 1,57 2 1 1 6 44000 S 51,6 37 55 26 51 0.7 15 1 1 23 0 2 0 2 250 1M 64 0 26 1 3,64 1,14 1 1 1 5 50000 S 48,2 24 32 114 128 1.2 10 2 2 30 1 1 0 4 251 2F 50 1 6 1 3,6 0,97 1 1 1 5 208000 N 1186 35 42 228 131 0.6 6 1 1 25 1 2 0 3 552 1M 59 0 23 1 4,3 1,01 1 1 1 5 106000 N 18 70 51 106 59 0.9 6 2 1 17 1 4 0 4 253 1M 53 1 14 0 3,3 1,42 2 1 1 6 70000 S 461,5 123 110 265 180 0.9 13 1 2 10 1 2 0 1 254 1F 75 0 32 1 3 1,36 1 1 1 6 72000 S 66,2 79 113 82 115 0.9 11 1 1 30 0 1 0 1 255 1M 67 1 7 1 3,7 1,91 2 2 1 8 88000 S 9,1 126 168 77 65 0.9 17 2 1 18 1 1 0 1 256 1 2 1M 69 0 10 0 2,94 1,69 1 2 1 7 59000 S 9,9 61 38 31 184 0.8 14 2 1 20 1 2 057 4 2 1M 51 0 23 1 3,3 1,41 1 1 1 6 46000 S 225,7 244 172 225 144 0.8 11 1 1 20 0 2 058 0 1 2 1M 54 1 17 1 2,7 1,33 4 1 1 9 93000 S 381,9 53 76 86 372 0.9 14 1 2 27 1 159 0 4 2 1M 50 0 14 1 3,9 1,17 2 1 1 6 63000 S 30,9 98 76 414 293 0.8 11 2 1 17 1 1
continua
Anexos
92
Anexo - Variáveis analisadas dos 74 pacientes incluídos no estudo. conclusão
Pac
ient
e
Sex
o
Idad
e
Sta
tus
(1=o
bito
)
Sob
revi
da_m
eses
Scr
eeni
ng (1
=sim
)
Alb
umin
a
RN
I
Bili
rrub
ina
Asc
ite (1
=aus
ente
; 2=
leve
-mod
erad
a;
3=vo
lum
osa)
Enc
efal
opat
ia (1
=aus
ente
; 2=g
rau
I-II;
3=
grau
III-I
V)
Chi
ld-P
ugh
pont
uaçã
o
Pla
quet
as
Hip
erte
nsao
_por
tal
AFP
ALT
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T
GG
T
FA
Cre
atin
ina
ME
LD
Exa
me_
susp
eito
(1 =
AFP
; 2 =
US
; 3 =
TC
)
Num
ero_
nodu
los
Dia
met
ro_M
aior
Mar
gens
_Mai
or (1
=Pre
cisa
)
Eco
geni
cida
de_M
aior
(1 =
hip
o; 2
= h
iper
; 3
= is
o; 4
= m
isto
)
Inva
sao_
vasc
ular
(1=p
rese
nte)
Dia
gnós
tico
CH
C (1
= h
isto
logi
a; 2
=
2 ex
ames
de
imag
em;3
= im
agem
+ A
FP;
4 =
aum
ento
US
+ im
agem
)
Tto_
CH
C (1
= n
enhu
m; 2
= p
eit;
3
= ra
diof
requ
enci
a; 4
= q
uim
ioem
boliz
acao
; 5
= re
ssec
cao;
6 =
tran
spla
nte)
Etio
logi
a (1
= v
irus
hepa
tite
C;
2 =
viru
s he
patit
e B
; 3
= al
cool
; 4 =
out
ras)
60 2M 51 1 29 0 3,3 1,27 1 1 1 6 107000 S 8,3 67 73 387 154 0.9 9 2 1 13 1 1 0 1 261 1M 48 0 36 1 4,6 1,32 1 1 1 5 130000 S 50,6 35 26 66 51 1.0 11 1 1 22 1 1 0 4 262 2M 37 1 12 0 3,3 1,35 2 1 1 7 57000 S 18,5 56 87 41 168 0.8 13 2 1 25 1 3 0 2 663 1F 61 1 38 0 3,8 1,35 1 2 1 6 98000 S 9,5 69 65 110 133 0.8 10 2 1 15 1 1 0 2 264 1M 51 0 18 1 3,3 1,66 2 1 1 6 103000 S 4,2 53 60 48 173 0.7 13 2 2 19 1 1 0 4 265 3M 68 0 20 0 3,6 1,17 4 1 1 7 125000 S 1,4 27 71 374 169 0.8 13 2 1 24 1 1 0 4 266 2F 58 1 21 0 2,7 1,78 6 2 1 11 80000 S 110,2 90 98 108 257 0.6 20 1 2 30 1 1 0 3 267 2M 63 0 26 0 3,7 1,34 1 1 1 5 80000 S 8,1 51 60 87 83 0.9 9 2 1 30 1 1 0 2 468 2F 55 1 28 1 4,5 1,14 1 1 1 5 143000 N 144,6 52 50 90 58 0.8 9 2 1 13 1 1 0 2 669 1F 49 1 18 1 3,5 1,8 2 1 1 7 70000 S 140 35 54 212 136 0.8 16 1 1 25 1 1 0 3 470 3 2 1M 63 1 11 1 4,23 1,19 1 1 1 5 141000 S 121,8 44 36 119 74 0.8 9 1 1 26 0 1 071 1 3 4F 70 1 21 1 4,4 1,06 1 1 1 5 230000 N 28,3 37 46 107 76 0.6 7 2 2 30 0 1 072 0 4 1 1M 53 1 13 0 2,27 1,74 4 2 2 12 70000 S 28,6 138 156 67 127 1.1 19 2 1 23 1 173 0 1 2 1F 73 0 81 1 3,8 1,2 1 1 1 5 138000 N 206,9 74 92 78 124 1.1 9 1 1 20 1 174 0 1 3 1F 52 0 50 1 3,6 1,3 1 1 1 5 69000 S 2,2 31 50 98 111 0.7 9 2 1 13 1 1
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