RDC 60/2014 - Registro - anlise de impacto - parte 1 de 319 de fev de 2015Para quem trabalha na indstria farmacutica, no somente para os profissionais de assuntos regulatrios mas para todos, o ano de 2014 foi um ano bastante intenso, com bastante discusso de tpicos tcnicos no qual podemos salientar principalmente os temas mais complexos como validao analtica, estudos de estabilidade (de IFA e de acabados), fitoterpicos (com publicao de nova regulamentao inclusive), alimentos, cosmticos e principalmente, estudos para desenvolvimento de mtodos de dissoluo (mesmo tendo sido a NT 03/2013 publicada j h algum tempo) e estudos de degradao forada com a publicao da RDC 58/2013 (em dezembro de 2013) e o incio da consulta pblica CP 68/2014 em meados de setembro/2014 que veio para esclarecer/complementar a RDC 58/2013.O ano culminou com a publicao da RDC 60/2014, normativa para registro de medicamentos novos, genricos e similares (sintticos e semi-sintticos).Como estas discusses impactam no cenrio atual? E o que deixou de valer com a publicao da RDC 60/2014?Todas estas regulamentaes novas e discusses de regulamentaes antigas so extremamente importantes pois com a publicao da RDC 60/2014 em outubro/2014 (que se tornou vigente em 11 de janeiro de 2015) houve a revogao das trs principais normas de registro para fabricantes de medicamentos sintticos e semi-sintticos: a RDC 16/2007 (registro de genricos), 17/2007 (registro de similares) e RDC 136/2003 (registro de medicamentos novos).Bem, em partes, infelizmente as RDCs 16 e 17/2007 ainda ficaram vigentes pois a RDC 60/2014 no revogou os itens 1 e 2, VI do Anexo I que trata sobre a prescrio e dispensao de medicamentos no mbito do SUS.Um ponto bastante importante que a nova normativa tambm revoga a Seo I (incluso de nova forma farmacutica no pas) e II (incluso de nova forma farmacutica j registrada no pas) do Captulo XVIII da RDC 48/2009 que trata de ps registro. Isto porque agora uma nova forma farmacutica um novo registro, ou seja, as peties de registro so individualizadas por forma farmacuticas. No h mais petio de ps registro para incluso de nova forma farmacutica.Ainda no est claro se os registros anteriores tero de ser adequados em algum momento.O que a RDC 60/2014?A RDC 60/2014 fruto da discusso da CP 01/2013, ou seja, uma norma que vem sendo discutida h dois anos pelas indstrias farmacuticas e entidades em cima do texto original proposto pela ANVISA.A verso final da RDC 60/2014 ficou bastante diferente de seu texto original e, na minha opinio, ficou mais simples e mais geral, como realmente deve ser j que detalhamento deve ser dado em normas especficas.A RDC 60/2014 basicamente a sumarizao de todas as outras normas tcnicas e administrativas existentes, generalista e pode ser tratada at mesmo como um check list j que por sua natureza no deve realmente trazer detalhes.Com a publicao desta norma tambm ficou revogado todos os check lists para estas trs categorias de registro de medicamentos que estavam disponveis anteriormente no endereo eletrnico de peticionamento da ANVISA sendo que os documentos devem ser apresentados na sequncia em que a norma apresentada.Qual a sequncia da norma? Ou Como a norma est organizada?De acordo com informaes da ANVISA a RDC 60/2014 foi o primeiro passo de aproximao do formato local ao formato CTD, o formato internacional de apresentao de documentao para registro. Embora ainda no seja organizado totalmente como tal documento, nota-se claramente que a nova normativa tem uma organizao bem mais racional do que as suas antecessoras.Abaixo descrevo a organizao da normativa:Captulo I Disposies Iniciais:Seo I: ObjetivosSeo II: AbrangnciaSeo III: DefiniesCaptulo II Disposies GeraisCaptulo III Requisitos Gerais para o RegistroSeo I: Das medidas antecedentes ao registro de medicamento novoSeo II: Das medidas Antecedentes ao Registro de Medicamento Genrico e SimilarSeo III: Da documentao administrativaSeo IV: Da documentao tcnica da qualidade1. Sobre o IFA2. Sobre o desenvolvimento da formulao3. Sobre o produto terminado4. Sobre a produo do produto terminado5. Sobre o CQ das matrias primas6. Sobre o CQ do produto terminado7. Sobre embalagem (primaria, secundria e funcional)8. Sobre o envoltrio intermedirioCaptulo IV dos requisitos especficos para o registro de medicamento novoSeo I: Do registro de medicamento novoSeo II: Do registro de nova associaoSeo III: Do registro de nova associao em dose fixaSeo IV: Do registro de nova forma farmacuticaSeo V: Do registro de nova concentraoSeo VI: Do registro de nova via de administraoSeo VII: Do registro de nova indicao teraputicaSeo VIII: Do Registro de Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento Novo j Registrado;Seo IX: Dos Estudos de Biodisponibilidade RelativaCaptulo V Dos requisitos especficos para o registro de medicamento genrico e similarSeo I: Dos Estudos de Equivalncia Farmacutica e Perfil de Dissoluo;Seo II: Dos Estudos de Bioequivalncia;Captulo VI Da renovao de registroCaptulo VII Das disposies finais e transitriasVou discutir cada captulo. Para no ficar um texto muito extenso, vou dividir a discusso em trs partes (mais ou menos como a norma se divide de uma maneira ampla). Nesta primeira parte vou discutir os captulos I e II.A segunda parte da discusso deixo para o captulo III, que trata da parte tcnica e o mais extenso no meu ponto de vista pois vai trazer conceito de diversas normas especficas.A terceira parte da discusso pode agrupar os captulos restantes pois, embora paream ser muitos, trataro de temas repetitivos.Captulo I das disposies iniciaisObservando o captulo I que traz as definies, verificamos algumas definies novas e de impacto:XIII - embalagem secundria funcional - aquela que oferece proteo adicional ou serve para liberar a dose do produto;XIV - envoltrio intermedirio - embalagem opcional que est em contato com a embalagem primria e constitui um envoltrio ou qualquer outra forma de proteo removvel, podendo conter uma ou mais embalagens primrias, conforme aprovao da Anvisa (Resoluo-RDC n 71, de 22/12/2009);Sobre as definies de envoltrios, parece-me que ficou um pouco de dvida por parte das empresas s quais tive contato sobre qual seriam as diferenas entre uma embalagem secundria funcional e um envoltrio intermedirio.Na minha opinio o envoltrio intermedirio e a embalagem funcional tratam-se de um s conceito com diferentes nomenclaturas dependendo da disposio de embalagens no produto.Se o produto tem um envoltrio intermedirio que oferece proteo e uma embalagem secundria neste caso cabe a definio de envoltrio (neste caso o produto teria trs embalagens: a primria em contato direto com o produto, o envoltrio intermedirio sem contato direto com o produto mas importante para a manuteno de sua estabilidade e a embalagem secundria sem funo especfica). J nos casos em que se aplica a definio de embalagem secundria funcional o produto s teria duas embalagens: a primria em contato com o produto e a secundria que seria a responsvel pela manuteno da estabilidade.Neste ponto podemos ver uma diferena na documentao tcnica mais adiante: para a embalagem secundria funcional solicitado laudo de controle de qualidade e metodologia analtica de controle, j para o envoltrio s solicitada as especificaes e descrio do material (itens 6 e 7 da seo IV Captulo III). Isso pode gerar dvidas na hora de incluir a documentao de registro. Meu conselho: se a embalagem tiver funcionalidade, independente da definio, incluam o laudo de controle de qualidade e o mtodo analtico, isso provavelmente ser solicitado em exigncia de toda forma.XVIII - inovao radical - desenvolvimento de nova molcula no registrada no pas;XIX - inovao incremental - desenvolvimento de melhorias em relao a um medicamento j registrado;Quanto definio de inovao, claramente estas definies foram adaptadas ao cenrio regulatrio brasileiro. Veja, uma inovao radical o desenvolvimento de uma nova molcula, independente de haver ou no registro no pas (neste caso, no Brasil), ou seja, com esta definio muitas vezes extenses de linha de produtos que j no so inovadores internacionalmente (e que por isso no possuem todos os estudos clnicos fase I, II e III) ficam com um problema de classificao de registro localmente.Na prtica muitas vezes no do interesse das empresas trazer todos as formas farmacuticas de um determinado produto para registro no Brasil, Internacionalmente durante o ciclo de vida do produto, a empresa costuma registrar uma forma farmacutica com os estudos clnicos completos (quando a molcula uma inovao radical) e depois realizar estudos de desenho alternativo (como BDR por exemplo) para incluir as novas formas farmacuticas.No Brasil esta molcula pode no estar registrada em nenhuma forma farmacutica e ser do interesse da indstria trazer somente uma das formas farmacuticas. Se a forma farmacutica escolhida para ser registrada no Brasil no for a forma para o qual os estudos clnicos completos foram realizados, certamente dever haver discusso previa com a ANVISA para a apresentao de documentao diferente da solicitada na norma ou uma boa justificativa tcnica na submisso do processo que embase o fato de a molcula no ser uma inovao radical fora do Brasil e por tanto (em alguns casos como citado) no ter todos os estudos que se esperado para um medicamento novo.III - biodisponibilidade relativa - comparao da biodisponibilidade de dois produtos sob um mesmo desenho experimental;IV - bioequivalncia - consiste na demonstrao de biodisponibilidades equivalentes entre produtos, quando estudados sob um mesmo desenho experimental;Foram includos tambm dois conceitos de estudos in vivo comparativos: biodisponibilidade relativa e bioequivalncia. muito importante esta diferenciao pois a bioequivalncia regida pela normativa RE 1170/2006 que informa claramente os critrios de aprovao para a comparao de dois produtos. Esta normativa aplicvel para registro de genricos/similares para os quais se deseja a intercambialidade.Para outras categorias de registro como incluso de nova forma farmacutica, registro de medicamento novo com IFA j registrado (que discutirei adiante mas que na minha opinio a tentativa de registro de hbridos no Brasil) ou registro de novas associaes em dose fixa (ADF) nem sempre se deseja um atendimento ao critrio de bioequivalncia e sim uma comparao entre as biodisponibilidades de dois medicamentos.Isso fato e j aplicado pela ANVISA como pode ser visto no item 4 da NT 06/2014 que trata dos estudos de biodisponibilidade para registro de novas ADFs.Estas foram as definies que me chamaram ateno. As demais, ou permaneceram iguais s descritas em outras normas ou no trouxeram (ao menos na minha opinio) impacto que pudesse ser notado.Captulo II das disposies gerais.Pode-se notar no endereo de peticionamento da ANVISA que j no h mais check list pronto para a montagem de dossi de genrico, similar e novo.Isso porque, de acordo com o pargrafo 1 do artigo 5: 1 A documentao dever ser apresentada de acordo com a ordem disposta nesta Resoluo, acompanhada de ndice com numerao das respectivas pginas das documentaes.Na pratica isso traz uma dificuldade inicial s empresas que a de montar seu prprio check list para apresentao da documentao de registro.Um outro ponto importante inicialmente e no relacionado a parte tcnica da norma a necessidade de apresentar toda documentao em uma forma pesquisvel e em mdia digital, alm da mdia fsica de rotina.Desta forma as empresas precisam pensar tambm em como converter contedo no pesquisvel (incluindo aquisio de software especfico para tal fim), como proteger o arquivo, como organizar a estrutura do documento digital, ou seja, utilizao de marcadores, excluso de comentrios... enfim, uma srie de aes que devem ser feitas para que o contedo digital enviado ANVISA no registro esteja organizado, pesquisvel e facilmente compreensvel. Isso por si s j tomou algum tempo das empresas que j tiveram a oportunidade de enviar processos de solicitao de registro de acordo com a nova norma.Entendo que eventualmente a ANVISA ir disponibilizar um check list ou um template padro formato xps ou pdf j com os marcadores e divisrias para ter este formato um tanto mais controlado pois, mesmo descrito em norma que a documentao deve ser apresentada na sequncia da norma, imagino que a ANVISA ter bastante dificuldade com os diversos formatos e tipos de organizao que vai receber no incio da aplicabilidade desta norma.O artigo 5 ainda traz uma necessidade que j havia sido deixada para trs: a necessidade de rubricar todas as pginas do processo fsico.Durante as discusses da CP 01/2012 todas as empresas e entidades se posicionaram contra a necessidade de rubrica pois esta no traz nenhuma garantia ou segurana ao processo em si, que obrigatoriamente j numerado. De fato a RDC 60/2014 com esta necessidade est em desacordo com a RDC 25/2011 que desobrigava as empresas desta necessidade. Esta desobrigao consta inclusive do hotsite de protocolo da ANVISA:H necessidade de as pginas dos processos serem rubricadas e numeradas?Com a publicao da RDC n. 25/2011, a numerao e rubrica das pginas no mais procedimento obrigatrio.No entanto, se o documento se dividir em vrios volumes a primeira folha dever indicar quantos volumes o compem. A indicao de n de folhas um dado que facilita a localizao de partes do documento.http://www.anvisa.gov.br/hotsite/protocolo/perguntas_frequentes.htmlEntendo que esta necessidade tenha sido mantida talvez porque a lei do processo administrativo federal (Lei 9784/99) ainda traga a necessidade de rubrica conforme seu artigo 22 detalhado abaixo:Art. 22. Os atos do processo administrativo no dependem de forma determinada seno quando a lei expressamente a exigir. 1o Os atos do processo devem ser produzidos por escrito, em vernculo, com a data e o local de sua realizao E a assinatura da autoridade responsvel. 2o Salvo imposio legal, o reconhecimento de firma somente ser exigido quando houver dvida de autenticidade. 3o A autenticao de documentos exigidos em cpia poder ser feita pelo rgo administrativo. 4o O processo dever ter suas pginas numeradas sequencialmente e rubricadas.http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l9784.htmDesta forma os processos fsicos enviados pela empresa para solicitao de registro devero ter todas suas pginas novamente rubricadas, o que, dependendo do processo, demanda um tempo relativamente grande.Fica claro no artigo 6, em conformidade com o que preconiza a RDC 50/2013 que somente os documentos oficiais (certificados GMP, licena para fabricao, CPP embora no haja mais a obrigatoriedade) devem ter a traduo juramentada. Para os demais documentos (se estiverem em ingls ou espanhol) no h necessidade de traduo. Se os demais documentos de solicitaao de registro, alm dos oficiais, estiverem em idioma diferente do ingls, espanhol ou portugus h necessidade desta traduo tambm mas no h necessidade de que esta traduo seja juramentada. Ainda assim pode haver exigncia da ANVISA para a traduo de partes do processo se assim julgar necessrio.Isso fica bem claro quando, pela primeira vez em uma norma a ANVISA inclui claramente que:Pargrafo nico. A Anvisa poder requerer, a seu critrio e mediante justificativa tcnica, testes e documentos que devero ser apresentados nos casos no previstos nesta Resoluo, ou que no satisfaam a algum dos quesitos especificados.Ou seja, se necessrio e mediante justificativa tcnica da ANVISA, pode ser solicitado qualquer estudo ou dado adicional que tenha como objetivo comprovar a qualidade, segurana e/ou eficcia do produto para o qual se est solicitando o registro.Mais claro ainda no artigo 12:Art. 12. A Anvisa poder, a seu critrio e mediante justificativa tcnica, exigir provas adicionais de qualidade de medicamentos e requerer novos estudos para comprovao de qualidade, segurana e eficcia.Quanto ao tamanho do lote a ser registrado, no artigo 8 a ANVISA descreve:Art. 8 O tamanho de lote a ser registrado ser referente ao lote utilizado para a comprovao de segurana e eficcia demonstradas atravs de equivalncia farmacutica, bioequivalncia e estudos clnicos, conforme o caso.Para medicamentos genricos/similares bem fcil descrever o tamanho de lote. J para medicamentos novos houve muita discusso enquanto a norma estava em consulta pblica j que os medicamentos novos tem vrias fases de estudos: no clnicos, pr clnicos e clnicos de fase I, II e III.Usualmente s no estudo clnico de fase III que a empresa fabrica seu maior lote. tambm neste estudo que se verifica em parte a segurana e a definitivamente a eficcia do medicamento que se deseja registrar, desta forma durante as discusses foi de um consenso quase que geral que este pargrafo deveria ter ficado um pouco mais claro descrevendo que o tamanho de lote para fins de registro de medicamentos novos aquele do estudo clnico de fase III quando aplicvel.At porque de acordo com manual especfico para a submisso de estudos clnicos publicado em fevereiro/2015 (http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/df82470047488da08cb0ae2e90f0f661/Microsoft+Word+-+Guia+de+Submiss%C3%A3o+do+DDCM+e+Protocolos+13-02-2015+Vers%C3%A3o+Final_corrigida.pdf?MOD=AJPERES), h outras necessidades para comparao dos lotes entre as fases dos estudos clnicos.O no esclarecimento deste artigo pode causar bastante dvida nas empresas que registram medicamentos novos mas acredito que a ANVISA tenda a aceitar que o tamanho de lote seja o relacionado ao estudo clinico de fase III considerando a necessidade de submisso dos DDCMs e todas as provas que neste documento so solicitadas de agora em diante.No h mais a necessidade de apresentao do protocolo de notificao de lote piloto e isso vai de encontro com a publicao da RDC 04/2015 no DOU de 29/01/2015 que descreve que as empresas devem elaborar o documento mas no precisam envi-lo ANVISA. Acredito que a necessidade de elaborao deste documento permaneceu pois mandatrio, de acordo com a RDC 31/2010, que os centros de EQFAR recebam este documento. Somente por este motivo que eu acredito que o mesmo no pode ser eliminado de uma vez, j que isso iria requerer a reviso da RDC 31/2010.Outra novidade a possibilidade de incluir no s local de fabricao do medicamento acabado como tambm fabricantes de IFA. Tambm no h mais a restrio de trs fabricantes de IFA.Esta alterao no nmero mximo de fabricantes de IFA foi excluda pois no fazia sentido tcnico limitar o nmero de fabricantes de insumo que uma empresa poderia utilizar (desde que a empresa apresente todas as provas necessrias para cada fabricante). Adicionalmente, as empresas precisam ter o maior nmero de fabricantes backup que conseguirem desenvolver (e arcar com os custos destes desenvolvimentos) j que a desistncia de algum deles pode ocasionar falta de produto no mercado brasileiro, um grave efeito na sade da comunidade, considerando que a incluso de fabricante de IFA como ps registro pode levar mais de um ano na melhor das hipteses (considerando a mdia histrica passada pois sabemos que a ANVISA acelerou e muito o andar da fila de ps registro no ano de 2014).Para os casos em que a empresa desejar incluir novo local de fabricao do acabado ou fabricante do IFA durante a etapa de registro deve apresentar os estudos de estabilidade acelerado concludos, no s os protocolos, acompanhados dos estudos de longa durao em andamento.Finalizando, o artigo 13 solicita o envio de dados de farmacovigilancia disponvel para produtos que j estejam sendo comercializados em outros pases e estes dados devem ser enviados direto rea especfica, tanto que a ANVISA criou um assunto de petio para o envio de tais dados.Vanessa RodriguesEspecialista em Assuntos regulatrios