ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE Dr. Rodolfo Delfini Cançado Disciplina de Hematologia e Oncologia...
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ANEMIA HEMOLÍTICAANEMIA HEMOLÍTICA
AUTO-IMUNEAUTO-IMUNE
Dr. Rodolfo Delfini CançadoDr. Rodolfo Delfini CançadoDisciplina de Hematologia e OncologiaDisciplina de Hematologia e Oncologia
Depto. de Medicina da F.C.M. da Santa Casa de São PauloDepto. de Medicina da F.C.M. da Santa Casa de São Paulo
AHAI por Anticorpo Quente (Ig G):70 a 80%
• Idiopática (60%)• Secundária:
Doença Linfoproliferativa (LLC, Linfoma)
Doença Auto-imune (AR,LES, colite
ulcerativa) Doença Infecciosa (HIV) Medicamento (alfa metil-dopa)
AHAI por Anticorpo Frio (Ig M): 10 a
20%• Idiopática (50%)• Secundária:
Doença Linfoproliferativa (LLC, Linfoma)
Doença Auto-imune (AR,LES, colite ulcerativa)
Doença Infecciosa (HIV, mycoplasma, mononucleose) Medicamento
Anemias Hemolíticas Auto-Imunes
Tratamento: História Clínica Exame Físico Intensidade da hemólise Repercussão clínica
AHAI pode preceder meses ou anos o diagnóstico da doença de base
Anemia Hemolítica Auto-Imune
Objetivos do tratamento:
– Reduzir a produção de anticorpos– Diminuir a quantidade de Ac viáveis– Diminuir/Cessar a hemólise
Anemia Hemolítica Auto-Imune
Eficácia do tratamento depende:
• Tipo de auto-anticorpo(s) Ig G, Ig M, Ig G e Ig M, Ig A Induzido por droga
• Causa: primária ou secundária
Anemia Hemolítica Auto-Imune
• Corticosteróide• Esplenectomia • Quimioterápicos citotóxicos• Plasmaférese • Transfusão de hemácias • Anticorpo monoclonal anti-CD 20 • Ciclosporina A • Danazol - Imunoglobulina- Interferon
Gehrs B.A. & Friedberg R.A. – Am J Hematol. 2002, 69:258-271
Anemia Hemolítica Auto-ImuneArsenal Terapêutico
EsquisócitosEsquisócitos
Prótese valvarPrótese valvar Teste coombsTeste coombs presente ausente
nãosim negativopositivo
AHMAPAHMAP CIVDCIVD AHAIAHAI HPNHPNnegativopositivo
CIVDCIVD SHU/SHU/PTTPTT
Avaliação de Hemólise IntravascularAvaliação de Hemólise Intravascular
AHMAP=anemia hemolítica microangiopática
CIVD=coagulação intravascular disseminada
AHAI= anemia hemolítica autoimuneHPN=hemoglobinúria paroxística
noturnaSHU=síndrome hemolítica urêmica
PTT=púrpura trombocitopênica trombótica
Coombs direto Coombs direto
AHAIAHAI Curva fragilidade osmóticaCurva fragilidade osmóticapositivo negativo
negativapositiva
EHEH EnzimasEnzimas
Avaliação de Hemólise ExtravascularAvaliação de Hemólise Extravascular
AHAI= anemia hemolítica autoimuneEH=esferocitose hereditáriaPK=piruvatoquinase
negativopositiva
DeficiênciaDeficiênciaG6PD ouG6PD ou
PKPK
PesquisaPesquisahemoglobinahemoglobina
instávelinstável
Anemia Hemolítica HereditáriaAnemia Hemolítica Hereditária
DefeitoDefeitodada
MembranaMembranaDefeitoDefeito
MetabólicoMetabólicoDefeitoDefeito
dadaHemoglobinaHemoglobina
EsferocitoseEsferocitoseEliptocitoseEliptocitose
G6PDG6PDPiruvatoquinasePiruvatoquinase
De síntese:De síntese:TalassemiasTalassemias
Estrutural:Estrutural:DoençasDoenças
FalciformesFalciformes
• Grupo de doenças hereditárias decorrente de defeito genético da produção das cadeias globínicas
• Principais tipos– Talassemia alfa– Talassemia beta
• População mundial portadora de talassemia: 15 milhões1
1. Yaish HM. http://www.emedicine.com/ped/topic2229.htm
DefiniçãoTalassemia Beta
‘Cinturão talassêmico’ – região do mediterrâneo, península arábica, Turquia, Irã, Índia e sudeste da Ásia, incluindo Tailândia, Camboja e sul da China
Prevalência de Talassemia nessa região: 2,5 a 15,0%
EpidemiologiaTalassemia Beta
EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIAEPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIA
Heterozigoto (ß ,, E, C, S)
• 1,92% → traço falciforme• 1,67% → heterozigoto para talassemia ß ou
Homozigoto(ß , , S)
2,4 /1.000 nascimentos• 1,96 com doença falciforme• 0,44 com talassemia
PrevalênciaTalassemia Beta
Portadores de hemoglobina variante: 4,83% da população mundial
ζ ψζ ψα2 ψα1 α2 α1 θ1 ε Gγ Aγ Ψβ βδ
Chromosome 16 Chromosome 11
ζ2ε2 ζ2γ2 α2ε2 α2γ2 α2β2 α2δ2
Hb Gower 1 Hb Portland Hb Gower 2 HbF HbA HbA2
Embryo Fetus Adult
• Hemglobina A é a mais importante no adulto normal
• A talassemia é classificada de acordo com a cadeia globínica afetada
FisiopatologiaTalassemia Beta
Olivieri NF - New Engl Med 1999; 341: 99-109
Foram descritas mais de 200 mutações relacionadas à talassemia beta, as quais podem ocasionam
defeito parcial ou total da síntese da globina beta
Rund D & Rachmilewitz E – N Engl J Med 2005; 353:1135-46
O excesso de globina alfa ocasiona a formação doscorpos de inclusão (corpos de Heinz) com lise
das células eritrocitárias intramedular (eritropoese ineficaz)
ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIAFisiopatologia
Talassemia Beta
Clinical classification and management of thalassemia
Gra
vida
de d
a do
ença
• Condição homozigota• Desregulação acentuada do equilíbrio entre
as cadeias globínicas α / β • Anemia intensa desde o nascimento• Requer transfusão de hemácias por toda a vida• Se não tratada, óbito na 1a década de vida
Talassemia maior
• Interação genética heterogênea• Desregulação moderada do equilíbrio entre cadeias globínicas α / β • Anemia leve à moderada e diagnóstico mais tardio• Necessidade transfusional ocasional
Talassemia intermédia
Talassemia menor
•Condição heterozigota•Assintomático•Aconselhamento genético
ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIAClassificação
Talassemia Beta
• Hemograma• Contagem de reticulócitos• Morfologia eritrocitária• Eletroforese de Hemoglobina Estudo familiar
ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIADiagnóstico
Talassemia Beta
Anemia Hipocrômica MicrocíticaAnemia Hipocrômica Microcítica
Talassemia (alfa, beta)Talassemia (alfa, beta)
Anemia de Doença CrônicaAnemia de Doença Crônica
Intoxicação pelo ChumboIntoxicação pelo Chumbo
Anemia FerroprivaAnemia Ferropriva
Anemia SideroblásticaAnemia Sideroblástica
Anemia Hipocrômica MicrocíticaAnemia Hipocrômica Microcítica
G.V. > 5G.V. > 5RDW < 18RDW < 18
Pontilhado basófiloPontilhado basófilo
FerritinaFerritinaNormal ou Normal ou
ElevadaElevada
AnemiaAnemiaSideroblásticaSideroblástica
Eletroforese de HemoglobinaEletroforese de Hemoglobina
Anemia deAnemia deDoença CrônicaDoença Crônica
Hb A2 elevadaHb A2 elevada
Beta-TalassemiaBeta-TalassemiaMenorMenor
Hb A2 normalHb A2 normal
Alfa-Talassemia ?Alfa-Talassemia ?
AnemiaFerropriva
TalassemiaBeta-Menor
N. Glóbulos vermelhos Normal ouHemoglobina (g/dL) 9,0 10,5
VCM / HCM 70 / 22 60 / 20RDW *
Reticulócitos Normal ou Normal ou
Morfologia hipocromia MicrocitosePonteado basófilo
Sat. transferrina (%) Normal ou Ferritina (ng/ml) Normal ou
Eletrof. hemoglobina Hb A2 normal Hb A2
História familiar Não SimTeste terapêutico ferro Positivo Negativo
VCM=volume corpuscular médio; RDW= red cell distribution width; dim=diminuído; aum=aumentado; *sobretudo quando há reticulocitose
RDW RDW ((Red blood cell DDistributionistribution WWidth)idth) Grau de anisocitose (11,5-14,5%)Grau de anisocitose (11,5-14,5%)
Contagem de
Reticulócitos
RDW
normalRDW
aumentado
> 2% ou > 150.000
TalassemiasAnemias
Hemolíticas
< 2% ou < 50.000
Anemia da Inflamação
Anemia Ferropriva
Diagnóstico Diferencial das AnemiasDiagnóstico Diferencial das Anemias
Anemias MicrocíticasAnemias Microcíticas
DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
FerroFerro ProtoporfirinaProtoporfirina
Heme + GlobinaHeme + Globina
HemoglobinaHemoglobina
Deficiência de FerroDeficiência de FerroAnemia de Anemia de
Doença CrônicaDoença CrônicaAnemiaAnemia
SideroblásticaSideroblástica
Talassemia ( Talassemia ( e e ) )
Hemograma completoHemograma completo Contagem de reticulócitosContagem de reticulócitos Morfologia do sangue periféricoMorfologia do sangue periférico Ferro, Saturação da Transferrina, Ferro, Saturação da Transferrina,
FerritinaFerritina Eletroforese de hemoglobinaEletroforese de hemoglobina
Anemia Hipocrômica Microcítica - Anemia Hipocrômica Microcítica - DiagnósticoDiagnóstico
Hershko C. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; 2006.
Clinical classification and management of thalassemia
Gra
vida
de d
a do
ença
• Condição homozigota• Desregulação acentuada do equilíbrio entre
as cadeias globínicas α / β • Anemia intensa desde o nascimento• Requer transfusão de hemácias por toda a vida• Se não tratada, óbito na 1a década de vida
Talassemia maior
• Interação genética heterogênea• Desregulação moderada do equilíbrio entre cadeias globínicas α / β • Anemia leve à moderada e diagnóstico mais tardio• Necessidade transfusional ocasional
Talassemia intermédia
Talassemia menor
•Condição heterozigota•Assintomático•Aconselhamento genético
ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIAClassificação
Talassemia Beta
Cunningham MJ et al. Blood 2004;104:34–39
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0–15 years 16–24 years >25 years
Cardiac
Cirrhosis
Endocrine
Num
ber o
f tha
lass
emia
com
plic
atio
nsComplicações
Talassemia Beta
TREATMENTS FOR THALASSEMIA
• Tratamento curativoTratamento curativo– Tranplante de células-tronco hematopoéticasTranplante de células-tronco hematopoéticas1,21,2
• Transfusão de hemáciasTransfusão de hemácias• Terapia quelante de ferroTerapia quelante de ferro • EsplenectomiaEsplenectomia33
• Estimuladores da Hb fetal (ex. hidroxiuréiaEstimuladores da Hb fetal (ex. hidroxiuréia44))• EritropoetinaEritropoetina55
• Tratamento InvestigacionalTratamento Investigacional– Terapia gênicaTerapia gênica66
1. Lawson SE et al. 1. Lawson SE et al. Br J HaematolBr J Haematol 2003;120:289–295; 2. Li CK et al. 2003;120:289–295; 2. Li CK et al. Pediatr Hematol OncolPediatr Hematol Oncol 2004;21:411–419; 2004;21:411–419; 3. Cohen A et al. 3. Cohen A et al. Am J HematolAm J Hematol 1989;30:254–256; 4. Arruda VR et al. 1989;30:254–256; 4. Arruda VR et al. N Engl J MedN Engl J Med 1997;336:964–965; 1997;336:964–965; 5. 5. Chaidos A et al. Chaidos A et al. Acta HaematolActa Haematol 2004;111:189–195 2004;111:189–195; 6. Puthenveetil G & Malik P. ; 6. Puthenveetil G & Malik P. Curr Hematol RepCurr Hematol Rep 2004;3:298–305 2004;3:298–305
Clinical classification and management of thalassemia
ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIATratamento
Talassemia Beta
ObjetivosObjetivos:: Melhorar a oxigenação tecidualMelhorar a oxigenação tecidual Inibir a eritropoese endógenaInibir a eritropoese endógena Diminuir a absorção intestinal de Diminuir a absorção intestinal de ferroferro Reduzir a hematopoese Reduzir a hematopoese extramedularextramedular Diminuir a sobrecarga cardíacaDiminuir a sobrecarga cardíaca Melhorar o crescimentoMelhorar o crescimento
Transfusão de hemáciasTalassemia Beta
Cazzola et al., 1995Cazzola et al., 1995
The photograph on the left is a patient with β-thalassemia who has the typical facial appearance of someone with this disease. She has marked hyperplasia of the gums and thickened bone where marrow is present. The photograph on the right is the same patient after plastic surgery
Clinical classification and management of thalassemia
ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIA
Aspecto facial de paciente comtalassemia beta maior
Talassemia Beta
Métodos:
Hemoglobina pré-transfusional > 9,0-9,5 g/dL Hemoglobina média: 10,0 g/dL Transfusão simples (intervalo: 3 a 4 semanas)
Transfusão de hemáciasTalassemia Beta
Cazzola et al., 1995
TRANSFUSION Fe OVERLOADTRANSFUSION Fe OVERLOAD
Porter JB. Br J Haematol. 2001;115:239Porter JB. Br J Haematol. 2001;115:239––252252Kushner JP, et al. Hematology. 2001;47Kushner JP, et al. Hematology. 2001;47––6161
• Concentrado de hemácias:– 1 ml = 1,16 mg ferro – Uma unidade = 200–250
mg de ferro– Ex.: 10 U (1U ± 1mg/ml,
± 200ml): acúmulo de 2 g
Transfusão de hemáciasTalassemia Beta
• Pacientes transfundidos regularmente– acúmulo de ferro: 0,4 - 0,5
mg/Kg/dia1 (70 Kg: 28-35 mgdia)
– Acúmulo anual médio: 7 a 8 g de ferro
– Sinais de sobrecarga de ferro: após 10 a 20 transfusões1. Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239–252 2. Kushner JP et al. Hematology 2001;47–61
Transfusão de hemáciasTalassemia Beta
Ferritina sérica > 1000 ng/ml pelo menos 2 determinações seriadas
Número de transfusões: 10 a 20
Quando iniciar ?
Terapia Quelante de FerroTalassemia Beta
Índices Hematimétricos Valor Normal
Glóbulos Vermelhos 3.2 4.04-5.48Hemoglobina (g/dL) 8.6 12-16
VCM (fl) 72 80-100HCM 22 26-34
RDW(%) 16 11.6-14.8Reticulócitos (%) 1 0.5-2
Caso 1Caso 1
Índices Hematimétricos Valor Normal
Glóbulos Vermelhos 5.2 4.04-5.48Hemoglobina (g/dL) 9.6 12-16
VCM (fl) 65 80-100HCM 22 26-34
RDW(%) 14 11.6-14.8Reticulócitos (%) 3 0.5-2
Caso 2Caso 2
Índices Hematimétricos Valor Normal
Glóbulos Vermelhos 3.0 4.04-5.48Hemoglobina (g/dL) 8.0 12-16
VCM (fl) 90 80-100HCM 32 26-34
RDW(%) 15 11.6-14.8Reticulócitos (%) 12 0.5-2
Caso 3Caso 3