ANEXO I RESUMO DAS CARACTER˝STICAS DO...

ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Onsenal 200 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 200 mg de celecoxib.

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.Cápsulas brancas opacas, com duas bandas douradas e com as inscrições 7767 e 200.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Onsenal está indicado para a redução do número de pólipos adenomatosos intestinais na poliposeadenomatosa familiar (PAF), como um adjuvante da cirurgia e da vigilância endoscópica subsequente(ver secção 4.4)..

Não foi demonstrado o efeito da redução do número de pólipos induzido pelo Onsenal sobre o risco decancro intestinal (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

A dose oral recomendada é de duas cápsulas de 200 mg, duas vezes por dia, ingeridas com alimentos(ver secção 5.2).Os cuidados médicos de rotina nos doentes com polipose adenomatosa familiar devem ser mantidosdurante o tratamento com celecoxib.A dose máxima diária recomendada é 800 mg.

Insuficiência hepática: Nos doentes com insuficiência hepática moderada (albumina sérica 25-35 g/l),a dose diária recomendada de celecoxib deve ser reduzida em 50% (ver secções 4.3 e 5.2). Uma vezque não há experiência nestes doentes com doses superiores a 200 mg, estes devem ser tratados comprecaução.

Insuficiência renal: A experiência com celecoxib nos doentes com insuficiência renal ligeira amoderada é limitada, por conseguinte estes doentes devem ser tratados com precaução (ver secções4.3, 4.4 e 5.2).

Crianças: O celecoxib não foi ainda estudado para administração em crianças e adolescentes compolipose adenomatosa familiar e idade inferior a 18 anos.

Idosos: Não foi estabelecida a dose para doentes idosos com polipose adenomatosa familiar. Deve-seter especial precaução nestes doentes (ver secção 5.2).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.Hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas.

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Gravidez e mulheres em risco de engravidar, excepto se utilizarem um método contraceptivo eficaz(ver secções 4.6 e 5.3).Aleitamento (ver secções 4.6 e 5.3).Doentes com asma, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou outras reacções dotipo alérgico após a administração de ácido acetilsalicílico ou de anti-inflamatórios não esteróides(AINEs).Úlcera péptica activa ou hemorragia gastrintestinal.Doença inflamatória intestinal.Insuficiência cardíaca congestiva grave.Doença hepática grave (albumina sérica <25 g/l ou Child-Pugh > 10).Doentes com insuficiência renal, com depuração estimada da creatinina <30 ml/min.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento da PAF com celecoxib foi estudado durante 6 meses e não foi demonstrada redução dorisco de cancro gastrintestinal ou de outra forma de cancro ou da necessidade de cirurgia . Porconseguinte, os cuidados de rotina nos doentes com polipose adenomatosa familiar não devem seralterados devido à administração concomitante do celecoxib. Nomeadamente, a frequência davigilância endoscópica de rotina não deve diminuir e a cirurgia relacionada com a poliposeadenomatosa familiar não deve ser adiada.

Doenças gastrintestinaisTal como para outros AINEs, nos doentes tratados com o celecoxib ocorreram perfurações do tractogastrintestinal alto, úlceras ou hemorragias, algumas das quais fatais. Por conseguinte, recomenda-seprecaução nos doentes com história de úlcera gastrintestinal e doença inflamatória relacionada ou nosdoentes em situação de risco particular.A maioria das notificações espontâneas de eventos gastrintestinais fatais ocorreram em doentes idososou debilitados.

Os doentes com polipose adenomatosa familiar que apresentem anastomose ileorectal ou derivaçãopor ileostomia podem desenvolver ulcerações anastomóticas. Caso exista uma úlcera anastomótica, osdoentes não devem receber tratamento concomitante com anticoagulantes ou ácido acetilsalicílico.

Doenças do sangue e do sistema linfático/ Doenças cardiovascularesTal como com outros medicamentos que inibem a síntese das prostaglandinas, foram observadosretenção de fluidos e edema nos doentes em tratamento com celecoxib. Por conseguinte, recomenda-se que o celecoxib seja utilizado com precaução nos doentes com história de insuficiência cardíaca,disfunção ventricular esquerda ou hipertensão e nos doentes com edema pré-existente devido a outracausa, uma vez que a inibição das prostaglandinas pode resultar na deterioração da função renal e naretenção de fluidos. É ainda necessária precaução nos doentes tratados com diuréticos ou em risco dehipovolémia por outras causas.No caso de doentes idosos com disfunção cardíaca ligeira a moderada que necessitem de tratamento, énecessário especial precaução e vigilância.

Nos doentes sob tratamento concomitante com varfarina ou fármacos similares, foram relatadosepisódios hemorrágicos graves. Devido a ter sido referido aumento do tempo de protrombina (INR),recomenda-se monitorização da actividade anticoagulante após o início do tratamento com celecoxibou alteração da dose.

Doenças renais e hepáticasA experiência com celecoxib em doentes com insuficiência renal ou hepática ligeira ou moderada élimitada, pelo que estes doentes devem ser tratados com precaução (ver secções 4.2 e 5.2).

OutrosO celecoxib pode mascarar um quadro febril.Os doentes que são fracos metabolizadores do CYP2C9 devem ser tratados com precaução (versecção 5.2).

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4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções farmacodinâmicas

A maioria dos estudos de interacção foram realizados com doses de celecoxib de 200 mg duas vezespor dia (isto é, as doses utilizadas na osteoartrite/artrite reumatóide). Assim, não se pode excluir umefeito mais pronunciado para a dose de 400 mg duas vezes por dia.A actividade anticoagulante deve ser monitorizada em doentes a tomar varfarina ou outros fármacossimilares, particularmente nos primeiros dias após o início ou alteração da dose do celecoxib. Foramreferidos episódios hemorrágicos, alguns dos quais fatais, associados a aumentos do tempo deprotrombina, nos doentes com artrite (principalmente idosos) a tomar celecoxib concomitantementecom a varfarina (ver secção 4.4).

Os AINEs podem reduzir o efeito dos medicamentos diuréticos e anti-hipertensores. Tal como comoutros AINEs, o risco de insuficiência renal aguda pode aumentar quando os inibidores da ECA sãoassociados ao celecoxib.

A administração concomitante de AINEs e ciclosporina ou tacrolimus tem sido relacionada com umaumento do efeito nefrotóxico da ciclosporina e do tacrolimus. A função renal deve ser monitorizadaquando o celecoxib for associado a um destes medicamentos.

O celecoxib pode ser utilizado com doses baixas de ácido acetilsalicílico, contudo não pode serconsiderado um substituto do ácido acetilsalicílico na profilaxia cardiovascular.

Interacções farmacocinéticas

Efeitos do celecoxib sobre outros medicamentosO celecoxib é um fraco inibidor do CYP2D6. Durante o tratamento com celecoxib, as concentraçõesplasmáticas médias do dextrometorfano, substrato do CYP2D6, aumentaram cerca de 130%. Asconcentrações plasmáticas de medicamentos que sejam substratos desta enzima podem aumentarquando o celecoxib é administrado concomitantemente. Exemplos de medicamentos metabolizadospelo CYP2D6 são: antidepressivos (tricíclicos e inibidores selectivos da recaptação da serotonina),neurolépticos, antiarrítmicos. A dose individualmente ajustada de substratos do CYP2D6 com umaestreita janela terapêutica (propafenona) pode necessitar de ser reduzida quando o tratamento comcelecoxib é iniciado, ou aumentada se o tratamento com celecoxib terminar.

Estudos in vitro demonstraram algum potencial do celecoxib para inibir o metabolismo catalisado peloCYP2C19. O significado clínico desta observação in vitro é desconhecido. Exemplos demedicamentos metabolizados pelo CYP2C19 são: o diazepam, o citalopram e a imipramina.

Em indivíduos saudáveis, a co-administração de 200 mg de celecoxib, duas vezes por dia e de 450 mgde lítio, duas vezes por dia, originou um aumento médio de 16% na Cmax e de 18% na AUC do lítio.Por conseguinte, recomenda-se que os doentes sob tratamento com lítio sejam cuidadosamentemonitorizados quando o tratamento com celecoxib for iniciado ou interrompido.

Efeitos de outros medicamentos sobre o celecoxibUma vez que o celecoxib é predominantemente metabolizado pelo CYP2C9, deve ser administradametade da dose recomendada em doentes sob terapêutica com fluconazol. A administraçãoconcomitante de 200 mg de celecoxib, em dose única, e de 200 mg de fluconazol, uma vez por dia,um potente inibidor do CYP2C9, originou um aumento médio de 60% na Cmax e de 130% na AUC docelecoxib. A administração concomitante de indutores do CYP2C9, como a rifampicina, acarbamazepina e os barbitúricos, pode reduzir as concentrações plasmáticas do celecoxib.

4.6 Gravidez e aleitamento

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Não estão disponíveis dados clínicos sobre a exposição ao celecoxib durante a gravidez. Estudos emanimais (rato e coelho) revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações (ver secções 4.3 e5.3). O risco potencial para o ser humano durante a gravidez é desconhecido, mas não pode serexcluído. Tal como com outros medicamentos inibidores da síntese das prostaglandinas, o celecoxibpode causar inércia uterina e encerramento prematuro do canal arterial durante o último trimestre.O celecoxib está contra-indicado na gravidez e na mulher em risco de engravidar, excepto se utilizarum método contraceptivo eficaz (ver secção 4.3).Se durante o tratamento a mulher engravidar, o celecoxib deve ser interrompido.

Não foram realizados estudos sobre a excreção do celecoxib no leite humano. O celecoxib é excretadono leite do rato lactante em concentrações semelhantes às observadas no plasma. As mulheres a tomaro celecoxib não deverão amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.Contudo, os doentes que refiram tonturas, vertigens ou sonolência durante a administração decelecoxib devem abster-se de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

O perfil de acontecimentos adversos referido para os doentes com polipose adenomatosa familiar foisemelhante ao referido abaixo, para os doentes com artrite. O único acontecimento adverso novo,relatado durante os ensaios clínicos de polipose adenomatosa familiar, foi ulceração anastomóticaintestinal, que foi observada em 3 dos 58 doentes submetidos a cirurgia intestinal prévia: estesacontecimentos foram pouco importantes e sem relevância clínica. Estas ocorrências foramsemelhantes às relatadas durante a vigilância de rotina dos doentes que não receberam terapêutica comAINEs.As seguintes reacções foram relatadas nos doentes com artrite a tomar o celecoxib.

Frequentes (�1% a <10%)Perturbações do foro psiquiátrico: insónia.Doenças do sistema nervoso: tonturas.Cardiopatias: edema periférico.Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: faringite, rinite, sinusite, infecção do tractorespiratório superior.Doenças gastrintestinais: dor abdominal, diarreia, dispepsia, flatulência.Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: erupções cutâneas.Doenças renais e urinárias: retenção de fluidos.

Pouco frequentes (�0,1% a <1%)Infecções e infestações: infecção do tracto urinário.Doenças do sangue e do sistema linfático: anemia.Doenças do metabolismo e da nutrição: alteração das provas da função renal (aumento da creatinina,aumento da ureia, hipercaliémia).Perturbações do foro psiquiátrico: ansiedade, depressão.Doenças do sistema nervoso: visão turva, hipertonia, parestesias.Afecções do ouvido e do labirinto: tinitus.Cardiopatias: palpitações.Vasculopatias: hipertensão.Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: tosse, dispneia.Doenças gastrintestinais: obstipação, eructação, gastrite, estomatite, vómitos.Afecções hepatobiliares: alteração da função hepática, aumento das AST e ALT.Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: urticária.Afecções musculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos: cãibras nas pernas.Perturbações gerais e alterações no local de administração: cansaço.

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Raros (�0,01% a <0,1%)Doenças do sangue e do sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia.Doenças do sistema nervoso: ataxia, alterações do paladar.Doenças gastrintestinais: úlcera duodenal, gástrica e esofágica, disfagia, perfuração intestinal,esofagite, melenas.Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: alopécia, fotossensibilidade.

Os relatórios da experiência pós-comercialização referentes a mais de 10 milhões de doentes comartrite tratados, incluem cefaleias, náuseas e artralgia e ainda as seguintes ocorrências muito raras(<0,01%) e isoladas:

Doenças do sangue e do sistema linfático: pancitopenia.Doenças do sistema imunitário: reacções alérgicas graves, choque anafilático, edema angioneurótico,vasculite, miosite.Doenças do sistema nervoso: agravamento da epilepsia.Perturbações do foro psiquiátrico: confusão mental, alucinações.Afecções do ouvido e do labirinto: défice auditivo.Cardiopatias: insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio.Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: broncospasmo.Doenças gastrintestinais: hemorragia gastrintestinal, pancreatite aguda.Afecções hepatobiliares: hepatite, icterícia.Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: casos isolados de exfoliação cutânea, incluindo:síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica, eritema multiforme.Doenças renais e urinárias: insuficiência renal aguda, nefrite intersticial.

4.9 Sobredosagem

Não há experiência clínica de sobredosagem. Foram administradas doses únicas até 1200 mg e dosesreiteradas até 1200 mg, duas vezes por dia, a indivíduos saudáveis durante nove dias, sem ocorreremeventos adversos clinicamente significativos. Caso se suspeite de sobredosagem, deverão serinstituídas medidas de suporte apropriadas, por ex.: lavagem gástrica, monitorização clínica e, senecessário, instituição de tratamento sintomático. A diálise não é provavelmente um método eficazpara a eliminação do medicamento devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antineoplásico. Código ATC: L01XX33.

O celecoxib é um pirazol diaril-substituído, quimicamente semelhante a outras sulfonamidas nãoarilaminas (por ex. tiazidas, furosemida), mas difere das sulfonamidas arilaminas (por ex.sulfametoxazol e outros antibióticos sulfonamidas).

O celecoxib é um inibidor selectivo da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) por via oral. Nos voluntáriossaudáveis, em doses terapêuticas para a polipose adenomatosa familiar de 400 mg duas vezes por dia,não se observou uma inibição, estatisticamente significativa, da COX-1 (avaliada pela inibição ex vivoda formação de tromboxano B2 �TxB2�).

O efeito dependente da dose sobre a formação do TxB2, foi observado após doses elevadas decelecoxib. Contudo, em pequenos ensaios clínicos de dose reiterada realizados em indivíduossaudáveis, com a administração de 600 mg, duas vezes por dia, o celecoxib não produziu efeito naagregação plaquetária e no tempo de hemorragia, comparativamente ao placebo.

A ciclo-oxigenase é responsável pela produção de prostaglandinas. A isoforma COX-2 não édetectada na maioria dos tecidos normais e encontra-se sob controlo de um promotor indutível, e a sua

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expressão está associada a inflamação. Foram observados níveis elevados de COX-2 em muitas lesõespré-malignas (como por exemplo, pólipos colorrectais adenomatosos) e em cancros epiteliais. Apolipose adenomatosa familiar (PAF) é uma doença genética, resultante de uma alteração genéticaautossómica dominante de um gene supressor tumoral, o gene coli polipose adenomatoso (APC). Ospólipos com a mutação APC expressam COX-2 em excesso e, deixados sem tratamento, estes póliposcontinuam a formar-se e a aumentar no cólon ou no recto, resultando numa probabilidade de 100% dedesenvolvimento de cancro colorrectal. A COX-2 encontra-se, provavelmente, também envolvida naovulação, nidação e no encerramento do canal arterial, regulação da função renal e funções do sistemanervoso central (indução da febre, percepção da dor e função cognitiva). Pode também desempenharum papel na cicatrização da úlcera. No homem, a COX-2 foi identificada nos tecidos adjacentes àsúlceras gástricas, mas a sua importância na cicatrização da úlcera não foi ainda estabelecida.

Dados experimentais demonstram que o(s) mecanismo(s) de acção pelo qual o celecoxib provoca amorte tumoral pode estar relacionado com a indução da apoptose e inibição da angiogénese. Ainibição da COX-2 pode ter consequências sobre a viabilidade do tumor não relacionadas com ainflamação.

O celecoxib inibe a formação tumoral nos modelos pré-clínicos de cancro do cólon, os quaisexpressam a COX-2, induzidos por mutações químicas (modelo rato AOM) ou genéticas (modeloratinho MIN).

Foi demonstrado que o celecoxib reduz o número e o tamanho dos pólipos colorrectais adenomatosos.Um ensaio clínico aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo foi realizado em 83doentes com polipose adenomatosa familiar. A população em estudo incluiu 58 doentes submetidos,previamente, a uma colectomia total ou parcial e 25 doentes com o cólon intacto. Treze doentesapresentavam o fenotipo atenuado de polipose adenomatosa familiar. Após seis meses de tratamento,a redução média do número de pólipos colorrectais foi de 28% (DP ±24%) com 400 mg de celecoxib,duas vezes por dia, que foi estatisticamente superior ao placebo (média de 5%, DP ±16%). Também seobservou uma importante redução na dimensão do adenoma duodenal comparativamente ao placebo(14,5% para o celecoxib 400 mg, duas vezes por dia, versus 1,4% para o placebo), que contudo, nãofoi estatisticamente significativa.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O celecoxib é bem absorvido, atingindo as concentrações plasmáticas máximas após cerca de 3 horas.A administração com alimentos (refeição de elevado teor lipídico) atrasa a absorção em cerca de 1hora, com um aumento de 10 a 20% na absorção total (AUC).

O celecoxib é eliminado principalmente através de metabolização. Menos de 1% da dose é excretadana urina sob a forma inalterada. A variabilidade inter-individual na exposição ao celecoxib é de cercade 10 vezes. No intervalo de doses terapêuticas, o celecoxib apresenta uma farmacocinéticaindependente da dose e do tempo. Em concentrações plasmáticas terapêuticas, a ligação às proteínasplasmáticas é de cerca de 97%, e o celecoxib não se liga preferencialmente aos eritrócitos. O tempo desemivida de eliminação é de aproximadamente 11 horas. As concentrações plasmáticas no estadoestacionário são atingidas após 5 dias de tratamento. A actividade farmacológica reside no fármaconão metabolizado. Os principais metabolitos encontrados em circulação não apresentam actividadedetectável sobre a COX-1 ou COX-2.

O celecoxib é metabolizado no fígado por hidroxilação, oxidação e alguma glucuronoconjugação. Ometabolismo de fase I é catalisado principalmente pelo CYP2C9. Existe um polimorfismo genéticodesta enzima. Menos de 1% da população são metabolizadores fracos, apresentando uma enzima comactividade diminuída. É provável que as concentrações plasmáticas do celecoxib se encontremacentuadamente aumentadas nestes doentes. Os doentes que são fracos metabolizadores do CYP2C9devem ser tratados com precaução.

Não foram encontradas diferenças clinicamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos docelecoxib entre os indivíduos afro-americanos e caucasianos.

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Comparativamente a indivíduos com função hepática normal, os doentes com insuficiência hepáticaligeira apresentaram um aumento médio de 53% na Cmax e de 26% na AUC do celecoxib. Aadministração de 200 mg por dia a doentes com insuficiência hepática moderada, originou valorescorrespondentes de 41% e 146%, respectivamente. A capacidade metabólica em doentes cominsuficiência ligeira a moderada encontra-se melhor correlacionada com os seus valores da albumina.Nos doentes com polipose adenomatosa familiar e insuficiência hepática moderada (albumina sérica25-35 g/l), a dose diária recomendada de celecoxib deve ser reduzida em 50%.

Os doentes com insuficiência hepática grave (albumina sérica <25 g/l) não foram estudados e nestegrupo de doentes o celecoxib está contra-indicado.

A farmacocinética do celecoxib não foi estudada nos doentes com insuficiência renal, mas não éprovável que seja acentuadamente diferente nestes doentes, uma vez que é eliminadofundamentalmente por metabolismo hepático. A experiência com o celecoxib na insuficiência renal éreduzida e por conseguinte, recomenda-se precaução no tratamento de doentes com insuficiênciarenal. Está contra-indicado na insuficiência renal grave.

A concentração plasmática de celecoxib está cerca de 100% aumentada em mulheres idosas (>65anos).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos convencionais de toxicidade embriofetal observou-se a ocorrência, dependente da dose,de hérnia diafragmática em fetos de rato e malformações cardiovasculares em fetos de coelho comexposições sistémicas ao celecoxib livre de aproximadamente 3 vezes (rato) e 2 vezes (coelho)superiores às alcançadas com a dose diária recomendada no ser humano (800 mg). Foi igualmenteobservada hérnia diafragmática num estudo de toxicidade peri-pós natal no rato, que incluiu exposiçãodurante o período organogénico. Neste último estudo, na exposição sistémica mais baixa em queocorreu esta anomalia, num único animal, a margem calculada relativa à dose diária recomendada noser humano foi 2 vezes maior que a da dose diária recomendada no ser humano (800 mg).

Nos animais, a exposição ao celecoxib durante o período de desenvolvimento embrionário inicialresultou em perdas pré e pós-implantação. Estes efeitos são esperados com a inibição da síntese dasprostaglandinas.

O celecoxib é excretado no leite do rato. Num estudo peri-pós natal no rato, observou-se toxicidadenas crias.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

As cápsulas contêm:lactose mono-hidratadalaurilsulfato de sódiopovidona K30croscarmelose sódicaestearato de magnésio.

A cápsula é constituída por:gelatinadióxido de titânio E171.

A tinta de impressão contém:goma laca

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propilenoglicolóxido de ferro E172.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de folha de PVC/Aclar/Alumínio, transparentes ou opacos.Embalagens de 10 ou 60 cápsulas.

6.6 Instruções de utilização e manipulação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmacia - Pfizer EEIGHillbottom RoadHigh WycombeBucks HP12 4PXReino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DEINTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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Onsenal 400 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 400 mg de celecoxib.

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.Cápsulas brancas opacas, com duas bandas verdes e com as inscrições 7767 e 400.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Onsenal está indicado para a redução do número de pólipos adenomatosos intestinais na poliposeadenomatosa familiar (PAF), como um adjuvante da cirurgia e da vigilância endoscópica subsequente(ver secção 4.4)..

Não foi demonstrado o efeito da redução do número de pólipos, induzido pelo Onsenal, sobre o riscode cancro intestinal (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

A dose oral recomendada é de 400 mg, duas vezes por dia, ingerida com alimentos (ver secção 5.2).Os cuidados médicos de rotina nos doentes com polipose adenomatosa familiar devem ser mantidosdurante o tratamento com celecoxib.A dose máxima diária recomendada é 800 mg.

Insuficiência hepática: Nos doentes com insuficiência hepática moderada (albumina sérica 25-35 g/l),a dose diária recomendada de celecoxib deve ser reduzida 50% (ver secções 4.3 e 5.2).Uma vez que não há experiência nestes doentes com doses superiores a 200 mg, estes devem sertratados com precaução.

Insuficiência renal: A experiência com celecoxib nos doentes com insuficiência renal ligeira amoderada é limitada, por conseguinte estes doentes devem ser tratados com precaução (ver secções4.3, 4.4 e 5.2).

Crianças: O celecoxib não foi ainda estudado para administração em crianças e adolescentes compolipose adenomatosa familiar e idade inferior a 18 anos.

Idosos: Não foi estabelecida a dose para doentes idosos com polipose adenomatosa familiar. Deve-seter especial precaução nestes doentes (ver secção 5.2).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.Hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas.Gravidez e mulheres em risco de engravidar, excepto se utilizarem um método contraceptivo eficaz(ver secções 4.6 e 5.3).

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Aleitamento (ver secções 4.6 e 5.3).Doentes com asma, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou outras reacções dotipo alérgico após a administração de ácido acetilsalicílico ou de anti-inflamatórios não esteróides(AINEs).Úlcera péptica activa ou hemorragia gastrintestinal.Doença inflamatória intestinal.Insuficiência cardíaca congestiva grave.Doença hepática grave (albumina sérica <25 g/l ou Child-Pugh > 10).Doentes com insuficiência renal, com depuração estimada da creatinina <30 ml/min.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento da PAF com celecoxib foi estudado durante 6 meses e não foi demonstrada redução dorisco de cancro gastrintestinal ou de outra forma de cancro ou da necessidade de cirurgia. Porconseguinte, os cuidados de rotina nos doentes com polipose adenomatosa familiar não devem seralterados devido à administração concomitante do celecoxib. Nomeadamente, a frequência davigilância endoscópica de rotina não deve diminuir e a cirurgia relacionada com a poliposeadenomatosa familiar não deve ser adiada.

Doenças gastrintestinaisTal como para outros AINEs, nos doentes tratados com o celecoxib ocorreram perfurações do tractogastrintestinal alto, úlceras ou hemorragias, algumas das quais fatais. Por conseguinte, recomenda-seprecaução nos doentes com história de úlcera gastrintestinal e doença inflamatória relacionada ou nosdoentes em situação de risco particular.A maioria das notificações espontâneas de eventos gastrintestinais fatais ocorreram em doentes idososou debilitados.

Os doentes com polipose adenomatosa familiar que apresentem anastomose ileorectal ou derivaçãopor ileostomia podem desenvolver ulcerações anastomóticas. Caso exista uma úlcera anastomótica, osdoentes não devem receber tratamento concomitante com anticoagulantes ou ácido acetilsalicílico.

Doenças do sangue e do sistema linfático / Doenças cardiovascularesTal como com outros medicamentos que inibem a síntese das prostaglandinas, foram observadosretenção de fluidos e edema nos doentes sob em tratamento com celecoxib. Por conseguinte,recomenda-se que o celecoxib seja utilizado com precaução nos doentes com história de insuficiênciacardíaca, disfunção ventricular esquerda ou hipertensão e nos doentes com edema pré-existente devidoa outra causa, uma vez que a inibição das prostaglandinas pode resultar na deterioração da funçãorenal e na retenção de fluidos. É ainda necessária precaução nos doentes tratados com diuréticos ouem risco de hipovolémia por outras causas.No caso de doentes idosos com disfunção cardíaca ligeira a moderada que necessitem de tratamento, énecessário especial precaução e vigilância.

Nos doentes sob tratamento concomitante com varfarina ou medicamentos similares, foram relatadosepisódios hemorrágicos graves. Devido a ter sido referido aumento do tempo de protrombina (INR),recomenda-se monitorização da actividade anticoagulante após o início do tratamento com celecoxibou alteração da dose.

Doenças renais e hepáticasA experiência com celecoxib em doentes com insuficiência renal ou hepática ligeira ou moderada élimitada, pelo que estes doentes devem ser tratados com precaução (ver secções 4.2 e 5.2).

OutrosO celecoxib pode mascarar um quadro febril.Os doentes que são fracos metabolizadores do CYP2C9 devem ser tratados com precaução (versecção 5.2).

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4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções farmacodinâmicas

A maioria dos estudos de interacção foram realizados com doses de celecoxib de 200 mg duas vezespor dia (isto é, as doses utilizadas na osteoartrite/artrite reumatóide). Assim, não se pode excluir umefeito mais pronunciado para a dose de 400 mg duas vezes por dia.A actividade anticoagulante deve ser monitorizada em doentes a tomar varfarina ou outrosmedicamentos similares, particularmente nos primeiros dias após o início ou alteração da dose docelecoxib. Foram referidos episódios hemorrágicos, alguns dos quais fatais, associados a aumentos dotempo de protrombina, nos doentes com artrite (principalmente idosos) a tomar celecoxibconcomitantemente com a varfarina (ver secção 4.4).

Os AINEs podem reduzir o efeito dos medicamentos diuréticos e anti-hipertensores. Tal como comoutros AINEs, o risco de insuficiência renal aguda pode aumentar quando os inibidores da ECA sãoassociados ao celecoxib.

A administração concomitante de AINEs e ciclosporina ou tacrolimus tem sido relacionada com umaumento do efeito nefrotóxico da ciclosporina e do tacrolimus. A função renal deve ser monitorizadaquando o celecoxib for associado a um destes medicamentos.

O celecoxib pode ser utilizado com doses baixas de ácido acetilsalicílico, contudo não pode serconsiderado um substituto do ácido acetilsalicílico na profilaxia cardiovascular.

Interacções farmacocinéticas

Efeitos do celecoxib sobre outros medicamentosO celecoxib é um fraco inibidor do CYP2D6. Durante o tratamento com celecoxib, as concentraçõesplasmáticas médias do dextrometorfano, substrato do CYP2D6, aumentaram cerca de 130%. Asconcentrações plasmáticas de medicamentos que sejam substratos desta enzima podem aumentarquando o celecoxib é administrado concomitantemente. Exemplos de medicamentos metabolizadospelo CYP2D6 são: antidepressivos (tricíclicos e inibidores selectivos da recaptação da serotonina),neurolépticos, antiarrítmicos. A dose individualmente ajustada de substratos do CYP2D6 com umaestreita janela terapêutica (propafenona) pode necessitar de ser reduzida quando o tratamento comcelecoxib é iniciado, ou aumentada se o tratamento com celecoxib terminar.

Estudos in vitro demonstraram algum potencial do celecoxib para inibir o metabolismo catalisado peloCYP2C19. O significado clínico desta observação in vitro é desconhecido. Exemplos demedicamentos metabolizados pelo CYP2C19 são: o diazepam, o citalopram e a imipramina.

Em indivíduos saudáveis, a co-administração de 200 mg de celecoxib, duas vezes por dia e de 450 mgde lítio, duas vezes por dia, originou um aumento médio de 16% na Cmax e de 18% na AUC do lítio.Por conseguinte, recomenda-se que os doentes sob tratamento com lítio sejam cuidadosamentemonitorizados quando o tratamento com celecoxib for iniciado ou interrompido.

Efeitos de outros medicamentos sobre o celecoxibUma vez que o celecoxib é predominantemente metabolizado pelo CYP2C9, deve ser administradametade da dose recomendada em doentes sob terapêutica com fluconazol. A administraçãoconcomitante de 200 mg de celecoxib, em dose única, e de 200 mg de fluconazol, uma vez por dia,um potente inibidor do CYP2C9, originou um aumento médio de 60% na Cmax e de 130% na AUC docelecoxib. A administração concomitante de indutores do CYP2C9, como a rifampicina, acarbamazepina e os barbitúricos, pode reduzir as concentrações plasmáticas do celecoxib.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não estão disponíveis dados clínicos sobre a exposição ao celecoxib durante a gravidez. Estudos emanimais (rato e coelho) revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações (ver secções 4.3 e

13

5.3). O risco potencial para o ser humano durante a gravidez é desconhecido, mas não pode serexcluído. Tal como com outros medicamentos inibidores da síntese das prostaglandinas, o celecoxibpode causar inércia uterina e encerramento prematuro do canal arterial durante o último trimestre.O celecoxib está contra-indicado na gravidez e na mulher em risco de engravidar, excepto se utilizarum método contraceptivo eficaz (ver secção 4.3).Se durante o tratamento a mulher engravidar, o celecoxib deve ser interrompido.

Não foram realizados estudos sobre a excreção do celecoxib no leite humano. O celecoxib é excretadono leite do rato lactante em concentrações semelhantes às observadas no plasma. As mulheres a tomaro celecoxib não deverão amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.Contudo, os doentes que refiram tonturas, vertigens ou sonolência durante a administração decelecoxib devem abster-se de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

O perfil de acontecimentos adversos referido para os doentes com polipose adenomatosa familiar foisemelhante ao referido abaixo para os doentes com artrite. O único acontecimento adverso novorelatado durante os ensaios clínicos de polipose adenomatosa familiar foi ulceração anastomóticaintestinal, que foi observada em 3 dos 58 doentes submetidos a cirurgia intestinal prévia: estesacontecimentos foram pouco importantes e sem relevância clínica. Estas ocorrências foramsemelhantes às relatadas durante a vigilância de rotina dos doentes que não receberam terapêutica comAINEs.As seguintes reacções foram relatadas nos doentes com artrite a tomar o celecoxib.

Frequentes (�1% a <10%)Perturbações do foro psiquiátrico: insónia.Doenças do sistema nervoso: tonturas.Cardiopatias: edema periférico.Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: faringite, rinite, sinusite, infecção do tractorespiratório superior.Doenças gastrintestinais: dor abdominal, diarreia, dispepsia, flatulência.Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: erupções cutâneas.Doenças renais e urinárias: retenção de fluidos.

Pouco frequentes (�0,1% a <1%)Infecções e infestações: infecção do tracto urinário.Doenças do sangue e do sistema linfático: anemia.Doenças do metabolismo e da nutrição: alteração das provas da função renal (aumento da creatinina,aumento da ureia, hipercaliémia).Perturbações do foro psiquiátrico: ansiedade, depressão.Doenças do sistema nervoso: visão turva, hipertonia, parestesias.Afecções do ouvido e do labirinto: tinitus.Cardiopatias: palpitações.Vasculopatias: hipertensão.Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: tosse, dispneia.Doenças gastrintestinais: obstipação, eructação, gastrite, estomatite, vómitos.Afecções hepatobiliares: alteração da função hepática, aumento das AST e ALT.Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: urticária.Afecções musculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos: cãibras nas pernas.Perturbações gerais e alterações no local de administração: cansaço.

Raros (�0,01% a <0,1%)Doenças do sangue e do sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia.

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Doenças do sistema nervoso: ataxia, alterações do paladar.Doenças gastrintestinais: úlcera duodenal, gástrica e esofágica, disfagia, perfuração intestinal,esofagite, melenas.Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: alopécia, fotossensibilidade.

Os relatórios da experiência pós-comercialização referentes a mais de 10 milhões de doentes comartrite tratados, incluem cefaleias, náuseas e artralgia e ainda as seguintes ocorrências muito raras(<0,01%) e isoladas:

Doenças do sangue e do sistema linfático: pancitopenia.Doenças do sistema imunitário: reacções alérgicas graves, choque anafilático, edema angioneurótico,vasculite, miosite.Doenças do sistema nervoso: agravamento da epilepsia.Perturbações do foro psiquiátrico: confusão mental, alucinações.Afecções do ouvido e do labirinto: défice auditivo.Cardiopatias: insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio.Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: broncospasmo.Doenças gastrintestinais: hemorragia gastrintestinal, pancreatite aguda.Afecções hepatobiliares: hepatite, icterícia.Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: casos isolados de exfoliação cutânea, incluindo:síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica, eritema multiforme.Doenças renais e urinárias: insuficiência renal aguda, nefrite intersticial.

4.9 Sobredosagem

Não há experiência clínica de sobredosagem. Foram administradas doses únicas até 1200 mg e dosesreiteradas até 1200 mg, duas vezes por dia, a indivíduos saudáveis durante nove dias, sem ocorreremeventos adversos clinicamente significativos. Caso se suspeite de sobredosagem, deverão serinstituídas medidas de suporte apropriadas, por ex.: lavagem gástrica, monitorização clínica e, senecessário, instituição de tratamento sintomático. A diálise não é provavelmente um método eficazpara a eliminação do medicamento devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antineoplásico. Código ATC: L01XX33.

O celecoxib é um pirazol diaril-substituído, quimicamente semelhante a outras sulfonamidas nãoarilaminas (por ex. tiazidas, furosemida), mas difere das sulfonamidas arilaminas (por ex.sulfametoxazol e outros antibióticos sulfonamidas).

O celecoxib é um inibidor selectivo da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) por via oral. Nos voluntáriossaudáveis, em doses terapêuticas para a polipose adenomatosa familiar de 400 mg duas vezes por dia,não se observou uma inibição, estatisticamente significativa, da COX-1 (avaliada pela inibição ex vivoda formação de tromboxano B2 �TxB2�).

O efeito dependente da dose sobre a formação do TxB2, foi observado após doses elevadas decelecoxib. Contudo, em pequenos ensaios clínicos de dose reiterada realizados em indivíduossaudáveis, com a administração de 600 mg, duas vezes por dia, o celecoxib não produziu efeito naagregação plaquetária e no tempo de hemorragia, comparativamente ao placebo.

A ciclo-oxigenase é responsável pela produção de prostaglandinas. A isoforma COX-2 não édetectada na maioria dos tecidos normais e encontra-se sob controlo de um promotor indutível, e a suaexpressão está associada a inflamação. Foram observados níveis elevados de COX-2 em muitas lesõespré-malignas (como por exemplo, pólipos colorrectais adenomatosos) e em cancros epiteliais. A

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polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma doença genética, resultante de uma alteração genéticaautossómica dominante de um gene supressor tumoral, o gene coli polipose adenomatoso (APC). Ospólipos com a mutação APC expressam COX-2 em excesso e, deixados sem tratamento, estes póliposcontinuam a formar-se e a aumentar no cólon ou no recto, resultando numa probabilidade de 100% dedesenvolvimento de cancro colorrectal. A COX-2 encontra-se, provavelmente, também envolvida naovulação, nidação e no encerramento do canal arterial, regulação da função renal e funções do sistemanervoso central (indução da febre, percepção da dor e função cognitiva). Pode também desempenharum papel na cicatrização da úlcera. No homem, a COX-2 foi identificada nos tecidos adjacentes àsúlceras gástricas, mas a sua importância na cicatrização da úlcera não foi ainda estabelecida.

Dados experimentais demonstram que o(s) mecanismo(s) de acção pelo qual o celecoxib provoca amorte tumoral pode estar relacionado com a indução da apoptose e inibição da angiogénese. Ainibição da COX-2 pode ter consequências sobre a viabilidade do tumor não relacionadas com ainflamação.

O celecoxib inibe a formação tumoral nos modelos pré-clínicos de cancro do cólon, os quaisexpressam a COX-2, induzidos por mutações químicas (modelo rato AOM) ou genéticas (modeloratinho MIN).

Foi demonstrado que o celecoxib reduz o número e o tamanho dos pólipos colorrectais adenomatosos.Um ensaio clínico aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo foi realizado em 83doentes com polipose adenomatosa familiar. A população em estudo incluiu 58 doentes submetidospreviamente a uma colectomia total ou parcial e 25 doentes com o cólon intacto. Treze doentesapresentavam o fenotipo atenuado de polipose adenomatosa familiar. Após seis meses de tratamento,a redução média do número de pólipos colorrectais foi de 28% (DP ±24%) com 400 mg de celecoxib,duas vezes por dia, que foi estatisticamente superior ao placebo (média de 5%, DP ±16%). Tambémse observou uma importante redução na dimensão do adenoma duodenal comparativamente aoplacebo (14,5% para o celecoxib 400 mg, duas vezes por dia, versus 1,4% para o placebo), quecontudo, não foi estatisticamente significativa.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O celecoxib é bem absorvido, atingindo as concentrações plasmáticas máximas após cerca de 3 horas.A administração com alimentos (refeição de elevado teor lipídico) atrasa a absorção em cerca de 1hora, com um aumento de 10 a 20% na absorção total (AUC).

O celecoxib é eliminado principalmente através de metabolização. Menos de 1% da dose é excretadana urina sob a forma inalterada. A variabilidade inter-individual na exposição ao celecoxib é de cercade 10 vezes. No intervalo de doses terapêuticas, o celecoxib apresenta uma farmacocinéticaindependente da dose e do tempo. Em concentrações plasmáticas terapêuticas, a ligação às proteínasplasmáticas é de cerca de 97%, e o celecoxib não se liga preferencialmente aos eritrócitos. O tempo desemi-vida de eliminação é de aproximadamente 11 horas. As concentrações plasmáticas no estadoestacionário são atingidas após 5 dias de tratamento. A actividade farmacológica reside no fármaconão metabolizado. Os principais metabolitos encontrados em circulação não apresentam actividadedetectável sobre a COX-1 ou COX-2 .

O celecoxib é metabolizado no fígado por hidroxilação, oxidação e alguma glucuronoconjugação. Ometabolismo de fase I é catalisado principalmente pelo CYP2C9. Existe um polimorfismo genéticodesta enzima. Menos de 1% da população são metabolizadores fracos, apresentando uma enzima comactividade diminuída. É provável que as concentrações plasmáticas do celecoxib se encontremacentuadamente aumentadas nestes doentes. Os doentes que são fracos metabolizadores do CYP2C9devem ser tratados com precaução.

Não foram encontradas diferenças clinicamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos docelecoxib entre os indivíduos afro-americanos e caucasianos.

16

Comparativamente a indivíduos com função hepática normal, os doentes com insuficiência hepáticaligeira apresentaram um aumento médio de 53% na Cmax e de 26% na AUC do celecoxib. Aadministração de 200 mg por dia a doentes com insuficiência hepática moderada, originou valorescorrespondentes de 41% e 146%, respectivamente. A capacidade metabólica em doentes cominsuficiência ligeira a moderada encontra-se melhor correlacionada com os seus valores da albumina.Nos doentes com polipose adenomatosa familiar e insuficiência hepática moderada (albumina sérica25-35 g/l), a dose diária recomendada de celecoxib deve ser reduzida em 50%.

Os doentes com insuficiência hepática grave (albumina sérica <25 g/l) não foram estudados e nestegrupo de doentes o celecoxib está contra-indicado.

A farmacocinética do celecoxib não foi estudada nos doentes com insuficiência renal, mas não éprovável que seja acentuadamente diferente nestes doentes, uma vez que é eliminadofundamentalmente por metabolismo hepático. A experiência com o celecoxib na insuficiência renal éreduzida e por conseguinte, recomenda-se precaução no tratamento de doentes com insuficiênciarenal. Está contra-indicado na insuficiência renal grave.

A concentração plasmática de celecoxib está cerca de 100% aumentada em mulheres idosas (>65anos).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos convencionais de toxicidade embriofetal observou-se a ocorrência, dependente da dose,de hérnia diafragmática em fetos de rato e malformações cardiovasculares em fetos de coelho comexposições sistémicas ao celecoxib livre de aproximadamente 3 vezes (rato) e 2 vezes (coelho)superiores às alcançadas com a dose diária recomendada no ser humano (800 mg). Foi igualmenteobservada hérnia diafragmática num estudo de toxicidade peri-pós natal no rato, que incluiu exposiçãodurante o período organogénico. Neste último estudo, na exposição sistémica mais baixa em queocorreu esta anomalia, num único animal, a margem calculada relativa à dose diária recomendada noser humano foi 2 vezes maior que a da dose diária recomendada no ser humano (800 mg).

Nos animais, a exposição ao celecoxib durante o período de desenvolvimento embrionário inicialresultou em perdas pré e pós-implantação. Estes efeitos são esperados com a inibição da síntese dasprostaglandinas.

O celecoxib é excretado no leite do rato. Num estudo peri-pós natal no rato, observou-se toxicidadenas crias.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

As cápsulas contêm:lactose mono-hidratadalaurilsulfato de sódiopovidona K30croscarmelose sódicaestearato de magnésio.

A cápsula é constituída por:gelatinadióxido de titânio E171.

A tinta de impressão contém:goma lacapropilenoglicol

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óxido de ferro E172azul brilhante FCF E133.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação


6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de folha de PVC /Alumínio, opacos.Embalagens de 10 ou 60 cápsulas.

6.6 Instruções de utilização e manipulação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmacia - Pfizer EEIGHillbottom RoadHigh WycombeBucks HP12 4PXReino Unido


9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

18

ANEXO II

A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICORESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDASPELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃONO MERCADO

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A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃODO LOTE

Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote � Pharmacia Limited, Morpeth, Northumberland NE61 3YA, Reino Unido

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

� CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E ÀUTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NOMERCADO

Medicamento sujeito a receita médica.

� OUTRAS CONDIÇÕES

O titular da presente autorização de introdução no mercado deverá informar a Comissão Europeiasobre os planos de introdução no mercado do medicamento autorizado pela presente decisão.

C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DAAUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

O titular da autorização de introdução no mercado deverá executar o programa de estudos abaixoreferido dentro dos prazos indicados; os resultados desses estudos estarão na base da reavaliação anualda relação risco/benefício.

Aspectos clínicos

A empresa compromete-se a realizar um estudo com base em registos com vista à obtenção de dadoscomplementares de eficácia e segurança. O estudo terá início no primeiro trimestre de 2004, comanálises dos controlos históricos e o registo dos novos pacientes no estudo tratados com celecoxib. NaEuropa, o estudo terá início assim que o medicamento esteja disponível, após o seu registo. Osrelatórios relativos ao recrutamento, bem como os relatórios intercalares do estudo serão fornecidosduas vezes por ano, em conformidade com os PSUR. O relatório final de estudo será apresentado noterceiro trimestre de 2009.

20

ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

21

A. ROTULAGEM

22

INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO

Cartonagem exterior - 200 mg cápsulas (blister transparente)


ONSENAL 200 mg cápsulasCelecoxib

2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contém 200 mg de celecoxib

3. LISTA DOS EXCIPIENTES

Os excipientes das cápsulas incluem propilenoglicol (tinta).

4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO

10 cápsulas

5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO

Via oral

6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDOFORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO

8. PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO


10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃOUTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SEFOR CASO DISSO

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11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NOMERCADO

Pharmacia - Pfizer EEIGHillbottom Road � High WycombeBucks HP12 4PXReino Unido


EU/0/00/000/000

13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO

Lote {número}

14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO


15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

24


Cartonagem exterior - 200 mg cápsulas (blister opaco)








10 cápsulas


Via oral





VAL. {MM/AAAA}




25




EU/0/00/000/000


Lote {número}




26


Cartonagem exterior - 200 mg cápsulas (blister transparente)








60 cápsulas


Via oral





VAL. {MM/AAAA}




27




EU/0/00/000/000


Lote {número}




28


Cartonagem exterior - 200 mg cápsulas (blister opaco)








60 cápsulas


Via oral





VAL. {MM/AAAA}




29




EU/0/00/000/000


Lote {número}




30

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS �BLISTER� OU FITASCONTENTORAS



2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmacia-Pfizer EEIG.


VAL {MM/AAAA}

4. NÚMERO DO LOTE

Lote {número}

31


Cartonagem exterior - 400 mg cápsulas








10 cápsulas


Via oral





VAL. {MM/AAAA}




32




EU/0/00/000/000


Lote {número}




33


Cartonagem exterior - 400 mg cápsulas








60 cápsulas


Via oral





VAL. {MM/AAAA}




34




EU/0/00/000/000


Lote {número}




35

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS �BLISTER� OU FITASCONTENTORAS



2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmacia-Pfizer EEIG.


VAL {MM/AAAA}

4. NÚMERO DO LOTE

Lote {número}

36

B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.- Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto:1. O que é Onsenal e para que é utilizado2. Antes de tomar Onsenal3. Como tomar Onsenal4. Efeitos secundários possíveis5. Conservação de Onsenal6. Outras informações

Onsenal 200 mg cápsulasCelecoxibA substância activa é o celecoxib.1 cápsula contém 200 mg de celecoxib.

Os outros excipientes são: gelatina, lactose mono-hidratada, laurilsulfato de sódio, povidona K30,croscarmelose sódica, estearato de magnésio e o corante dióxido de titânio E171.A tinta de impressão contém também goma laca, propilenoglicol e óxido de ferro E172.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado Pharmacia � Pfizer EEIG Hillbottom Road High Wycombe Bucks HP12 4PX Reino Unido

Fabricante Pharmacia Limited Morpeth Northumberland NE61 3YA Reino Unido 1. O QUE É ONSENAL E PARA QUE É UTILIZADO O Onsenal pertence a um grupo de medicamentos denominado inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2). A ciclo-oxigenase-2 é uma enzima que se encontra aumentada nos locais de inflamação e nas célulasde crescimento anormal. O Onsenal actua por inibição da COX-2, à qual as células em divisão sãosensíveis. Como consequência a célula morre. As cápsulas são brancas com a inscrição �7767� e �200� a dourado. O Onsenal está acondicionado emblisters e é fornecido em caixas de 10 ou 60 cápsulas. O Onsenal é utilizado para reduzir o número de pólipos gastrintestinais nos doentes com PoliposeAdenomatosa Familiar. A Polipose Adenomatosa Familiar é uma disfunção hereditária, na qual orecto e o cólon encontram-se cobertos com muitos pólipos que podem tornar-se cancerosos. OOnsenal deve ser administrado em conjunto com os cuidados de saúde usuais para os doentes comPolipose Adenomatosa Familiar, tais como cirurgia e vigilância endoscópica.

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2. ANTES DE TOMAR ONSENAL Não tome Onsenal- se está grávida ou se há possibilidade de ficar grávida- se está a amamentar- se tem uma úlcera no estômago ou duodeno ou hemorragia no estômago ou intestinos- se sofre de colite ulcerosa ou doença de Crohn- se sofre de insuficiência cardíaca grave ou doença grave no fígado ou rins- se já teve pólipos nasais ou congestão nasal grave, ou uma reacção alérgica como erupções

cutâneas com comichão, inchaço ou pieira após tomar aspirina ou outro medicamento anti-inflamatório

- se já teve uma reacção alérgica ao grupo dos medicamentos denominados �sulfonamidas�- se já teve uma reacção alérgica a qualquer ingrediente do Onsenal. Tome especial cuidado com Onsenal.Algumas pessoas necessitam de especial atenção do médico enquanto tomarem Onsenal. Antes deiniciar o tratamento com Onsenal, certifique-se que o seu médico sabe:- se sofre de doença no fígado ou nos rins- se tem edema (retenção de líquidos)- se sofre ou já sofreu de doença cardíaca ou tensão arterial alta- se pode estar desidratado, por exemplo devido a vómitos ou diarreia

GravidezNão deve tomar Onsenal se estiver grávida ou se há possibilidade de ficar grávida.

AleitamentoNão deve tomar Onsenal se está a amamentar.

Condução de veículos e utilização de máquinas:Se após tomar Onsenal se sentir tonto ou cansado, não conduza nem utilize máquinas até se sentir bemnovamente.

Tomar com outros medicamentos:Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outrosmedicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica. Antes de iniciar o tratamento comOnsenal, certifique-se que o seu médico sabe se está a tomar:- Inibidores da ECA (para a tensão arterial elevada e insuficiência cardíaca)- Ciclosporina e tacrolimus (utilizados na supressão do sistema imunitário, por exemplo, após

transplantes)- Dextrometorfano (utilizado como antitússico)- Diuréticos (para o tratamento da retenção de líquidos)- Fluconazol (utilizado no tratamento de infecções por fungos)- Lítio (utilizado no tratamento da depressão)- Rifampicina (utilizada no tratamento de infecções bacterianas)- Varfarina (utilizada na prevenção da formação de coágulos sanguíneos)- Outros medicamentos para tratar a depressão, insónias, tensão arterial alta ou batimentos

cardíacos irregulares

3. COMO TOMAR ONSENAL

Tomar Onsenal sempre de acordo com as instruções do médico. Fale com o seu médico oufarmacêutico se tiver dúvidas. A dose habitual é de 400 mg, duas vezes por dia. Irá habitualmentetomar duas cápsulas de 200 mg, duas vezes por dia.

A dose diária máxima é de 800 mg.Recomenda-se que tome Onsenal com alimentos.

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Se tomar mais Onsenal do que deveria:Se acidentalmente tomar demasiadas cápsulas, contacte o seu médico ou farmacêutico o mais depressapossível.

Caso se tenha esquecido de tomar Onsenal:Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como os demais medicamentos, Onsenal pode ter efeitos secundários.

Pare de tomar as cápsulas e informe o seu médico imediatamente...- Se tiver uma reacção alérgica, como erupção cutânea, inchaço da face, pieira ou dificuldade em

respirar- Se tiver icterícia (a pele ou a parte branca dos olhos ficam amarelas)- Se apresentar bolhas ou exfoliação da pele- Se tiver algum sinal de hemorragia no estômago ou intestinos, tal como fezes escuras ou

manchas de sangue nas fezes ou vómitos com sangue

Efeitos secundários frequentes, que podem afectar mais de 1 pessoa em cada 100, são osseguintes:- Dores de estômago, diarreia, indigestão, gases- Tonturas, dificuldade em dormir- Nariz entupido, sinusite, dor de garganta, infecção respiratória- Retenção de líquidos no corpo, inchaço dos tornozelos e pernas- Erupções cutâneas

Efeitos secundários pouco frequentes, que podem afectar mais de 1 pessoa em cada 1000, são osseguintes:- Ansiedade, depressão, cansaço, visão turva, zumbidos (ruído de campainhas)- Anemia, problemas nos rins ou fígado (que se verificam nas análises sanguíneas)- Subida da tensão arterial, palpitações (sentir os batimentos do seu coração), sensação de falta de

ar, tosse- Inchaço da boca, arrotos, vómitos, obstipação- Reacções cutâneas como urticária (erupções cutâneas com comichão), ou formigueiro e

sensação de picadas- Aumento da tensão muscular (rigidez), cãibras- Infecções urinárias

Efeitos secundários raros, que podem afectar mais de 1 pessoa em cada 10000, são os seguintes:- Reacções na pele como nódoas negras ou aumento de sensibilidade à luz- Úlceras no aparelho digestivo, sangue nas fezes- Dificuldade em engolir, alterações do paladar- Sentir tremores- Perda de cabelo

Efeitos secundários muito raros, que podem afectar até 1 pessoa em cada 10000, são osseguintes:- Alteração do número de células sanguíneas- Reacções na pele como vermelhidão, inchaço, bolhas e exfoliação- Reacções alérgicas, dificuldade em respirar e tosse- Hemorragia no aparelho digestivo- Hepatite (inflamação do fígado), icterícia- Insuficiência renal, nefrite intersticial (inflamação grave do rim)- Pancreatite aguda

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- Sentir-se confuso- Alucinações, agravamento da epilepsia- Insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio- Diminuição da audição- Ulcerações anastomóticas

Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico oufarmacêutico.

5. CONSERVAÇÃO DE ONSENAL

Manter fora do alcance e da vista das crianças.Não conserve as cápsulas acima de 30°C.Não utilize as cápsulas após expirar o prazo de validade indicado no blíster e cartonagem. Se ascápsulas estiverem fora da validade, devolva-as ao seu farmacêutico que as irá eliminar de formasegura.

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6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titularda autorização de introdução no mercado.

België/Belgique/BelgienPharmacia NV/SATwin SquaresCulliganlaan 1CB-1831 DiegemTel/Tél: + 32 2 749 50 11

Luxembourg/LuxemburgPharmacia NV/SATwin SquaresCulliganlaan 1CB-1831 DiegemBelgique/BelgienTel/Tél: + 32 2 749 50 11

DanmarkPharmacia ASOvergaden neden Vandet 7DK-1414 København KTlf: + 45 32 96 52 00

NederlandPharmacia B.V.Houttuinlaan 4NL-3447 GM WoerdenTel + 31 348 49 49 49

DeutschlandPharmacia GmbHAm Wolfsmantel 46D-91058 ErlangenTel: + 49 913 162-0

NorgePharmacia Norge ASLilleakerveien 2 B,N-0283 OsloTlf: + 47 24 09 38 00

ΕλλάδαPharmacia Hellas S.A.Καλαβρύτων 2, Νέα ΚηφισιάGR-14564 ΑθήναT��: + 30 10 81 99 000

ÖsterreichPharmacia Austria GesmbHOberlaaer Str. 251A-1101 WienTel: + 43 1 68050-0

EspañaPharmacia Spain SACtra de Rubi, 90-100E-St. Cugat de VallesE-08190 BarcelonaTel: + 34 93 582 16 16

PortugalPharmacia Corporation Laboratórios, Lda.Av. do Forte, 3P- 2795-505 CarnaxideTel: + 351 21 424 92 00

FrancePharmacia S.A.S.1, Rue Antoine LavoisierF-78280 GuyancourtTél: + 33 1 30 64 34 00

Suomi/FinlandPharmacia OyRajatorpantie/Råtorpsvägen 41 CFIN-01640 Vantaa/VandaPuh/Tel: + 358 9 852 071

IrelandPharmacia (Ireland) LimitedAirways industrial estateIRL - Dublin 17Tel: + 353 1 842 8733

SverigePharmacia Sverige ABSE- 112 87 StockholmTel: + 46 8 695 8000

ÍslandPharmaco hf.Hörgatúni 2IS-210 GarðabæTel: + 354 535 7000

United KingdomPharmacia LimitedDavy Ave - KnowlhillMilton Keynes MK5 8PH - UKTel: + 44 (0)1908 661101

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ItaliaPharmacia Italia S.p.A.Via R Koch 1.2I-20152 MilanoTel: + 39 02 48381

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FOLHETO INFORMATIVO

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.- Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto:1. O que é Onsenal e para que é utilizado2. Antes de tomar Onsenal3. Como tomar Onsenal4. Efeitos secundários possíveis5. Conservação de Onsenal6. Outras informações

Onsenal 400 mg cápsulasCelecoxibA substância activa é o celecoxib.1 cápsula contém 400 mg de celecoxib.

Os outros excipientes são: gelatina, lactose mono-hidratada, laurilsulfato de sódio, povidona K30,croscarmelose sódica, estearato de magnésio e o corante dióxido de titânio E171.A tinta de impressão contém também goma laca, propilenoglicol, óxido de ferro E172 e azul brilhanteFCF E 133.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado Pharmacia � Pfizer EEIG Hillbottom Road High Wycombe Bucks HP12 4PX Reino Unido

Fabricante Pharmacia Limited Morpeth Northumberland NE61 3YA Reino Unido 1. O QUE É ONSENAL E PARA QUE É UTILIZADO O Onsenal pertence a um grupo de medicamentos denominado inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2). A ciclo-oxigenase-2 é uma enzima que se encontra aumentada nos locais de inflamação e nas célulasde crescimento anormal. O Onsenal actua por inibição da COX-2, à qual as células em divisão sãosensíveis. Como consequência a célula morre. As cápsulas são brancas com a inscrição �7767� e �400� a verde. O Onsenal está acondicionado emblisters e é fornecido em caixas de 10 ou 60 cápsulas. O Onsenal é utilizado para reduzir o número de pólipos gastrintestinais nos doentes com PoliposeAdenomatosa Familiar. A Polipose Adenomatosa Familiar é uma disfunção hereditária, na qual orecto e o cólon encontram-se cobertos com muitos pólipos que podem tornar-se cancerosos. OOnsenal deve ser administrado em conjunto com os cuidados de saúde usuais para os doentes comPolipose Adenomatosa Familiar, tais como cirurgia e vigilância endoscópica.

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2. ANTES DE TOMAR ONSENAL Não tome Onsenal- se está grávida ou se há possibilidade de ficar grávida- se está a amamentar- se tem uma úlcera no estômago ou duodeno ou hemorragia no estômago ou intestinos- se sofre de colite ulcerosa ou doença de Crohn- se sofre de insuficiência cardíaca grave ou doença grave no fígado ou rins- se já teve pólipos nasais ou congestão nasal grave, ou uma reacção alérgica como erupções

cutâneas com comichão, inchaço ou pieira após tomar aspirina ou outro medicamento anti-inflamatório

- se já teve uma reacção alérgica ao grupo dos medicamentos denominados �sulfonamidas�- se já teve uma reacção alérgica a qualquer ingrediente do Onsenal. Tome especial cuidado com Onsenal.Algumas pessoas necessitam de especial atenção do médico enquanto tomarem Onsenal. Antes deiniciar o tratamento com Onsenal, certifique-se que o seu médico sabe:- se sofre de doença no fígado ou nos rins- se tem edema (retenção de líquidos)- se sofre ou já sofreu de doença cardíaca ou tensão arterial alta- se pode estar desidratado, por exemplo devido a vómitos ou diarreia

GravidezNão deve tomar Onsenal se estiver grávida ou se há possibilidade de ficar grávida.

AleitamentoNão deve tomar Onsenal se está a amamentar.

Condução de veículos e utilização de máquinas:Se após tomar Onsenal se sentir tonto ou cansado, não conduza nem utilize máquinas até se sentir bemnovamente.

Tomar com outros medicamentos:Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outrosmedicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica. Antes de iniciar o tratamento comOnsenal, certifique-se que o seu médico sabe se está a tomar:- Inibidores da ECA (para a tensão arterial elevada e insuficiência cardíaca)- Ciclosporina e tacrolimus (utilizados na supressão do sistema imunitário, por exemplo, após

transplantes)- Dextrometorfano (utilizado como antitússico)- Diuréticos (para o tratamento da retenção de líquidos)- Fluconazol (utilizado no tratamento de infecções por fungos)- Lítio (utilizado no tratamento da depressão)- Rifampicina (utilizada no tratamento de infecções bacterianas)- Varfarina (utilizada na prevenção da formação de coágulos sanguíneos)- Outros medicamentos para tratar a depressão, insónias, tensão arterial alta ou batimentos

cardíacos irregulares

3. COMO TOMAR ONSENAL

Tomar Onsenal sempre de acordo com as instruções do médico. Fale com o seu médico oufarmacêutico se tiver dúvidas. A dose habitual é de 400 mg, duas vezes por dia. Irá habitualmentetomar uma cápsula de 400 mg, duas vezes por dia.

A dose diária máxima é de 800 mg.

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Recomenda-se que tome Onsenal com alimentos.

Se tomar mais Onsenal do que deveria:Se acidentalmente tomar demasiadas cápsulas, contacte o seu médico ou farmacêutico o mais depressapossível.

Caso se tenha esquecido de tomar Onsenal:Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como os demais medicamentos, Onsenal pode ter efeitos secundários.

Pare de tomar as cápsulas e informe o seu médico imediatamente...- Se tiver uma reacção alérgica, como erupção cutânea, inchaço da face, pieira ou dificuldade em

respirar- Se tiver icterícia (a pele ou a parte branca dos olhos ficam amarelas)- Se apresentar bolhas ou exfoliação da pele- Se tiver algum sinal de hemorragia no estômago ou intestinos, tal como fezes escuras ou

manchas de sangue nas fezes ou vómitos com sangue

Efeitos secundários frequentes, que podem afectar mais de 1 pessoa em cada 100, são osseguintes:- Dores de estômago, diarreia, indigestão, gases- Tonturas, dificuldade em dormir- Nariz entupido, sinusite, dor de garganta, infecção respiratória- Retenção de líquidos no corpo, inchaço dos tornozelos e pernas- Erupções cutâneas

Efeitos secundários pouco frequentes, que podem afectar mais de 1 pessoa em cada 1000, são osseguintes:- Ansiedade, depressão, cansaço, visão turva, zumbidos (ruído de campainhas)- Anemia, problemas nos rins ou fígado (que se verificam nas análises sanguíneas)- Subida da tensão arterial, palpitações (sentir os batimentos do seu coração), sensação de falta de

ar, tosse- Inchaço da boca, arrotos, vómitos, obstipação- Reacções cutâneas como urticária (erupções cutâneas com comichão), ou formigueiro e

sensação de picadas- Aumento da tensão muscular (rigidez), cãibras- Infecções urinárias

Efeitos secundários raros, que podem afectar mais de 1 pessoa em cada 10000, são os seguintes:- Reacções na pele como nódoas negras ou aumento de sensibilidade à luz- Úlceras no aparelho digestivo, sangue nas fezes- Dificuldade em engolir, alterações do paladar- Sentir tremores- Perda de cabelo

Efeitos secundários muito raros, que podem afectar até 1 pessoa em cada 10000, são osseguintes:- Alteração do número de células sanguíneas- Reacções na pele como vermelhidão, inchaço, bolhas e exfoliação- Reacções alérgicas, dificuldade em respirar e tosse- Hemorragia no aparelho digestivo- Hepatite (inflamação do fígado), icterícia- Insuficiência renal, nefrite intersticial (inflamação grave do rim)

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- Pancreatite aguda- Sentir-se confuso- Alucinações, agravamento da epilepsia- Insuficiência cardíaca/Insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio- Diminuição da audição- Ulcerações anastomóticas

Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico oufarmacêutico.

5. CONSERVAÇÃO DE ONSENAL

Manter fora do alcance e da vista das crianças.Não conserve as cápsulas acima de 30°C.Não utilize as cápsulas após expirar o prazo de validade indicado no blíster e cartonagem. Se ascápsulas estiverem fora da validade, devolva-as ao seu farmacêutico que as irá eliminar de formasegura.

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6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titularda autorização de introdução no mercado.

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NorgePharmacia Norge ASLilleakerveien 2 B,N-0283 OsloTlf: + 47 24 09 38 00

ΕλλάδαPharmacia Hellas S.A.Καλαβρύτων 2, Νέα ΚηφισιάGR-14564 ΑθήναT��: + 30 10 81 99 000

ÖsterreichPharmacia Austria GesmbHOberlaaer Str. 251A-1101 WienTel: + 43 1 68050-0

EspañaPharmacia Spain SACtra de Rubi, 90-100E-St. Cugat de VallesE-08190 BarcelonaTel: + 34 93 582 16 16

PortugalPharmacia Corporation Laboratórios, Lda.Av. do Forte, 3P- 2795-505 CarnaxideTel: + 351 21 424 92 00

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IrelandPharmacia (Ireland) LimitedAirways industrial estateIRL - Dublin 17Tel: + 353 1 842 8733

SverigePharmacia Sverige ABSE- 112 87 StockholmTel: + 46 8 695 8000

ÍslandPharmaco hf.Hörgatúni 2IS-210 GarðabæTel: + 354 535 7000

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ANEXO I RESUMO DAS CARACTER˝STICAS DO...

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