Polipose Adenomatosa Familiar. Ana Paula Pfitscher Cavalheiro André Luís Alves Fraga Elisa...

Polipose Adenomatosa

Familiar

Polipose Adenomatosa

Familiar

Ana Paula Pfitscher Cavalheiro

André Luís Alves Fraga

Elisa Schneider

Fernanda Caraver

Fernanda de Araújo Weber

CLÍNICA CLÍNICA CLÍNICA

DESCRIÇÃO DESCRIÇÃO

tendência herdada para o desenvolvimento de inúmeros pólipos colônicos, com predisposição para malignização

7 – 36 anos (16)

34 – 43 anos (39)

93% tem CA aos 50a

século XVIII – década de 80 (patogênese mol.)

PADRõES DE HERANÇA E PREVALÊNCIA

PADRõES DE HERANÇA & PREVALÊNCIA

desordem autossômica dominante

130.000 casos/ano nos EUA – Prevalência ?judeus Ashkenazim – 6% (até 28% se H.F.)

até 1/3 dos afetados não possuem HF

penetrância 100% aos 40 anos, com expressividade extremamente variável

independe de sexo e raça

doença pré-maligna, onde 1 ou + pólipos progridem de displasia para câncer nos portadores não tratados

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

fenótipos:

FAP clássica

FAP atenuada

Síndrome de Gardner

Síndrome de Turcot

SINTOMATOLOGIASINTOMATOLOGIA

sangue rutilante às evacuações;

diarréia / constipação, sem outras causas;

dor em cólica na região gástrica;

distensão abdominal;

perda de peso;

astenia;

malignidade;

manifestações extra-colônicas.

Síndrome de Gardner

MANIFESTAÇÕES EXTRA-COLÔNICAS

MANIFESTAÇÕES EXTRA-COLÔNICAS

pólipos gástricos

baixo potencial de malignidade

adenomatosos no antro (10% dos pacientes com FAP) ou hamartomatosos nas gl. fúndicas (50%)pólipos adenomatosos do intestino delgado

50 – 90% dos pacientes com FAP

2º e 3º porções do duodeno (papila maior)

malignização em 14 a 21%

obstrução do ducto pancreático - pancreatite

osteomas

crescimentos ósseos – crânio e mandíbula

geralmente não malignizam

anormalidades dentárias

Atraso na dentição, ausência congênita de 1 ou mais dentes, dentes supranumerários, cistos dentários e odontomas

17% vs 1-2%

hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (HCEPR)

lesões benignas, discretas, planas e pigmentadas, com despigmentação circunjascente

múltipla/bilateral vs única/unilateral

Gardner

lesões cutâneas benignas

cistos epidermóides e fibromas

qualquer localização

tumores desmóides

proliferações de miofibroblastos em matriz de colágeno em 10% dos pacientes (risco 852 X > se FAP)

relacionados ao APC mesmo se esporádicos

causa importante de mortalidade

intra-abdominais ou murais

após cirurgias ou traumas

benignos; não metastatizam, porém comprimem, obstruem ou invadem, causando grande morbidade

11% de toda a mortalidade dos pacientes com FAP

massas adrenais

7 – 13% dos pacientes

cânceres extra-colônicos

CA duodenal

CA gástrico – risco 10 X > se FAP; 50% dos orientais vs 0,5% dos ocidentais

CA de tireóide – 2%, + mulheres, 28 anos (12 – 62)

hepatoblastomas crianças de 0 a 7 anos

síndrome Marfan-like (?)

FAP ATENUADAFAP ATENUADA

< 100 pólipos, sincrônicos ou metacrônicos

média de 50 – 55 anos no diagnóstico de CApode ter manifestações extra-colônicas, mas desmóides e HCEPR são rarosHF freqüentemente é mista

localização mais proximal no cólon

SÍNDROME DE GARDNERSÍNDROME DE GARDNER

discute-se se constitui-se em outra entidade polipose adenomatosa colônica (e, às vezes, gástrica ou do delgado), osteomas craniofaciais, tumores de tecidos moles (cistos epidermóides, fibromas e tumores desmóides) e HCPER CA de tireóide – 100 X > que população

tumor cerebral primário com múltiplos adenomas colo-retais

normalmente tumores malignos, principalmente meduloblastomas

SÍNDROME DE TURCOTSÍNDROME DE TURCOT

rara

AS BASES MOLECULARES



está no cromossoma 5q21-22

possui 15 exonsseus 8532 pb codificam

uma proteína de 2844 aao exon 15 é o maior,

correspondendo a ¾ da região codificadora

O GENE APC O GENE APC

ocorre em diversas formas, podendo ter entre ± 90 a 300 KDa.

forma homo e heteroligômeros

está presente em diversos tecidos humanos em células epiteliais e mesenquimais.

A PROTEÍNA APC A PROTEÍNA APC

encontra-se no citoplasma acumulada nas regiões marginais ou subapicais.

em células como o fibroblasto, céls mamárias e colo-retais, está também numa pequena região do núcleo, o nucléolo.

tem localização diferente em células da mesma linhagem.

A PROTEÍNA APC A PROTEÍNA APC

a sua principal função é como supressora tumoral

liga-se a uma proteína citoplasmática, a -catenina, participando nas aderências celulares e na transcrição do DNA

participa da mitose na junção do fuso mitótico e na regulação da divisão do centrômero

FUNÇÃO DA PROTEÍNA APC FUNÇÃO DA PROTEÍNA APC

normalmente, na falta de um sinal extracelular, a proteína APC se liga à proteína citoplasmática -catenina.

essa ligação proporciona a destruição intracelular da -catenina.

A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC


O bloqueio da destruição (via Wnt) deixa a -catenina livre podendo ter 2 destinos:

Com a -catenina, liga-se à caderina, uma prot transmembrana, e faz a aderência intercelular.

Com o TCF, ela entra no núcleo e ativa os genes que promovem a proliferação celular ou inibição da apoptose.



Normalmente, a expressão da -catenina é maior nas criptas e à medida que a cél amadurece.

Já a presença do APC é maior nas vilosidades. Esse aumento impede a proliferação celular e favorece a diferenciação.

O APC E A -CATENINAO APC E A -CATENINA

Então...

A ativação da -catenina por falta da proteína APC (que está mutada) resulta num aumento das células proliferativas e numa diminuição da diferenciação.



Além do defeito na proteína APC (que resulta em acúmulo de -catenina), muitas células cancerosas do colo têm o número errado de cromossomos.

O APC está envolvido na estabilidade do cromossomo e na mitose.

A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC


A proteína APC, na metáfase, interage com os microtúbulos e com a prot. EB1, associando-se ao cinetócoro.

Células com APC mutante têm muitos microtúbulos que falham em se conectar aos cinetócoros, resultando em defeitos na segregação cromossômica.



Então...O APC tem uma dupla função na mitose:

ligar apropriadamente o fuso mitótico ao cinetócoro e regular a divisão do centrômero quando ele interage com a proteína tubulina.

Defeitos causam alterações numéricas (não-disjunções) e estruturais (translocações).



Pacientes com mutações no APC presentes desde o nascimento não desenvolvem necessariamente câncer colo-retal.

Há simplesmente um risco muito maior para essas pessoas do que para a população em geral.

O ambiente influencia, como por ex., a alimentação (alta ingesta de lipídios).

PATOGÊNESE PATOGÊNESE

O APC seria um sentinela da proliferação do epitélio, mantendo um número constante de células em renovação.

Se outras mutações potencialmente cancerígenas ocorrerem antes de uma mutação no APC, elas não iniciam eficientemente o processo neoplásico.


A propensão para a ocorrência de neoplasia não é devida apenas ao acúmulo de mutações, sendo mais importante a ordem em que elas ocorrem.


Embora o APC seja amplamente expresso (ex.: pâncreas, pulmão, rim, mamas), ele pode funcionar como sentinela apenas no colo.

Em outras células, a sua função pode ser redundante ou menos importante, onde diversos genes fazem o papel de sentinela.

PREFERÊNCIA PELO EPITÉLIO COLO-RETAL

PREFERÊNCIA PELO EPITÉLIO COLO-RETAL

Hipótese de Knudson (dos dois eventos)

Outras hipóteses sugerem que não são necessárias duas mutações no APC para iniciar o crescimento tumoral. São elas:

Função Dominante Negativa

Haploinsuficiência

MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR


Foi formulada em 1971 para explicar a formação do retinoblastoma hereditário.

Seria a ocorrência de uma segunda mudança genética em genes supressores tumorais de cromossomos que já possuem um primeiro evento por hereditariedade

Isso causa perda de função do gene e conseqüente formação de tumor.

HIPÓTESE DE KNUDSON HIPÓTESE DE KNUDSON

Entretanto, é relativamente raro encontrar células tumorais no CCR com ambos alelos APC nulos.

HIPÓTESE DE KNUDSON HIPÓTESE DE KNUDSON

O alelo mutante interferiria na ação do alelo normal.

Esse fenômeno ocorre em proteínas multiméricas, como o APC.

Entretanto, esse modelo não explica a presença do segundo evento.

FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA


O efeito de haploinsuficiência ocorre quando a quantidade total do produto gênico é crucial na determinação do fenótipo.

Os 50% produzidos pelos indivíduos heterozigotos não seriam suficientes para o funcionamento normal.

É possível que a tumorigênese ocorra somente se os níveis de APC desçam até certo limiar.

EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA


Normalmente, uma cópia do APC é suficiente para manter níveis de proteínas acima do limite para que ocorra um crescimento anormal celular.

Entretanto, em momentos específicos como num rápido crescimento ou reparo celular, um único alelo normal não seria capaz de produzir suficiente quantidade de proteínas normais (apenas ¼ dos dímeros seriam completamente normais).



Provavelmente, todas as possibilidades descritas por essas hipóteses contribuem em parte para a formação do tumor, não sendo nenhuma completamente falsa.



MUTAÇÕESMUTAÇÕESMUTAÇÕES

MUDANÇAS GENÉTICAS NA FAP E CCR

MUDANÇAS GENÉTICAS NA FAP E CCR

oncogene (KRAS)

genes supressores tumorais (APC, SMAD4, Tp53)

Fodde, 2002

desencadear a cascata de eventos que eventualmente levam a transformação maligna no intestino grosso

inativação do gene APC é geralmente um dos eventos mais precoces na tumorigênese colo-retal

heterozigose (perda na região 5q21)

GENE APC GENE APC

Fodde, 2002; Chapelle, 1998; Smith, 2000

737 mutações no gene APCAPC

332 são germinativas (ocorrência de FAP)

402 somáticas (transformação maligna dos adenomas)

Beroud, 1996; Sieber, 2000

ATÉ 1996... ATÉ 1996...

formação de uma proteína APC truncada (com perda de função)

mutação nonsense (30%)

mutação frameshift (68%)

maioria ocorre na primeira metade da região codificadora do gene

TIPOS DE MUTAÇÕES TIPOS DE MUTAÇÕES

Chapelle, 1998

Mutações germinativas 2 códons hotspots : 1061 e 1309

Mutações somáticas 2 códons hotspots: 1309 e 1462

Mutation Cluster Region (MCR) : entre 1284 e 1580 do gene

LOCAIS DAS MUTAÇÕES LOCAIS DAS MUTAÇÕES

Sieber, 2000

repetição AAAAG

evento mutacional: a deleção de 5 pb stop códon logo após a deleção

7 eventos mutacionais = seqüência mutada (não se sabe qual é a origem da mutação, e se condiciona que cada

evento possa ser diferente de um tumor para outro)

códons 1308, 1307 ou 1306

CÓDON 1309 CÓDON 1309

The APC database

repetição AAAAC.

evento mutacional: deleção de 5 pb stop códon logo após a deleção.

4 diferentes eventos mutacionais = seqüência mutada.

CÓDON 1061 CÓDON 1061

The APC database

MUTAÇÕES GERMINATIVAS

causadoras da FAP

fenótipos que diferem: penetrância,

severidade dos pólipos

expressão de características extra colônicas

> dos pctes com FAP mutações germinativas na extremidade 5´do gene APC



2 HOTSPOTS:

códon 1309 17%

códon 1061 11%

~ 95% são frameshift (67%) ou nonsense (28%)

Sieber, 2000

1061 1309

HOTSPOTS HOTSPOTS

MUTAÇÕES SOMÁTICAS

existência em adenomas de pacientes tanto FAP / não FAP

inativação do gene APC por duas mutações esteja

geralmente envolvida no desenvolvimento do adenoma

adenoma carcinoma avançado é associado

c/ perda de heterozigose (LOH) inativação de múltiplos genes

supressores de tumor (mutação e LOH)

Importante !!!

mutação de ambos alelos do APC

passo inicial na tumorigênese colo-retal no FAP

APC pode ser classificado como um gene sentinela

Katou, 1998

MUTAÇÕES DA – CATENINA E APC

mutações ambos APC ou -catenina tumorigênese

não há evidência de que mutações germinativas da -catenina predispõem tumores colo-retais

alguns cânceres de intestino apresentam mutações no exon 3 da -catenina sem terem mutações no APC

sugerem que mutações na -catenina possam substituir parcialmente as mutações no APC, mas mutações adicionais são necessárias para que o adenoma com mutação na -catenina progrida para carcinoma

Sieber, 2000

CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO



correlações sÍtio de mutação e fenótipo, não se explica toda a variação observada

grande variação clínica observada entre os portadores de alguma mutação do APC, mesmo entre membros da mesma família

interação entre genética e fatores ambientais

Chapelle, 1998; Fodde, 2001

FAP atenuada:

relacionada com mutação na porção 5´ (5´para o códon 158), exon 9

extremidade distal 3´do gene APC

CORRELAÇÕES BEM ESTABELECIDAS

CORRELAÇÕES BEM ESTABELECIDAS

Solomon, 2002

FAP clássica:

mutação + freqüente: códon 1309 associada c/ elevado nº adenomas colônicos em idade precoce (média de

idade de 20 anos)

mutações entre os códons 168-1580 (excluindo o 1309)

apresentam sintomas numa média de idade de 30 anos

mutação 5´do códon 168 e 3´do códon 1580

se apresentam com uma idade média de 52 anos

Freidl, 2001

Características extra-colônicas:

osteomas e cistos epidermóides significativamente + freqüentes mutações nos códons 1395-1493

hepatoblastoma e câncer cerebral observado apenas nos pctes c/ mutação entre os códons 457-1309

Wallis, 1999

HCPER associada c/ mutação entre os códons 463-1387

ausência de HCPER associada c/ mutações entre os códons

1444-1578

câncer de tireóide mais relacionado c/ mutações na porção 5´do códon 1220

Olschwang, 1993; Caspari, 1995; Cetta, 2000

tumores desmóides mais freqüentes em mutações códons 463-1580. Foram achados em:

20% dos pacientes c/ mutação na porção 5´do códon 1444

49% dos c/ mutação na porção 3´do códon 1444

61% dos c/ mutação entre os códons 1445-1580

Friedl, 2001

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO

Diagnóstico Precoce

detecção, prevenção e tratamento antecipados do câncer

tranqüilização de um paciente sem pólipos

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

anamnese: maioria é assintomática, pode haver

perda de sangue oculto Diarréia, dor abdominal,

hematoquezia, história familiar de polipose ou câncer de cólon.

exame físico: abdome, pele e mucosas exame de fundo de olho: HCPER

diagnóstico precoce

DIAGNÓSTICO CLÍNICODIAGNÓSTICO CLÍNICO

sigmoidoscopia flexível:

primeiro teste usado para determinar a parte distal do cólon

permite determinar a presença de pólipos ou câncer

permite realização de biópsia para exame microscópico


colonoscopia: permite a visualização de um

segmento maior do cólon permite a realização de biópsia para

exame microscópicoenema baritado:

solução de bário é inserida no cólon como enema, permitindo o delineamento e a visualização dos pólipos à radiografia

não deve ser realizado em gestantes devido ao risco de radiação ao

feto


Outras características podem ser sugestivas de FAP clássica ou FAP atenuada:

pólipos gástricos, pólipos adenomatosos duodenais, osteomas, anormalidades dentais, HCEPR


indicações:

diagnóstico precoce de membros de famílias de alto risco

confirmação de diagnóstico de FAP em pacientes com achados equivocados

indivíduos com menos de 100 pólipos adenomatosos e um diagnóstico duvidoso de FAP

DIAGNÓSTICO MOLECULARDIAGNÓSTICO MOLECULAR

dificuldades:

extensão do gene mutações dispersas

famílias que possuem mutações próprias

os testes são realizados no DNA extraído de células brancas de uma amostra de sangue

os principais métodos são o Seqüenciamento do Gene, o Teste da Proteína Truncada e a Análise de Ligação


seqüenciamento do gene

técnica usada para detectar alteração da seqüência do gene APC

é o método mais preciso

sensibilidade de 95%


teste da proteína truncada: também chamado de teste da proteína

sintetizada in vitro detecta a proteína APC prematuramente

truncada (é altamente específico para a detecção de códons de parada)

é o melhor teste para FAP sensibilidade de 80% custo de U$ 750 ou U$ 500 limitação: não detecta mutações que não

sejam de terminação de tradução


análise de ligação:

indivíduos de uma família que herdaram uma cópia mutante do gene herdam polimorfismos particulares de microsatélites ligados àquele alelo

esse método detecta qual variante um determinado indivíduo carrega


análise de ligação: indicações:

múltiplos membros afetados de gerações diferentes

limitações: família pequena número requisitado de membros afetados não está disponível marcadores polimórficos não informativos mutação espontânea


estratégia de diagnóstico:

seqüenciamento do gene ou PTT: só podem ser oferecidos a membros de família em risco se forem detectadas uma mutação no APC ou uma proteína APC truncada

análise de ligação: É considerada quando nenhuma alteração no gene APC for identificada em um membro afetado com o uso dos outros métodos


conseqüências positivas:

Indivíduos que não possuem a mutação:

não necessitam participar do rastreamento

Indivíduos que possuem a mutação:

devem seguir com o rastreamento e serem indicados para cirurgia profilática:

Planejam melhor o futuro

Aceitam melhor as recomendações médicas


conseqüências negativas:

falha em reduzir a incerteza, devido aos resultados ambíguos

dano psicológico causado pela notícia do resultado positivo

discriminação


é feito por testes genéticos moleculares, achados histopatológicos e características fenotípicas

desordens hereditárias: Câncer de cólon hereditário não-

polipóide: na maioria dos casos se apresenta com um adenoma solitário que evolui para neoplasia

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Síndrome de Peutz-Jeghers: polipose gastrointestinal + pigmentação mucocutânea

Síndrome do tumor hamartoma PTEN

Polipose juvenil: 10 ou + pólipos

Síndrome polipóide hereditária mista: pólipos com histologia mista

Neurofibromatose tipo 1: neurofribromas polipóides ou ganglioneuromas intestinais


desordens adquiridas:

Síndrome de Cronkite-Canadá Hiperplasia nodular linfóide Polipose linfomatosa Polipose inflamatória Tumores colo-retais esporádicos Polipose hiperplásica (ou metaplásica)


RASTREAMENTO

RASTREAMENTO

RASTREAMENTO

Inicialmente, deve-se determinar qual mutação está presente no probando afetado por FAP:

mutação não detectada = teste não informativo: não é possível

oferecer teste preditivo aos parentes assintomáticos em risco

RASTREAMENTORASTREAMENTO

mutação detectada: os parentes podem ser testados:

Teste negativo: exclusão de FAP, o indivíduo possui risco semelhante ao da população para desenvolvimento da desordem e pode ser dispensado do seguimento

Teste positivo: confirma o diagnóstico de FAP, os pacientes devem fazer avaliação endoscópica anualmente


O rastreamento de pacientes portadores de mutação possibilita um melhor planejamento em relação à época e ao tipo de cirurgia a ser realizada

A colonoscopia isoladamente não é um método seguro o suficiente para prevenir a malignidade colo-retal, e apresenta algumas complicações

O rastreamento deve ser acompanhado por um aconselhamento detalhado


tempo de rastreamento:

para pacientes com mutação conhecida é oferecido rastreamento aos parentes de 1º grau a partir dos 11 anos de idade

crianças sintomáticas ou pertencentes a famílias com displasia severa ou

carcinomas na adolescência realizam rastreamento mais precocemente


avanços futuros o sucesso dos estudos em

quimioprofilaxia poderá levar a uma mudança nos critérios que definem a melhor idade para o rastreamento de FAP

drogas antiinflamatórias não-esteróides (AINES) podem ter um efeito protetor contra o câncer de cólon, porém apresentam efeitos colaterais gastrintestinais com a administração prolongada


objetivo principal obter informações sobre o estado de

saúde do feto em gestação, quando há um risco elevado de nascer uma criança anormal

importante diagnóstico pré-natal revela um

resultado normal pais aguardam o nascimento da

criança com mais tranqüilidade

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATALDIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

Em fetos com 50% de risco de FAP, o exame pré-natal é feito por:

Teste molecular do gene APC se um parente clinicamente diagnosticado

tiver identificada uma alteração causadora de doença no gene APC

Análise de Ligação se a família é informativa para marcadores de ligação


As técnicas utilizadas para coleta de material para diagnóstico pré-natal de FAP são:

Amniocentese Amostragem de vilosidades coriônicas Ultrassonografia


Ultrassonografia

técnica altamente sensível

não invasiva

orienta a colheita de material


Amniocentese técnica invasiva de coleta do líquido

amniótico por punção transabdominal orientada por ultrassonografia

realizada em torno da 16ª semana (16ª à 18ª)

diagnostica, entre outras condições, defeitos moleculares (detectáveis pela análise de DNA)

problemas: apresenta riscos de 0,5 a 1% de perda fetal, podendo causar infecções e outras complicações obstétricas raras


Amostragem de vilosidades coriônicas técnica invasiva alternativa, na

qual se coleta pequena quantidade de tecido coriônico com auxílio de ultrassonografia

pode ser feita entre a 9ª e 12ª semanas de gestação

diagnostica, entre outras condições, defeitos moleculares (detectáveis pela análise do DNA)


Vantagens: mais precoce que a amniocentese resultados citogenéticos podem estar disponíveis imediatamente ou em até 2 dias após a coleta


Problemas: diagnósticos duvidosos e errados contaminação pelas células maternas risco de 2 a 3% de aborto pode causar anormalidade dos membros do embrião se efetuada antes da 9ª semana gestacional


IMPORTANTE!!!

Mesmo que se detecte a mutação no feto, não se pode prever:

a idade de início da doença

o grau de intensidade da doença


ACONSELHAMENTO

GENÉTICO

ACONSELHAMENTO

GENÉTICO

ACONSELHAMENTO

GENÉTICO

CONCEITO:

“Conjunto de procedimentos que se destina a informar e orientar indivíduos que apresentam problemas relacionados com a ocorrência ou o risco de ocorrência de uma doença genética na família”

ACONSELHAMENTO GENÉTICO


principais objetivos: em relação ao paciente e aos seus

pais: diminuir a angústia e o sofrimento causados pela doença fornecer diagnóstico médico e suas implicações em termos de prognóstico e tratamento fornecer dados sobre a etiologia genética e o risco de recorrência para descendentes do paciente, seus pais e outros parentes ajudá-los a tomar decisões racionais sobre sua reprodução, bem como reduzir a ansiedade e sentimento de culpa



consultor genético profissional treinado para, em conjunto

com médicos especialistas na doença, explicar:

as condições hereditárias, tais como natureza, herança e implicações da desordem genética vantagens e desvantagens do teste genético:

- esses profissionais utilizarão a história familiar e os exames genéticos disponíveis para avaliar a condição e o risco genéticos para os membros da família



risco para os membros da família: pais de um probando:

Aproximadamente 75% dos indivíduos com FAP têm um dos pais afetado Caso a doença do probando seja conhecida:

- Avaliar seus genitores com teste molecular do gene APC



Irmãos de um probando:O risco depende da condição genética dos

pais: Um dos pais é afetado risco de 50% Nenhum dos pais é afetado risco

populacional para a doença

Descendentes de um probandoTodos os filhos de um indivíduo com FAP

têm 50% de chance de herdar a mutação



Outros membros da família de um probando:

O risco depende da condição dos pais do probando:

Se um dos pais encontra-se afetado, os

integrantes de sua família estão sob risco



Questões relacionadas ao aconselhamento genético:

Exame de crianças e adultos assintomáticos de risco

Teste de genética molecular

Deve ser considerado em jovens membros da família sob risco, para direcionar a conduta médica Detecta a existência de uma mutação no gene APC ou a ocorrência de uma proteína APC truncada



O teste genético pode ser utilizado: Antes do exame de um componente familiar sabidamente afetado:

Falha em identificar a mutação causadora da doença não elimina a possibilidade de sua existência

Indivíduos devem seguir as recomendações indicadas para supervisão dos membros da família em risco



Quando parentes clinicamente diagnosticados foram submetidos a esse procedimento, com resultado positivo:

Pode ser usado com segurança para esclarecer a condição genética dos membros da família em risco



Rastreamento do cólon e teste genético Indivíduos com risco para FAP

clássica

Rastreamento do cólon começa antes dos 10 anos teste genético molecular geralmente oferecido para crianças com mais de 8 anos

Indivíduos com risco para FAP atenuada

Rastreamento do cólon começa aos 18 anos exame genético deveria ser oferecido por volta da mesma idade



Banco de DNA

Armazenamento de DNA extraído das células brancas do sangue, para um possível uso futuro

Hipótese que deve ser considerada, pois os conhecimentos sobre a doença provavelmente melhorem no futuro



Outras questões importantes a considerar:

Os riscos, benefícios e limitações do teste genético molecular do gene APC devem ser entendidos pelos:

Médicos Indivíduos que considerarem se

submeter ao exame

Recomenda-se o encaminhamento a um consultor genético



Estabelecimento de um plano em relação à maneira com que os resultados serão dados aos pais e seus filhos

É de grande importância a correta interpretação dos testes moleculares:

A fim de evitar procedimentos desnecessários numa criança

que não herdou o gene alterado Um estudo demonstrou que

em quase 1/3 dos pacientes avaliados para FAP, os médicos interpretaram erroneamente o resultado



TRATAMENTOTRATAMENTO

clínico

AINE’S (1983): SULINDAC / CELECOXIB

papel ainda indefinidocirúrgico

polipectomia (“tto profilático”)

pólipos pedunculados – eletrocauterização

pólipos sésseis peq (de 1 a 8 mm) – biopsiados e destruídos

CA colo-retal – objetivos do tto:

remoção completa da lesão com bordas de segurança suficientes para garantir

que não haja expansão tumoral

remoção da drenagem linfática mesentérica regional (há uma expansão

linfática previsível da doença, e alguns pacientes têm acometimento

regional sem metástases simultâneas)

minimização das conseqüências

psicológicas e funcionais da cirurgia

Atualmente, vem sendo adotada a retirada total do intestino grosso com anastomose de uma bolsa ileal ao canal anal.

terapia gênica reposição de genes supressores de tumor:

células que sobrevivem adquirem “resistência”

maior crescimento tumoral redução do vol e gravidade,

embora sem cura gene APC = candidato ideal

(potente supressor tumoral) infusão retal por cateter (injeção

intra- epitelial) – expressão efêmera (turnover)

Polipose Adenomatosa Familiar. Ana Paula Pfitscher Cavalheiro André Luís Alves Fraga Elisa...

Documents

Transcript of Polipose Adenomatosa Familiar. Ana Paula Pfitscher Cavalheiro André Luís Alves Fraga Elisa...