ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO...

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Alfatronol 1 milhão de UI pó e solvente para solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada frasco de Alfatronol, pó para solução injectável, contém 1 milhão de UI de interferão alfa-2b recombinante.

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Hepatite B Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de ALT e inflamação hepática activa e/ou fibrose documentadas histologicamente.

Hepatite C Crónica: Tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada histologicamente, com marcadores séricos da replicação do vírus C, por ex., nos que apresentam níveis elevados das transaminases sem descompensação hepática e que são positivos para ARN-VHC ou anti-VHC séricos.

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A eficácia do interferão alfa-2b no tratamento da hepatite C aumenta quando é utilizado em combinação com ribavirina.

Tricoleucemia: Tratamento de doentes com tricoleucemia.

Leucemia Mielóide Crónica:

Monoterapia: Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide crónica com translocação bcr/abl.

A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética major/minor na maioria dos doentes tratados. Uma resposta citogenética major é definida por < 34 % de células leucémicas Ph+ na medula óssea, enquanto que uma resposta minor corresponde a ≥ 34 %, mas < 90 % de células Ph+ na medula.

Terapêutica combinada: A terapêutica combinada de interferão alfa-2b com citarabina (Ara-C), administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida global aos três anos, em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia.

Mieloma Múltiplo: Como terapêutica de manutenção em doentes que atingiram remissão objectiva (redução superior a 50 % da proteína do mieloma) na sequência de uma quimioterapia de indução inicial.

A experiência clínica actual indica que a terapêutica de manutenção com interferão alfa-2b prolonga a fase de estabilização (plateau); não foram, no entanto, demonstrados, de forma conclusiva, efeitos na sobrevida global.

Linfoma Folicular: Tratamento do linfoma folicular com grande massa tumoral, como adjuvante numa quimioterapia de indução combinada adequada, nomeadamente, um protocolo tipo CHOP. Considera-se que existe uma grande massa tumoral em presença de, pelo menos, uma das seguintes situações: massa tumoral volumosa (> 7 cm), envolvimento de três ou mais cadeias ganglionares (cada > 3 cm), sintomatologia sistémica (perda de peso corporal > 10 %, febre > 38ºC durante mais de 8 dias ou sudorese nocturna), esplenomegalia para além da área umbilical, síndrome de obstrução ou compressão de um órgão principal, envolvimento orbital ou epidural, derrame seroso ou leucemia.

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Tumor Carcinóide: Tratamento de tumores carcinóides com metastases ganglionares ou hepáticas e com "síndrome carcinóide".

Melanoma Maligno: Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).

4.2 Posologia e modo de administração

O Alfatronol pode ser administrado utilizando seringas para injectáveis de vidro ou de plástico descartáveis.

O tratamento deverá ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença.

Na eventualidade de se desenvolverem eventos adversos no decurso do tratamento com Alfatronol para qualquer indicação, deve alterar-se a posologia ou suspender-se, temporariamente, a terapêutica até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com Alfatronol deve ser interrompido caso se verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico adequado, ou em caso de progressão da doença. Compete ao médico decidir se o doente pode auto-administrar a dose em regimes posológicos de manutenção administrados por via subcutânea.

Hepatite B Crónica: A posologia recomendada varia entre 5 e 10 milhões de UI, administradas por via subcutânea três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 4 a 6 meses.

A dose administrada deve ser reduzida em 50 % em caso de ocorrência de alterações hematológicas (eritrócitos < 1.500/mm3, neutrófilos < 1.000/mm3, plaquetas < 100.000/mm3). O tratamento deve ser interrompido em caso de leucopenia grave (< 1.200/mm3), neutropenia grave (< 750/mm3) ou trombocitopenia grave (< 70.000/mm3).

Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com Alfatronol deve ser interrompida se não for observada melhoria do ADN-VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima tolerada).

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Hepatite C Crónica: O Alfatronol é administrado por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em combinação com a ribavirina. (Ver o RCM da ribavirina no que se refere à dose de ribavirina cápsulas e às directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada).

Doentes com recidiva:

O Alfatronol é administrado em combinação com a ribavirina.

Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 6 meses de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com Alfatronol em combinação com ribavirina durante um período de 6 meses.

Doentes não previamente expostos ao fármaco:

A eficácia de Alfatronol é potenciada quando o fármaco é administrado em combinação com a ribavirina. O Alfatronol deve ser administrado isoladamente sobretudo em caso de intolerância ou contra-indicação à ribavirina.

Alfatronol em combinação com ribavirina:

Com base nos resultados obtidos em ensaios clínicos em que se dispõe de dados relativos a 12 meses de tratamento, recomenda-se que os doentes sejam tratados com Alfatronol em combinação com ribavirina durante um período mínimo de 6 meses.

O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i.e. um total de 12 meses) nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN-VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus (determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da instituição do tratamento.

Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte) que devem ser tomados em consideração ao considerar-se a hipótese de prolongar a terapêutica até aos 12 meses.

Foi comprovado, no decurso dos ensaios clínicos, que os doentes em que não se obteve uma resposta virológica após 6 meses de tratamento (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior) não evidenciaram uma resposta viral mantida (ARN-VHC abaixo do limite de detecção inferior, seis meses após a suspensão do tratamento).

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Alfatronol em monoterapia:

Embora a duração óptima da terapêutica com Alfatronol em monoterapia não se encontre ainda definitivamente estabelecida, recomenda-se administrar a terapêutica durante um período de 12 a 18 meses.

Recomenda-se que os doentes sejam tratados com Alfatronol em monoterapia durante um período mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC. O tratamento deve ser mantido em doentes negativos para ARN do VHC.

Tricoleucemia: A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não esplenectomizados. Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica-se normalização de uma ou mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com Alfatronol. Para se obter melhoria das três variáveis hematológicas (número de neutrófilos e de plaquetas e valor da hemoglobina ) poderá ser necessário um tratamento de seis ou mais meses. Este regime deve ser mantido excepto se se verificar rápida progressão da doença ou manifestação de intolerância grave.

Leucemia Mielóide Crónica: A posologia de Alfatronol recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/m2, administrada diariamente por via subcutânea. Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com uma dose de 5 milhões de UI/m2 de Alfatronol, administrada diariamente por via subcutânea em associação com 20 mg/m2 de citarabina (Ara-C) administrada diariament por via subcutânea durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg). Quando o número de leucócitos se encontra estável, deve administrar-se a dose máxima tolerada de Alfatronol (4 a 10 milhões de UI/m2 por dia) para manter a remissão hematológica.

A terapêutica com Alfatronol deve ser suspensa após 8 a 12 semanas de tratamento se não tiver sido atingida, pelo menos, uma remissão hematológica parcial ou uma cito-redução clinicamente significativa.

Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea, numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).

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Linfoma Folicular: Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa-2b pode ser administrado por via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 18 meses. Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe-se apenas de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e prednisolona).

Tumor Carcinóide: A dose habitual é de 5 milhões de UI (3 a 9 milhões de UI), administrada por via subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados). Os doentes com doença avançada poderão requerer uma dose diária de 5 milhões de UI. O tratamento deve ser temporariamente suspenso durante e após a cirurgia. A terapêutica deverá prosseguir enquanto o doente responder ao tratamento com interferão alfa-2b.

Melanoma Maligno: Como terapêutica de indução, o interferão alfa-2b é administrado, por via intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa-2b é adicionada a uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver 6.6). Como terapêutica de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/m2, administrada por via subcutânea, três dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.

Na eventualidade de ocorrerem eventos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa-2b, em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/mm3 ou se os níveis de ALT/AST atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos eventos adversos. O tratamento com interferão alfa-2b deve ser reiniciado com 50 % da dose anterior. Deve suspender-se a terapêutica com interferão alfa-2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de neutrófilos descer para < 250/mm3 ou os níveis ALT/AST atingirem valores > 10 vezes o limite superior do normal.

Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo, os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo-se a dose em função da toxicidade, conforme atrás descrito.

4.3 Contra-indicações

- Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes

- Doença cardíaca grave pré-existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva não controlada, enfarte do miocárdio recente, perturbações graves do ritmo cardíaco

- Disfunção renal ou hepática grave, incluindo a causada por metastases

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- Epilepsia e/ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver 4.4)

- Perturbações psiquiátricas graves pré-existentes ou antecedentes de perturbações psiquiátricas graves

- Hepatite crónica com cirrose hepática descompensada

- Hepatite crónica em doentes submetidos a um tratamento actual ou recente com fármacos imunossupressores, excluindo desmame recente de corticosteróides

- Hepatite auto-imune ou antecedentes de doença auto-imune, receptores de transplantes imunodeprimidos

- Doença da tiróide pré-existente, salvo se for controlável com um tratamento convencional

Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar o interferão alfa-2b em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Para todos os doentes:

Foram observados, durante a terapêutica com Alfatronol, casos raros de reacções de hipersensibilidade de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa-2b. Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper-se a medicação e instituir-se uma terapêutica clínica adequada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção da terapêutica.

A ocorrência de reacções adversas moderadas a graves poderá requerer a modificação do regime posológico do doente ou, em alguns casos, a suspensão da terapêutica com Alfatronol. Qualquer doente que desenvolva alterações da função hepática durante o tratamento com Alfatronol deve ser mantido sob rigorosa vigilância, devendo suspender-se o tratamento caso se verifique progressão dos sinais e sintomas.

Durante a terapêutica com Alfatronol ou até dois dias após o final do tratamento pode ocorrer hipotensão, requerendo uma terapêutica de suporte.

Os doentes submetidos a uma terapêutica com Alfatronol devem efectuar uma hidratação adequada, visto terem sido observados casos de hipotensão relacionados com depleção de líquidos. Poderá ser necessário proceder-se à reposição de líquidos.

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Embora a febre possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante a terapêutica com interferão, dever-se-á averiguar outras causas de febre persistente.

O paracetamol tem sido utilizado, com êxito, no alívio da febre e das cefaleias que podem ocorrer durante a terapêutica com Alfatronol. No que se refere ao paracetamol, a posologia recomendada é de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes do Alfatronol. A posologia máxima de paracetamol a administrar é de 1 g quatro vezes por dia.

O Alfatronol deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou diabetes mellitus com tendência para cetoacidose. Dever-se-á também usar de precaução em doentes com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.

Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram, ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com Alfatronol. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.5). Qualquer doente que desenvolva febre, tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax. Se a radiografia do tórax revelar a presença de infiltrados pulmonares ou existirem sinais evidentes de insuficiência pulmonar, deve manter-se o doente sob cuidadosa observação e, se apropriado, suspender o tratamento com interferão alfa. Embora estes casos tenham sido descritos com maior frequência em doentes com hepatite C crónica tratados com interferão alfa, foram também referidos em doentes com doenças oncológicas medicados com interferão alfa. A suspensão imediata da administração do interferão alfa e o tratamento com corticosteróides parecem estar associados à resolução dos eventos adversos pulmonares.

Os eventos adversos oculares (ver 4.8) parecem ocorrer após a utilização do medicamento durante vários meses, embora tenham sido também referidos após curtos períodos de tratamento. Recomenda-se que qualquer doente que refira, durante o tratamento com Alfatronol, alterações da acuidade visual ou dos campos visuais, ou qualquer outra sintomatologia oftalmológica, seja submetido a um exame oftalmológico. Recomenda-se a realização de um exame ocular inicial antes do tratamento com interferão em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão a fim de diferenciar as alterações da retina das observadas na retinopatia diabética ou hipertensiva.

Durante a terapêutica com Alfatronol foram observados, em alguns doentes, efeitos graves ao nível do SNC, em particular, casos de depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio; nestes casos, deve interromper-se a terapêutica com Alfatronol. O médico assistente deverá tomar em consideração a gravidade potencial destes eventos adversos.

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Têm sido observados, em casos raros, outros efeitos sobre o SNC, manifestados por confusão e outras alterações do estado mental. Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma em alguns doentes, geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas. Embora estes efeitos sejam geralmente reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas em alguns doentes. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de Alfatronol.

Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser submetidos a uma terapêutica com Alfatronol. Recomenda-se que os doentes com doenças cardíacas pré-existentes e/ou doenças oncológicas em estádios avançados sejam submetidos a um electrocardiograma antes e durante o tratamento. As arritmias cardíacas (essencialmente supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a suspensão da terapêutica com Alfatronol.

Dada a existência de relatos de exacerbação de doença psoriática pré-existente, só deverá utilizar-se Alfatronol em doentes com psoríase se os potenciais benefícios justificarem os potenciais riscos.

Os dados preliminares poderão indicar que a terapêutica com interferão alfa se encontra associada a um aumento da taxa de rejeição de enxertos (transplantes de fígado e rim).

Têm sido descritos casos de desenvolvimento de auto-anticorpos durante o tratamento com interferões alfa. As manifestações clínicas de doença auto-imune durante a terapêutica com interferão poderão ocorrer, com maior frequência, em doentes com predisposição para o desenvolvimento de doenças auto-imunes.

O tratamento com Alfatronol deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de descompensação hepática.

Hepatite C Crónica:

Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribarivina caso se pretenda administrar o Alfatronol em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica.

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Monoterapia: Em casos pouco frequentes, os doentes submetidos a um tratamento com Alfatronol por hepatite C crónica desenvolveram alterações da função tiróideia, quer hipotiroidismo quer hipertiroidismo. Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com Alfatronol que 2,8 % dos doentes, globalmente, desenvolveram alterações da função tiróideia. Estas alterações foram controladas pela terapêutica convencional utilizada na disfunção da função tiróideia. Desconhece-se qual o mecanismo do Alfatronol que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia. Antes do início da terapêutica com Alfatronol para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder-se à determinação dos níveis séricos da hormona estimulante da tiróide (TSH). Qualquer alteração função tiróideia detectada nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional. Poder-se-á iniciar o tratamento com Alfatronol se a medicação conseguir manter dentro dos limites normais os níveis de TSH. Devem determinar-se os níveis da TSH se, no decurso da terapêutica com Alfatronol, um doente desenvolver sintomatologia compatível com uma possível disfunção tiroideia. Mesmo em presença de disfunções da tiróide, poder-se-á prosseguir o tratamento com Alfatronol se a medicação permitir manter os níveis da TSH dentro dos limites normais. A suspensão da terapêutica com Alfatronol em doentes com hepatite crónica não esteve associada a reversão da disfunção tiróideia durante o tratamento.

Quimioterapia concomitante: A administração de Alfatronol em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal devido à administração concomitante do fármaco. Os eventos adversos fatais ou potencialmente fatais referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e alterações electrolíticas. Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos ajustes das doses de Alfatronol e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver 4.5).

Exames Laboratoriais: Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas (hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o tratamento sistémico com Alfatronol.

Durante o tratamento das hepatites B ou C, o esquema de realização dos exames laboratoriais semanais recomendado é nas semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 e, subsequentemente, de dois em dois meses até ao final do tratamento. Caso os níveis de ALT aumentem para valores iguais ou superiores a 2 vezes os níveis basais durante a terapêutica com Alfatronol, poder-se-á prosseguir a terapêutica com Alfatronol salvo se forem observados sinais e sintomas de insuficiência hepática. Durante os períodos em que se registarem subidas dos níveis de ALT, deverão ser realizadas a intervalos de duas semanas as seguintes provas da função hepática: ALT, tempo de protrombina, fosfatase alcalina, albumina e bilirrubina.

Em doentes tratados por melanoma maligno, deve proceder-se semanalmente à monitorização da função hepática, do leucograma, durante a fase de indução da terapêutica e, mensalmente, durante a fase de manutenção da terapêutica.

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Efeito sobre a fertilidade: O interferão pode afectar a fertilidade (ver 4.6 e 5.3).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os narcóticos, hipnóticos ou sedativos devem ser administrados com precaução quando utilizados concomitantemente com Alfatronol.

Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o Alfatronol e outros medicamentos. Deve usar-se de precaução ao administrar Alfatronol em combinação com outros agentes potencialmente mielossupressores.

Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo. Este facto deve ser tomado em consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina. Durante a terapêutica concomitante com agentes xantínicos, deve proceder-se à monitorização dos níveis de teofilina e efectuar os ajustes posológicos, se necessário.

Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram, ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com Alfatronol. A etiologia destes casos não se encontra ainda definida. Estes sintomas foram relatados com maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver 4.4).

A administração de Alfatronol em combinação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara-C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade (gravidade e duração) (ver 4.4).

(Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar o Alfatronol em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).

4.6 Gravidez e aleitamento

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Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina caso se pretenda administrar o Alfatronol em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica.

Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas com interferão leucocitário humano. Assim, as mulheres em idade fértil não deverão, como tal, ser medicadas com Alfatronol, excepto se utilizarem métodos contraceptivos eficazes durante o período de tratamento. O Alfatronol deve ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.

Relativamente ao interferão alfa-2b, não se dispõe de dados clínicos sobre casos de gravidez associados a exposição ao fármaco.

Os estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver 5.3). Desconhece-se qual a relevância destes dados para o ser humano. O Alfatronol só deverá ser utilizado durante a gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.

Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Devido a potencial de indução de eventos adversos de Alfatronol em lactentes, dever-se-á optar por suspender o aleitamento ou suspender o tratamento com o fármaco tomando em consideração a importância do tratamento para a mãe.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Dever-se-á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o tratamento com Alfatronol, e assim recomenda-se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Terapêutica combinada com ribavirina: Ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina relacionado com os efeitos indesejáveis caso se pretenda administrar o Alfatronol em combinação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica.

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Nos ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses, os efeitos adversos relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia. A febre e a fadiga eram reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento e eram dependentes da dose. Nos grupos de tratamento da hepatite, estes efeitos foram de gravidade ligeira a moderada.

Os efeitos adversos mais frequentes incluem tremores/calafrios, anorexia e náuseas.

Por ordem decrescente de frequência, entre os efeitos adversos referidos com menor frequência citam-se: vómitos, diarreia, artralgia, astenia, sonolência, tonturas, xerostomia, alopecia, sintomas de tipo gripal (inespecíficos), dorsalgias, depressão, tentativas de suicídio, mal-estar, dor, hipersudorese, alteração do paladar, irritabilidade, insónia, confusão, diminuição da capacidade de concentração e hipotensão.

Os efeitos indesejáveis relatados raramente incluem dor abdominal, exantema, agitação, alterações no local da injecção, parestesias, herpes simplex, prurido, dor ocular, ansiedade, psicoses incluindo alucinações, comportamento agressivo, epistaxis, tosse, faringite, infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, diminuição da consciência, redução do peso corporal, edema facial, dispneia, dispepsia, taquicardia, hipertensão, aumento do apetite, diminuição da libido, hipostesia, alteração do paladar, diarreia, hemorragia gengival, cãibras musculares, neuropatia, polineuropatia, rabdomiólise, por vezes grave, perturbações auditivas e insuficiência renal. Foram também observados casos raros de hipertiroidismo ou hipotiroidismo. Foram observados casos raros de hepatotoxicidade, incluindo casos de morte.

Após a comercialização de interferão alfa-2b foram descritos, muito raramente, casos de síndrome nefrótica, insuficiência renal, agravamento da diabetes, diabetes/hiperglicemia, pancreatite, isquemia cardíaca e enfarte do miocárdio.

Os eventos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver 4.4). Foram referidos casos raros de cardiomiopatia reversível transitória em doentes sem sinais anteriores de doença cardíaca.

Têm sido observadas, raramente, hemorragias da retina, manchas algodonosas e obstrução das artérias ou das veias da retina em doentes tratados com interferão alfa, incluindo o Alfatronol (interferão alfa-2b recombinante) pó para solução injectável ou solução injectável (ver 4.4).

As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de

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leucócitos, descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem. Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões, interferão alfa-2b, código ATC: L03A B05

O Alfatronol é uma formulação estéril, estável de interferão alfa-2b, altamente purificado, produzido através de técnicas de recombinação do ADN. O interferão alfa-2b recombinante é uma proteína solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19.300 daltons. É obtido a partir de um clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um gene de interferão alfa-2b de leucócitos humanos.

A actividade do Alfatronol é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a actividade da preparação de referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial de Saúde.

Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não

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são, por si só, homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O Alfatronol foi classificado com interferão alfa-2b recombinante.

Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando-se a receptores de membrana específicos, existentes na superfície celular. Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas. Apresentam selectividade em relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma especificidade de espécie. Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade de espécie. Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.

Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o interferão inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de certas enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as células alvo. Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do interferão.

O interferão alfa-2b recombinante demonstrou efeitos anti-proliferativos em ensaios pré-clínicos em que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno-enxertos de tumores humanos em animais. Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória significativa in vitro.

O interferão alfa-2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro. Embora se desconheça o modo de acção anti-viral exacto do interferão alfa-2b recombinante, este parece residir na alteração do metabolismo da célula hospedeira. Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.

Hepatite B crónica:

A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa-2b indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN-VHB sérico. Foi observada melhoria dos achados histológicos hepáticos. Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e ADN-VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.

17

O interferão alfa-2b (6 MUI/m2, três vezes por semana durante um período de 6 meses) foi administrado a crianças com hepatite B crónica activa. Dado ter existido uma imperfeição metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia. Além disso, as crianças que receberam tratamento com interferão alfa-2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de depressão.

Hepatite C crónica:

O interferão alfa-2b em monoterapia e em combinação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2.089 doentes com hepatite C crónica, nos quais se procedeu à comparação da eficácia do interferão alfa-2b utilizado em monoterapia e em combinação com a ribavirina. A eficácia foi definida como uma resposta mantida (incluindo melhoria tanto virológica como histológica), 6 meses após o final do tratamento. Os doentes elegíveis para estes ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em cadeia positivo para ARN-VHC (PCR) (> 100 cópias/ml), uma biópsia hepática compatível com um diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis séricos anómalos de ALT.

Nestes ensaios, foram tratados durante 24 semanas, no total, 345 doentes que tinham recidivado após tratamento com interferão alfa; 173 doentes foram tratados com ribavirina em combinação com interferão alfa-2b e 172 doentes foram tratados com interferão alfa-2b em monoterapia (Quadro 1). Um total de 1.744 doentes que nunca tinham sido previamente expostos ao interferão foi tratado com interferão alfa-2b durante 24 ou 48 semanas; 505 doentes foram tratados com ribavirina em combinação com interferão alfa-2b durante 48 semanas, e 503 doentes foram tratados com interferão alfa-2b em monoterapia durante 48 semanas (Quadro 2).

A adição de ribavirina ao interferão alfa-2b aumentou a eficácia do interferão alfa-2b, utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica ; este aumento foi de até 10 vezes nos doentes que tinham recidivado e de aproximadamente 3 vezes nos doentes que nunca tinham sido expostos ao interferão. Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ml por PCR), melhoria da inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha-se na avaliação efectuada 6 meses após o final do tratamento.

18

1.1.1. Quadro 1 Resposta mantida ao tratamento (Doentes que recidivaram 24 semanas após o final do tratamento)

Ribavirina + interferão alfa-2b

24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

24 semanas

N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001

a Alteração média em relação ao pré-tratamento na Pontuação do Knodell Histology Inflammation Index, I+II+III (Índice de Inflamação Histológica de Knodell)

1.1.2. Quadro 2 Resposta mantida ao tratamento (Doentes não previamente expostos ao fármaco 24 semanas após o final do tratamento)

A B C Valor de p

Interferão alfa-2b +

ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)

1.2. A vs.C A vs. B

Resposta Virológica

33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

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Resposta Histológica4

-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013

a Alteração média em relação ao pré-tratamento na Pontuação do Knodell Histology Inflammation Index, I + II + III (Índice de Inflamação Histológica de Knodell)

O aumento da taxa de resposta à combinação com ribavirina e interferão alfa-2b em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia, mantém-se em todos os subgrupos. Os subgrupos mais susceptíveis de responder à terapêutica combinada de ribavirina e interferão alfa-2b foram os que apresentavam os genotipos 2 ou 3 do VHC. O benefício relativo da ribavirina em combinação com o interferão alfa-2b é particularmente significativo no subgrupo mais difícil de tratar (genotipo 1).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Alfatronol foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea de doses únicas de 5 milhões de UI/m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/m2 pela via intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos. Foram demonstradas concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares. A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas com a dose mais elevada. As semi-vidas de eliminação do interferão, após a administração de injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete horas, respectivamente. Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente, eram inferiores ao limite de detecção. As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular, proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100 %.

Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão (135 a 273 UI/ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo detectáveis quatro horas após a perfusão. A semi-vida de eliminação foi de aproximadamente duas horas.

Os níveis urinários de interferão situavam-se abaixo do limite de detecção com qualquer das vias de administração.

Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de doentes tratados com Alfatronol, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os

20

factores neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados estudos toxicológicos em animais. A administração de injecções de interferão alfa-2b recombinante humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade. A administração diária de 20 × 106/UI/kg/dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou toxicidade digna de nota. Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 × 106/UI/kg/dia durante 3 meses.

Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo menstrual (ver 4.4).

Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa-2b recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento. O interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2. Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7,5 milhões, 15 milhões e 30 milhões de UI/kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados com as doses intermédias e mais elevadas ( correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/m2). Sabe-se que a administração de doses elevadas de outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados com a dose, no macaco rhesus.

Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa-2b não revelaram quaisquer efeitos adversos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

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6.1 Lista dos excipientes

Glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e solução de albumina humana.

Solvente: água para injectáveis.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados em 6.6.

6.3 Prazo de validade

3 anos

Após reconstituição: Foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período de 24 horas a 25ºC.

Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado de imediato, os períodos de armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas a 2ºC - 8ºC.

6.4 Precauções especiais de conservação

Guardar a 2ºC - 8ºC. Não congelar. Para efeitos de transporte e/ou para facilitar a utilização ambulatória, o produto não reconstituído pode ser mantido a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for reconstituído no período de quatro semanas, não poderá ser recolocado no frigorífico devendo, como tal, ser eliminado.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de 2 ml, vidro flint tipo I:

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- 1 frasco de pó para solução injectável, 1 ampola de água para injectáveis, 1 seringa para injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza

6.6 Instruções de utilização e manipulação

Reconstituição de Alfatronol, pó e solvente para solução injectável, para administração parentérica:

Alfatronol apresenta-se sob a forma de pó nas concentrações de 1 milhão de UI para administração de doses únicas. O conteúdo dos frascos deve ser reconstituído em 1 ml de água para injectáveis. As soluções reconstituídas são isotónicas para administração parentérica.

Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar no frasco contendo Alfatronol 1 ml de água para injectáveis. Agitar ligeiramente para facilitar a completa dissolução do pó. A dose apropriada pode ser seguidamente extraída com uma seringa para injectáveis estéril e injectada.

Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e alterações da coloração.

Preparação de Alfatronol para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. A formulação em pó liofilizado de Alfatronol deve ser reconstituída adicionando ao frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade calculada de interferão para se obter a dose apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s), adicionada a 100 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 1 x 105 UI/ml.

NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE COM ALFATRONOL.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SP Europe

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Bélgica

8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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Alfatronol 3 milhões de UI pó e solvente para solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada frasco de Alfatronol, pó para solução injectável, contém 3 milhões de UI de interferão alfa-2b recombinante.








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4.9 Sobredosagem








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24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

24 semanas

N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)

1.3. A vs.C A vs. B


33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

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-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013








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3 anos







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- 6 frascos de pó para solução injectável e 6 ampolas de água para injectáveis



Alfatronol apresenta-se sob a forma de pó nas concentrações de 3 milhões de UI para administração de doses únicas. O conteúdo dos frascos deve ser reconstituído em 1 ml de água para injectáveis. As soluções reconstituídas são isotónicas para administração parentérica.






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4.9 Sobredosagem








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24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

24 semanas

N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)

1.4. A vs.C A vs. B


33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

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-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013








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3 anos







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4.9 Sobredosagem








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24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

24 semanas

N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)

1.5. A vs.C A vs. B


33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

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-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013








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3 anos







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- 10 frascos de pó para solução injectável, 10 ampolas de água para injectáveis, 10 seringas para injectáveis, 20 agulhas para injecção e 10 toalhetes de limpeza








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4.9 Sobredosagem








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24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

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N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)

1.6. A vs.C A vs. B


33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

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-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013








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4.9 Sobredosagem








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24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

24 semanas

N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)

1.7. A vs.C A vs. B


33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

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-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013








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3 anos







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Alfatronol apresenta-se sob a forma de pó nas concentrações de 1, 3, 5, 10, 18 e 30 milhões de UI para administração de doses únicas. O conteúdo dos frascos deve ser reconstituído em 1 ml de água para injectáveis. As soluções reconstituídas são isotónicas para administração parentérica.






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Alfatronol 3 milhões de UI solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco de Alfatronol, solução injectável, frasco de dose unitária, contém 3 milhões de UI de interferão alfa-2b recombinante em 0,5 ml de solução.



Solução injectável A solução é límpida e incolor.





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4.9 Sobredosagem








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24 semanas

Interferão

alfa-2b

Valor de p

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N=173 24 semanas

N=172

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)

1.8. A vs.C A vs. B


33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008


-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013


O aumento da taxa de resposta à combinação com ribavirina e interferão alfa-2b em comparação com interferão alfa-2b em monoterapia, mantém-se em todos os subgrupos. Os

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subgrupos mais susceptíveis de responder à terapêutica combinada de ribavirina e interferão alfa-2b foram os que apresentavam os genotipos 2 ou 3 do VHC. O benefício relativo da ribavirina em combinação com o interferão alfa-2b é particularmente significativo no subgrupo mais difícil de tratar (genotipo 1).





Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de doentes tratados com Alfatronol, em ensaios clínicos controlados pela Schering-Plough. Os factores neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti-viral do interferão. A incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por via sistémica, é de 2,9 % enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6,2 %. Os títulos detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto-imune. Não foi comprovada diminuição da resposta em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.


152







Fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.



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18 meses


Guardar a 2ºC - 8ºC. Não congelar. Para efeitos de transporte, a solução deve ser mantida a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um período de até sete dias antes da sua utilização. Durante esse período o Alfatronol pode ser recolocado, em qualquer momento, no frigorífico. Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias, não poderá ser recolocado no frigorífico, devendo, como tal, ser eliminado.


Frasco de 2 ml, vidro flint tipo 1:

- 1 frasco

- 1 frasco, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza

- 6 frascos, 6 seringas para injectáveis,6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza

- 12 frascos, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza


Alfatronol solução injectável pode ser injectado directamente após extraírem-se do frasco as doses apropriadas, utilizando uma seringa para injectáveis estéril.

Preparação de Alfatronol para perfusão intravenosa: A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. Embora seja possível utilizar um frasco de qualquer volume para medir a dose requerida, a concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões de UI/ml. A dose apropriada de Alfatronol é retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % contida num saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e administrada durante 20 minutos.

154


À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, Alfatronol solução injectável deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de partículas estranhas e de alterações da coloração.


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Cada frasco de Alfatronol, solução injectável, frasco de dose unitária, contém 5 milhões de UI de interferão alfa-2b recombinante em 0,5 ml de solução.








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4.9 Sobredosagem








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24 semanas

Interferão

alfa-2b

Valor de p

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N=173 24 semanas

N=172

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)

1.9. A vs.C A vs. B


33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008


-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013



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18 meses





- 1 frasco







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Cada frasco de Alfatronol, solução injectável, frasco de dose unitária, contém 10 milhões de UI de interferão alfa-2b recombinante em 1 ml de solução.








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4.9 Sobredosagem








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24 semanas

Interferão

alfa-2b

Valor de p

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N=173 24 semanas

N=172

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)

1.10. A vs.C A vs. B


33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008


-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013



193








194










195


18 meses





- 1 frasco







196




SP Europe

73, rue de Stalle

B-1180 Bruxelles

Bélgica




197




Cada frasco de Alfatronol, solução injectável, frasco de dose múltipla, contém 18 milhões de UI de interferão alfa-2b recombinante em 3 ml de solução.








198










199





A apresentação multidose deve ser utilizada exclusivamente por um único doente.





200












201








Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma

202

quimioterapia de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea, numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).







203
















204







205









206






207










208










209








210


As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos, descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.

4.9 Sobredosagem






A actividade do Alfatronol é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a

211

actividade da preparação de referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial de Saúde.

Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só, homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O Alfatronol foi classificado com interferão alfa-2b recombinante.






212







213



24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

24 semanas

N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)



33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

214


-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013








215








216






2 anos

Após a primeira abertura do recipiente: Foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização durante 28 dias a 2ºC - 8ºC.

Sob o ponto de vista microbiológico, após a abertura do recipiente, o produto deve ser guardado durante um período máximo de 12 dias a 2ºC - 8ºC. Quaisquer outros períodos de armazenamento e condições durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.




Frasco de 5 ml, vidro flint tipo 1, contendo um volume de 3 ml:

- 1 frasco

- 1 frasco, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza

- 2 frascos

217

- 12 frascos







SP Europe

73, rue de Stalle

B-1180 Bruxelles

Bélgica


218



219




Cada frasco de Alfatronol, solução injectável, frasco de dose múltipla, contém 25 milhões de UI de interferão alfa-2b recombinante em 2,5 ml de solução.








220










221










222












223








Mieloma Múltiplo: Terapêutica de manutenção: Em doentes que se encontrem numa fase de estabilização (redução superior a 50 % da proteína do mieloma), na sequência de uma

224

quimioterapia de indução inicial, o interferão alfa-2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea, numa dose de 3 milhões de UI/m2, três vezes por semana (em dias alternados).







225
















226







227









228






229










230










231








232


As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos, descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase alcalina, LDH, creatinina e ureia. Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos níveis séricos de ALT/AST (TGP/TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.

4.9 Sobredosagem






A actividade do Alfatronol é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa-2b recombinante correspondente a 2,6 x 108 UI. As Unidades Internacionais são determinadas por comparação da actividade do interferão alfa-2b recombinante com a

233

actividade da preparação de referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial de Saúde.

Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de aproximadamente 15.000 a 21.000 daltons. São produzidos e segregados pelas células em resposta a infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos. Foram identificadas três classes fundamentais de interferões: alfa, beta e gama. Estas três classes principais não são, por si só, homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão. Foram identificados mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos. O Alfatronol foi classificado com interferão alfa-2b recombinante.






234







235



24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

24 semanas

N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)



33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

236


-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013








237








238






2 anos

Após a primeira abertura do recipiente: Foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização durante 28 dias a 2ºC - 8ºC.





Frasco de 5 ml, vidro flint tipo I, contendo um volume de 2,5 ml:

- 1 frasco

- 1 frasco, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza

- 2 frascos

239

- 12 frascos







SP Europe

73, rue de Stalle

B-1180 Bruxelles

Bélgica


240



241


Alfatronol 18 milhões de UI solução injectável, caneta multidose


Cada cartucho de Alfatronol solução injectável, caneta multidose, contém 15 milhões de UI/ml (6 doses de 3 milhões de UI para uma dose total administrável de 18 milhões de UI) de interferão alfa-2b recombinante.








242










243










244












245








246










247














248







249









250






251










252










253









254


4.9 Sobredosagem








255








256






257



24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

24 semanas

N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)



33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

258


-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013








259








260


Fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis q.s. para um volume administrável da caneta = 1,2 ml (inclui-se um sobreenchimento para uma distribuição adequada a partir do sistema de administração da caneta).




15 meses

Foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização durante 12 dias a 2ºC - 8ºC.



Guardar a 2ºC - 8ºC. Não congelar.


Cartucho de 1,5 ml, vidro flint tipo 1:

- 1 caneta, 6 agulhas e 6 toalhetes de limpeza

- 2 canetas, 12 agulhas e 12 toalhetes de limpeza



261

Alfatronol, solução injectável, caneta multidose é injectado por via subcutânea após colocação da agulha para injecção e marcação da dose prescrita.

A caneta deve ser retirada do frigorífico cerca de 30 minutos antes da administração para permitir que a solução injectável atinja a temperatura ambiente (máx. de 25ºC).

Cada caneta deverá ser apenas utilizada durante um período máximo de duas semanas, sendo seguidamente rejeitada. Deve utilizar-se uma agulha para injecção nova por cada dose administrada. Após cada utilização, a agulha para injecção deve ser rejeitada, com segurança, e a caneta deve ser recolocada imediatamente no frigorífico. Considera-se admissível um período máximo de 48 horas (dois dias) de exposição à temperatura de 25ºC durante um período de utilização de duas semanas para cobrir quaisquer atrasos acidentais na recolocação da caneta no frigorífico.



SP Europe

73, rue de Stalle

B-1180 Bruxelles

Bélgica



262


263




Cada cartucho de Alfatronol solução injectável, caneta multidose, contém 25 milhões de UI/ml (6 doses de 5 milhões de UI de uma dose total administrável de 30 milhões de UI) de interferão alfa-2b recombinante.








264










265










266












267








268










269














270







271









272






273










274










275









276


4.9 Sobredosagem








277








278






279



24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

24 semanas

N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)



33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

280


-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013








281








282






15 meses











283






SP Europe

73, rue de Stalle

B-1180 Bruxelles

Bélgica



284


285




Cada cartucho de Alfatronol solução injectável, caneta multidose, contém 50 milhões de UI/ml (6 doses de 10 milhões de UI para uma dose total administrável de 60 milhões de UI) de interferão alfa-2b recombinante.








286










287










288












289








290










291














292







293









294






295










296










297









298


4.9 Sobredosagem








299








300






301



24 semanas

N=173

Interferão

alfa-2b

24 semanas

N=172

Valor de p

Resposta

Virológica

48,6 %

4,7 %

< 0,0001

Resposta

Histológicaa

-2,6

-0,7

< 0,001



A B C Valor de p


ribavirina

24 semanas

(N=505)


ribavirina

48 semanas (N=505)

Interferão alfa-2b

48 semanas

(N=503)



33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008

302


-1,9 -2,6 -1,0 < 0,001 < 0,001 0,013








303








304






15 meses











305






SP Europe

73, rue de Stalle

B-1180 Bruxelles

Bélgica



306


307

ANEXO II

A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE E

308

FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

309

A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE E FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA

Nome e endereço do fabricante da substância activa de origem biológica

SP (Brinny) Company Innishannon, County Cork Irlanda

Autorização de fabrico emitida em 28 de Setembro de 1998 por Irish Medicines Board, Earlsfort Centre, Earlsfort Terrace, Dublim 2.

Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote

Nome do fabricante responsável pela libertação do lote no EEE

SP (Brinny) Company

Innishannon, County Cork

Irlanda

Autorização de fabrico emitida em 28 de Setembro de 1998 por Irish Medicines Board, Earlsfort Centre, Earlsfort Terrace, Dublim 2.

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

310

• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, 4.2.).

311

1.16. ANEXO III

2. ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

312

3. A. ROTULAGEM

313

INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO

ALFATRONOL 1 milhão de UI pó e solvente para solução injectável – 1 frasco de pó, 1 ampola de solvente, 1 seringa para injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza

Embalagem exterior (cartonagem)


Alfatronol 1 milhão de UI pó e solvente para solução injectável

interferão alfa-2b

3.1.1. 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Um frasco de pó contém 1 milhão de UI de interferão alfa-2b proporcionando 1 milhão de UI por ml de interferão alfa-2b após reconstituição de acordo com as instruções. Um ampola de solvente contém 1 ml de água para injectáveis.

3. LISTA DOS EXCIPIENTES

Excipientes: glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, e solução de albumina humana

4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de pó, 1 ampola de solvente, 1 seringa para injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza 1 milhão de UI/ml

314

3.1.2. 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO, SE NECESSÁRIO

Via subcutânea ou intravenosa

Diluir antes de administrar por via intravenosa.

Ler o folheto informativo antes da utilização. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE DA VISTA DAS CRIANÇAS

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO

8. PRAZO DE VALIDADE

Exp.

9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

Guardar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Não congelar.

10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO

315

Após extrair a dose injectável do frasco, deve rejeitar-se qualquer solução residual.

11. NOME E MORADA DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Titular da autorização de introdução no mercado: SP Europe, 73, Rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Bélgica


EU/...

13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO

Lote

3.1.3. 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO

Medicamento sujeito a receita médica.

15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

316

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO

ALFATRONOL 1 milhão de UI pó e solvente para solução injectável

Acondicionamento primário (rótulo), frasco de pó

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO E, SE NECESSÁRIO, VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO

Alfatronol 1 milhão de UI pó para uso parentérico

S.C./I.V.

2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO

Ler o folheto informativo antes da utilização.


Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

317

5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 1 milhão de UI/ml

318


ALFATRONOL 3 milhões de UI pó e solvente para solução injectável – 1 frasco de pó, 1 ampola de solvente, 1 seringa para injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza




interferão alfa-2b

3.1.4. 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Um frasco de pó contém 3 milhões de UI de interferão alfa-2b proporcionando 3 milhões de UI por ml de interferão alfa-2b após reconstituição de acordo com as instruções. Um ampola de solvente contém 1 ml de água para injectáveis.



4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de pó, 1 ampola de solvente, 1 seringa para injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza 3 milhões de UI/ml

319









Exp.





320





EU/...


Lote




321


ALFATRONOL 3 milhões de UI pó e solvente para solução injectável – 6 frascos de pó, 6 ampolas de solvente




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 6 frascos de pó e 6 ampolas de solvente 3 milhões de UI/ml

322









Exp.






323




EU/...


Lote




324


ALFATRONOL 3 milhões de UI pó e solvente para solução injectável



Alfatronol 3 milhões de UI pó para uso parentérico

S.C./I.V.




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

325

5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 3 milhões de UI/ml

326






interferão alfa-2b





327









Exp.






328




EU/...


Lote




329






interferão alfa-2b





330









Exp.


Guardar a 2ºC-8ºC (no frigorífico). Não congelar.




331




EU/...


Lote




332






S.C./I.V.




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

333


334






interferão alfa-2b





335









Exp.





336





EU/...


Lote




337






interferão alfa-2b





338









Exp.






339




EU/...


Lote




340


ALFATRONOL 10 milhões de UI pó e solvente para solução injectável – 10 frascos de pó, 10 ampolas de solvente, 10 seringas para injectáveis, 20 agulhas para injecção e 10 toalhetes de limpeza




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 10 frascos de pó, 10 ampolas de solvente, 10 seringas para injectáveis, 20 agulhas para injecção e 10 toalhetes de limpeza 10 milhões de UI/ml

341









Exp.






342




EU/...


Lote




343






S.C./I.V.




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

344


345






interferão alfa-2b





346









Exp.





347





EU/...


Lote




348






S.C./I.V.




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

349


350






interferão alfa-2b





351









Exp.





352





EU/...


Lote




353






S.C./I.V.




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

354


355


ALFATRONOL pó e solvente para solução injectável

Acondicionamento primário (rótulo), ampola de solvente


Solvente para Alfatronol Água para injectáveis



Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 1 ml

357

Alfatronol pó e solvente para solução injectável, rótulo do dispositivo para administração injectável:

Dispositivo de administração estéril para Alfatronol pó para uso parentérico

1 seringa de 2 ml 1 agulha comprida utilizada para adicionar água para injectáveis ao frasco que contém Alfatronol em pó

1 agulha curta para injecção subcutânea

Não utilizar se a embalagem estiver danificada

Para uma única administração

Fabricante: Griffith Micro Science, 60290 Rantigny, França

2

4.

5. STERILE EO

6.

CE

LOT

359


ALFATRONOL 3 milhões de UI solução injectável – 1 frasco




interferão alfa-2b

6.1.1. 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Um frasco contém 3 milhões de UI de interferão alfa-2b em 0,5 ml de solução.


Excipientes: fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis

4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de dose unitária 3 milhões de UI/0,5 ml

360









Exp.






361




EU/...


Lote




362


ALFATRONOL 3 milhões de UI solução injectável – 1 frasco, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de dose unitária, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza 3 milhões de UI/0,5 ml

363









Exp.






364




EU/...


Lote




365


ALFATRONOL 3 milhões de UI solução injectável – 6 frascos, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 6 frascos de dose unitária, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza 3 milhões de UI/0,5 ml

366









Exp.






367




EU/...


Lote




368






interferão alfa-2b





369









Exp.






370




EU/...


Lote




371


ALFATRONOL 3 milhões de UI solução injectável

Acondicionamento primário (rótulo)



S.C./I.V.




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

372

5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 3 milhões de UI/0,5 ml

373






interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de dose unitária 5 milhões de UI/0,5 ml

374









Exp.






375




EU/...


Lote




376






interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de dose unitária, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza 5 milhões de UI/0,5 ml

377









Exp.






378




EU/...


Lote




379






interferão alfa-2b





380









Exp.






381




EU/...


Lote




382






interferão alfa-2b





383









Exp.






384




EU/...


Lote




385






S.C./I.V.




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

386


387

1 1 1

Alfatronol 3 milhões de UI e 5 milhões de UI solução injectável, rótulo do dispositivo de administração:

6.2. Dispositivo de administração estéril para Alfatronol solução injectável

1 seringa de 1 ml

1 agulha para injecção subcutânea




2

STERILE EO

LOT

388






interferão alfa-2b

6.2.1. 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Um frasco contém 10 milhões de UI de interferão alfa-2b em 1 ml de solução.



4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de dose unitária 10 milhões de UI/1 ml

389









Exp.






390




EU/...


Lote




391






interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de dose unitária, 1 seringa para injectáveis, 1 agulha para injecção e 1 toalhete de limpeza 10 milhões de UI/1 ml

392









Exp.






393




EU/...


Lote




394






interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 6 frascos de dose unitária, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza 10 milhões de UI/1 ml

395









Exp.


Guardar a 2ºC-8ºC (no frigorífico). Não congelar.




396




EU/...


Lote




397






interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 12 frascos de dose unitária, 12 seringas para injectáveis, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza 10 milhões de UI/1 ml

398









Exp.






399




EU/...


Lote




400






S.C./I.V.




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

401

5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 10 milhões de UI/1 ml

402

Alfatronol 10 milhões de UI solução injectável, rótulo do dispositivo de administração:

6.3. Dispositivo de administração estéril para Alfatronol solução injectável

1 seringa de 2 ml

1 agulha para injecção subcutânea




2

STERILE EO

CE

LOT

403






interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de dose múltipla 18 milhões de UI/3 ml

404









Exp.






405



EU/...


Lote




406


ALFATRONOL 18 milhões de UI solução injectável – 1 frasco, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de dose múltipla, 6 para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza 18 milhões de UI/3 ml

407









Exp.






408



EU/...


Lote




409


ALFATRONOL 18 milhões de UI solução injectável –2 frascos




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 2 frascos de dose múltipla 18 milhões de UI/3 ml

410









Exp.






411



EU/...


Lote




412


ALFATRONOL 18 milhões de UI solução injectável – 12 frascos




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 12 frascos de dose múltipla 18 milhões de UI/3 ml

413









Exp.






414



EU/...


Lote




415






S.C./I.V.




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

416

5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 18 milhões de UI/3 ml

417






interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de dose múltipla 25 milhões de UI/2,5 ml

418









Exp.






419



EU/...


Lote




420


ALFATRONOL 25 milhões de UI solução injectável – 1 frasco, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 frasco de dose múltipla, 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza 25 milhões de UI/2,5 ml

421









Exp.






422



EU/...


Lote




423


ALFATRONOL 25 milhões de UI solução injectável –2 frascos




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 2 frascos de dose múltipla 25 milhões de UI/2,5 ml

424









Exp.






425



EU/...


Lote




426


ALFATRONOL 25 milhões de UI solução injectável – 12 frascos




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 12 frascos de dose múltipla 25 milhões de UI/2,5 ml

427









Exp.






428



EU/...


Lote




429






S.C./I.V.




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

430


431


ALFATRONOL 18 milhões de UI solução injectável numa caneta multidose – 1 caneta, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza



Alfatronol 18 milhões de UI solução injectável caneta multidose

interferão alfa-2b

6.3.25. 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Uma caneta contém 18 milhões de UI (6 doses de 3 milhões de UI) de interferão alfa-2b em 1,2 ml de solução.



4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 1 caneta, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza 18 milhões de UI/caneta

432


Via subcutânea






Exp.






433



EU/...


Lote




434


ALFATRONOL 18 milhões de UI solução injectável numa caneta multidose – 2 canetas, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza




interferão alfa-2b




4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 2 canetas, 12 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza 18 milhões de UI/caneta

435


Via subcutânea






Exp.






436



EU/...


Lote




437






interferão alfa-2b





438


Via subcutânea






Exp.






439



EU/...


Lote




440


ALFATRONOL 18 milhões de UI solução injectável numa caneta multidose




Via subcutânea




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

441

5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 18 milhões de UI/caneta

442


ALFATRONOL 30 milhões de UI solução injectável numa caneta multidose – 1 caneta, 6 agulhas para injecção e 6 toalhetes de limpeza




interferão alfa-2b





443


Via subcutânea






Exp.






444



EU/...


Lote




445






interferão alfa-2b





446


Via subcutânea






Exp.






447



EU/...


Lote




448






interferão alfa-2b





449


Via subcutânea






Exp.






450



EU/...


Lote




451






Via subcutânea




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

452


453


ALFATRONOL 60 milhões de UI solução injectável numa caneta multidose – 1 caneta, 6 agulhas e para injecção e 6 toalhetes de limpeza




interferão alfa-2b





454


Via subcutânea






Exp.






455



EU/...


Lote




456






interferão alfa-2b





457


Via subcutânea






Exp.






458



EU/...


Lote




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ALFATRONOL 60 milhões de UI solução injectável numa caneta multidose – 8 canetas, 48 agulhas e 48 toalhetes de limpeza




interferão alfa-2b





460


Via subcutânea






Exp.






461



EU/...


Lote




462






Via subcutânea




Exp

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

463


464

B. FOLHETO INFORMATIVO

465

FOLHETO INFORMATIVO

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

- Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto:

1. O que é Alfatronol e para que é utilizado

2. Antes de utilizar Alfatronol

3. Como utilizar Alfatronol

4. Efeitos secundários possíveis

5. Conservação de Alfatronol

[Denominação do medicamento] Alfatronol, 1 milhão de UI pó e solvente para solução injectável Interferão alfa-2b

[Descrição completa da(s) substância(s) activa(s) e do(s) excipiente(s)] - A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 1 milhão de UI/frasco. - Os outros ingredientes são glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e

solução de albumina humana - Solvente: água para injectáveis 1 ml/ampola

[Nome e endereço do titular da autorização de introdução no mercado e do titular da autorização de fabrico responsável pela libertação do lote, se diferente]

Titular da autorização de introdução no mercado: Fabricante: SP Europe SP (Brinny) Company

73, rue de Stalle Innishannon

B-1180 Bruxelles County Cork

466

Bélgica Irlanda

1. O QUE É ALFATRONOL E PARA QUE É UTILIZADO

[Forma farmacêutica e conteúdo; grupo farmacoterapêutico]

A forma farmacêutica é:

- pó e solvente para solução injectável

[Indicações terapêuticas]

Alfatronol (interferões) modifica a resposta do sistema imunitário do organismo, contribuindo para combater as infecções virais e as doenças graves. O Alfatronol é utilizado no tratamento de certas doenças que afectam o sangue, a medula óssea, os gânglios linfáticos ou a pele, e que podem estender-se pelo organismo. Entre estas incluem-se a tricoleucemia, leucemia mielóide crónica, mieloma múltiplo, linfoma folicular, tumor carcinóide e o melanoma maligno. O Alfatronol é também utilizado no tratamento da hepatite B ou C crónica, que são infecções virais do fígado.

2. ANTES DE UTILIZAR ALFATRONOL

[Enumeração das informações necessárias antes da tomada do medicamento]

- Informe o seu médico no caso de ter tido um ataque cardíaco ou um problema cardíaco; caso tenha antecedentes de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de coagulação do sangue, problemas do fígado, problemas da tiróide, diabetes, ou pressão arterial alta ou baixa.

- Informe o seu médico no caso de já ter recebido tratamento para problemas de depressão ou qualquer outra doença psiquiátrica; confusão; perda de consciência.

- Informe o seu médico caso esteja a tomar shosaikoto, um produto fitofarmacêutico de origem chinesa.

[Contra-indicações]

Não utilize Alfatronol:

- se tem hipersensibilidade (alergia) ao interferão ou a qualquer outro ingrediente de Alfatronol.

467

- se tem doença cardíaca grave.

- se tem insuficiência renal ou hepática.

- se tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).

- se tem hepatite e se foi submetido, recentemente, a um tratamento com medicamentos que suprimem o sistema imunitário (outros, para além de tratamentos de curta duração com medicamentos do tipo cortisona).

- se tem antecedentes de ataques epilépticos (convulsões) ou doenças nervosas ou mentais graves.

- se tem antecedentes de doença auto-imune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está a tomar medicamentos que suprimem o sistema imunitário (o seu sistema imunitário protege-o contra as infecções).

- se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada.

[Precauções de utilização adequadas, advertências especiais]

Tome especial cuidado com Alfatronol: - se estiver grávida ou planear ficar grávida. (ver Gravidez) - se tem psoríase; esta pode piorar durante o tratamento com Alfatronol. - quando utilizar Alfatronol, pode ter temporariamente um risco acrescido de contrair uma

infecção. Informe o seu médico se tiver a impressão de que contraiu uma infecção. - informe o seu médico se desenvolver sintomas associados com gripe ou com outro tipo de

infecção respiratória, tais como febre, tosse, ou dificuldade em respirar. - informe imediatamente o seu médico se notar hemorragias ou contusões pouco habituais. - se desenvolver sintomas de uma reacção alérgica grave (tais como, dificuldade respiratória,

sibilos ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.

Durante o tratamento com Alfatronol O seu médico poderá solicitar-lhe que ingira uma quantidade de líquidos maior do que é habitual para prevenir uma situação de descida da pressão arterial.

[Utilização durante a gravidez e o aleitamento]

Gravidez

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Em estudos realizados em animais prenhes foi comprovado que os interferões provocaram, por vezes, a ocorrência de abortos. Desconhece-se qual o seu efeito na gravidez humana.

No caso de lhe ter sido receitado Alfatronol em combinação com ribavirina, é muito importante que leia a secção sobre gravidez do Folheto Informativo da ribavirina.

Aleitamento

468

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não deverá amamentar se está a ser submetida a um tratamento com Alfatronol.

[Efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas]

Condução de veículos e utilização de máquinas:

Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência, cansaço, ou confusão com este medicamento.

[Interacção com outros medicamentos]

Utilizar Alfatronol com outros medicamentos:

Alfatronol pode aumentar os efeitos de substâncias que lentificam o seu sistema nervoso, causando, possivelmente, sonolência. Assim, informe-se junto do seu médico sobre a possibilidade de ingerir bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas. Informe o seu médico se estiver a tomar teofilina ou aminofilina para a asma, ou sobre todos os outros medicamentos que esteja a tomar ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto que a dose de alguns medicamentos pode ter que ser ajustada enquanto estiver a utilizar Alfatronol.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos incluindo medicamentos sem receita médica.

3. COMO UTILIZAR ALFATRONOL

[Instruções para uma utilização adequada]

O seu médico receitou Alfatronol especificamente para si e para a sua situação actual; não partilhe este medicamento com mais ninguém.

[Posologia]

O seu médico indicou-lhe a dose correcta que deverá tomar de Alfatronol de acordo com as suas necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.

Se estiver a administrar Alfatronol a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o

469

tratamento deve ser administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias alternados.

Indica-se, seguidamente, a dose inicial que é utilizada habitualmente em cada situação; as doses individuais podem, no entanto, variar pelo que o médico poderá modificar a sua dose com base nas suas necessidades específicas:

Hepatite B crónica: 5 a 10 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via subcutânea (debaixo da pele).

Hepatite C crónica: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via subcutânea (debaixo da pele).

Tricoleucemia: 2 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectadas por via subcutânea (debaixo da pele).

Leucemia Mielóide Crónica: 4-5 milhões de UI/m2 diários, injectados por via subcutânea (debaixo da pele).

Mieloma múltiplo: 3 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele).

Linfoma folicular: como adjuvante de quimioterapia, 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele)

Tumor carcinóide: 5 milhões de UI, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele).

Melanoma maligno, tratamento de manutenção: 10 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana (em dias alternados), injectados por via subcutânea (debaixo da pele).

O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de Alfatronol administrado isoladamente ou em associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar Alfatronol em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto

470

informativo do medicamento utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que Alfatronol é demasiado forte ou demasiado fraco.

[Modo e/ou via(s) de administração]

Administração por via subcutânea: Alfatronol destina-se a ser administrado através da via subcutânea. Isto significa que Alfatronol é injectado com uma agulha para injecção curta no tecido adiposo, logo por debaixo da pele. Se administrar a si próprio este medicamento, receberá instruções sobre o modo de o preparar e de dar a injecção. Serão anexadas a este folheto instruções pormenorizadas sobre a forma de administração por via subcutânea (ver COMO AUTO-INJECTAR ALFATRONOL, no final do folheto).

Administração por perfusão intravenosa:

A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. A formulação em pó liofilizado de Alfatronol deve ser reconstituída adicionando ao frasco 1 ml de água para injectáveis. A quantidade calculada de interferão para se obter a dose apropriada deve ser seguidamente retirada do(s) frasco(s), adicionada a 100 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % e administrada durante 20 minutos. A concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio a 0,9 % não deve ser inferior a 1 x 105 UI/ml.


[Frequência da administração]

Administra-se uma dose de Alfatronol em cada dia estipulado. Alfatronol pode ser administrado diariamente (5 ou 7 vezes por semana), ou três vezes por semana, em dias alternados, por exemplo, na Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira. Os interferões podem provocar cansaço não usual; no caso de se auto-administrar, faça-o antes de se deitar.

[Duração do tratamento]

Utilize Alfatronol exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada e prossiga o tratamento com Alfatronol durante o período de tempo recomendado.

[Sintomas em caso de sobredosagem e medidas a tomar]

Se utilizar mais Alfatronol do que deveria:

Informe o seu médico assistente ou profissional de cuidados de saúde, logo que possível.

471

[Acção a tomar em caso de esquecimento de uma ou mais doses]

Caso se tenha esquecido de tomar Alfatronol:

Se se auto-administrar, tome a dose de que se esqueceu logo que se lembrar, e prossiga o tratamento de acordo com as instruções. Não tome a dose prescrita a dobrar. Se está previsto injectar este produto diariamente e se esqueceu, acidentalmente, de administrar a dose diária completa, prossiga o tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte o seu médico ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

[Descrição dos efeitos secundários]

Como os demais medicamentos, Alfatronol pode ter efeitos secundários. Embora seja possível que nem todos estes efeitos indesejados ocorram, na eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados médicos.

No início do tratamento com Alfatronol podem registar-se sintomas do tipo gripal, com febre, cansaço/fadiga, dores de cabeça, dores musculares e calafrios. O seu médico poderá recomendar-lhe que tome paracetamol se desenvolver este tipo de sintomas. Entre os outros efeitos secundários que podem ocorrer, incluem-se, perda de apetite, náuseas (sensação de enjoo). Entre os efeitos menos comuns, incluem-se vómitos, diarreia, dores nas articulações (artralgia), insónia, tonturas, fraqueza, boca seca, queda de cabelo, dores nas costas, depressão, aumento da sudação, alterações do paladar, irritabilidade, comportamento agressivo, comichão e pressão arterial baixa. Estes efeitos secundários podem deixar de se registar quando o seu organismo se adaptar ao tratamento. Consulte o seu médico ou farmacêutico em caso de persistência ou de agravamento desses efeitos.

Contacte de imediato o seu médico no caso de surgir algum dos seguintes efeitos: dor no peito ou tosse persistente; batimentos cardíacos irregulares; confusão, depressão mental; dormência ou sensação de formigueiro, alterações do sono, do raciocínio ou da capacidade de concentração; dor no estômago intensa; fezes pretas ou tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina; hemorragia nasal abundante; febre ou calafrios algumas semanas após o início do tratamento; dores na parte inferior ou lateral das costas; dificuldade e dor ao urinar e problemas de visão ou de audição.

Em alguns doentes podem também ocorrer outros efeitos secundários não descritos acima. Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

472

5. CONSERVAÇÃO DE ALFATRONOL

[Condições de conservação e prazo de validade]


Guardar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, o produto não reconstituído pode ser mantido fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização. Se o produto não for utilizado nesse período de quatro semanas deve ser eliminado.

Não utilize Alfatronol após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.

[Se for caso disso, advertência em relação a sinais visíveis de deterioração]

Não utilize Alfatronol caso detecte alterações no aspecto de Alfatronol, pó ou solução injectável.

Este folheto foi revisto pela última vez em

473

Outras informações

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado.

België/Belgique/Belgien

73, rue de Stalle/Stallestraat 73

B-1180 Bruxelles/Brussel

Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11

Luxembourg/Luxemburg

Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles Belgique/Belgien

Tél: + 32-(0)2 370 92 11

Danmark

Hvedemarken 12

DK-3520 Farum

Tlf: + 45-44 95 50 66

Nederland

Maarssenbroeksedijk 4

NL-3606 AN Maarssen

Tel: + 31-(0)30 240 88 88

Deutschland

Thomas-Dehler-Straße 27

D-81737 München

Tel: + 49-(0)89 627 31-0

Österreich

Badener Strasse 23

A-2514 Traiskirchen

Tel: + 43-(0)2252 502-0

6.3.51.1. Ελλάδα

Αγίου Δημητρίου 63

GR-174 55 Αλιμος

Τηλ: +30-1 98 97 300

Portugal

Casal do Colaride

Agualva

P-2735 Cacém

Tel: +351-(0)1 431 25 31

España

Km. 36, Ctra. Nacional I

Suomi/Finland

PL 3/PB 3

474

E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid

Tel: + 34-91 848 85 00

FIN-02201 Espoo/Esbo

Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51

France

92 rue Baudin

F-92300 Levallois-Perret

Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00

Sverige

Box 27190

S-102 52 Stockholm

Tln: + 46-(0)8 522 21 500

Ireland

Shire Park

Welwyn Garden City

Hertfordshire AL7 1TW - UK

United Kingdom

Tel: +44-(0)1 707 363 636

United Kingdom

Shire Park

Welwyn Garden City


Tel: + 44-(0)1 707 363 636

Italia

Centro Direzionale Milano Due

Palazzo Borromini

I-20090 Segrate (Milano)

Tel: + 39-02 21018.1

475

COMO AUTO-INJECTAR ALFATRONOL

As instruções a seguir indicadas explicam como injectar a si próprio Alfatronol. Leia as instruções atentamente e siga-as passo a passo. O seu médico ou seu/sua assistente explicar-lhe-á como deve injectar Alfatronol a si próprio. Não tente injectar-se a si próprio sem estar seguro de ter compreendido o procedimento e as condições necessárias à auto-injecção.

Preparação

Antes de começar, reuna todo o material necessário:

- um frasco de Alfatronol pó para solução injectável;

- uma ampola de solvente para o Alfatronol (1 ml de água para injectáveis);

- uma seringa de 2 ml;

- uma agulha comprida (por exemplo de 0,8 x 40 mm[21 gauge 1,5 polegada]) utilizada para adicionar água para injectáveis ao frasco que contém Alfatronol em pó;

- uma agulha curta (por exemplo de 0,3 x 13 mm[30 gauge 0,5 polegada]) para injecção subcutânea;

- um toalhete de limpeza .

Lave cuidadosamente as suas mãos.

Reconstituição de Alfatronol pó para solução injectável

Retire a protecção do frasco de Alfatronol. Limpe a tampa de borracha do frasco com um toalhete de limpeza. Pode guardar o toalhete para limpar a zona da pele onde irá injectar a dose. Remova a seringa do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha comprida e coloque-a firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha sem tocar na agulha e mantenha a seringa com a agulha na sua mão. Bata suavemente no ponta da ampola de solvente para assegurar que todo o líquido se encontra no fundo da ampola. Quebre a ponta da ampola de solvente. Insira a agulha na ampola de solvente e retire a quantidade total de solvente.

Para preparar a solução de Alfatronol insira a agulha na tampa de borracha do frasco de Alfatronol e dirija cuidadosamente a extremidade da agulha contra a parede de vidro do frasco sem tocar com as mãos na tampa do frasco, previamente limpa.

Injecte lentamente o solvente, dirigindo o jacto do líquido para a parede de vidro do frasco para evitar a formação de bolhas de ar. Não dirija o jacto para o pó branco existente no fundo do frasco. Para dissolver o conteúdo de cor branca, rode cuidadosamente o frasco de

476

Alfatronol deixando a agulha da seringa no frasco, até obter a completa dissolução do conteúdo. Não agite. Caso se formem bolhas de ar, espere que a solução assente e que todas as bolhas atinjam a superfície da solução e desapareçam para retirar a sua dose do frasco. Utilize esta solução imediatamente.

Medição da dose de Alfatronol a partir do pó reconstituído para injecção

Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da agulha penetra na solução reconstituída de Alfatronol. A sua outra mão fica livre para movimentar o êmbolo. Puxe lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi prescrita pelo seu médico.

Segure a seringa, com a agulha no frasco, apontando para cima, retire a seringa da agulha longa deixando a agulha no frasco e sem tocar na extremidade da seringa. Pegue na agulha curta e coloque-a firmemente na extremidade da seringa. Retire a aba protectora da agulha que está inserida na seringa e verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de quaisquer bolhas, puxe ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para cima até que as bolhas desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à dose correcta. Torne a colocar a aba protectora da agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.

Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Inspeccione visualmente a solução reconstituída antes da administração: não a utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste momento, está pronto a injectar a dose.

Injecção da solução

Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção.

Não injecte sempre no mesmo local.

Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca. Retire a aba protectora da agulha.

Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse um lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º. Injecte a solução, empurrando o êmbolo suavemente até ao fundo. Retire a agulha da pele, mantendo-a direita. Comprima o local da injecção com um pequeno penso adesivo ou gaze esterilizada, se necessário, durante alguns segundos. Não massaje o local da injecção. Caso observe sangue, cubra com um penso adesivo.

477

O frasco, ampola e todo o material utilizado na injecção que se destinam a ser utilizados uma única vez devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.

478

FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:






[Denominação do medicamento] Alfatronol, 3 milhões de UI pó e solvente para solução injectável Interferão alfa-2b

[Descrição completa da(s) substância(s) activa(s) e do(s) excipiente(s)] - A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 3 milhões de UI/ frasco. - Os outros ingredientes são glicina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e






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Bélgica Irlanda















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Gravidez



Aleitamento

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[Posologia]



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485









486






Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11



Tél: + 32-(0)2 370 92 11

Danmark

Hvedemarken 12

DK-3520 Farum

Tlf: + 45-44 95 50 66

Nederland


NL-3606 AN Maarssen

Tel: + 31-(0)30 240 88 88

Deutschland


D-81737 München

Tel: + 49-(0)89 627 31-0

Österreich

Badener Strasse 23

A-2514 Traiskirchen

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488



Preparação













489











490


491

FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:













492

Bélgica Irlanda















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Gravidez



Aleitamento

494












[Posologia]



495












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497










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Preparação













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FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:













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Bélgica Irlanda















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Gravidez



Aleitamento

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[Posologia]



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Preparação













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FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:













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Bélgica Irlanda















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Gravidez



Aleitamento

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[Posologia]



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Preparação













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530

FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:













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Bélgica Irlanda















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Gravidez



Aleitamento

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[Posologia]



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Preparação













541











542


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FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:






[Denominação do medicamento] Alfatronol, 3 milhões de UI solução injectável

[Descrição completa da(s) substância(s) activa(s) e do(s) excipiente(s)] - A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 3 milhões de UI num frasco de dose

unitária - Os outros ingredientes são o fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato

dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.




B-1180 Bruxelles County Cork Bélgica Irlanda

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- solução injectável












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Gravidez



Aleitamento


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[Posologia]


Se estiver a administrar Alfatronol a si próprio, certifique-se se a embalagem do medicamento que recebeu contém a dose que lhe foi efectivamente prescrita. Nos casos em que o tratamento deve ser administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias alternados.

547










O seu médico poderá prescrever uma dose diferente de Alfatronol administrado isoladamente ou em associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina, ribavirina). Se estiver a tomar Alfatronol em associação com outro medicamento, leia atentamente o folheto informativo do medicamento utilizado em associação. O seu médico determinará o esquema posológico exacto de acordo com a suas necessidades. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que Alfatronol é demasiado forte ou demasiado fraco.

548




A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização. Embora seja possível utilizar um frasco de qualquer volume para medir a dose requerida, a concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0,3 milhões de UI/ml. A dose apropriada de Alfatronol é retirada do(s) frasco(s), adicionada a 50 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % contida num saco de PVC ou frasco de vidro para uso intravenoso e administrada durante 20 minutos.










549










550



Guardar a 2ºC - 8ºC (no frigorifico). Não congelar. Para efeitos de transporte de curta duração, a solução deve ser mantida fora do frigorífico a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um período de até sete dias antes da sua utilização. Durante esse período o Alfatronol pode ser recolocado, em qualquer momento, no frigorífico. Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias deve ser eliminado.





551






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Preparação


- um frasco de Alfatronol solução injectável;


- uma agulha para injecção subcutânea (por exemplo de 0,4 x 13 mm[27 gauge 0,5 polegadas]);



Medição da dose de Alfatronol

Retire a tampa do frasco. Caso se trate de um frasco de dose múltipla, só terá de retirar a tampa quando preparar a primeira dose. Limpe a rolha de borracha do frasco que contém a solução de Alfatronol, utilizando um toalhete de limpeza.

Remova a seringa do invólucro. Não toque na extremidade da seringa. Pegue na agulha e coloque-a firmemente na extremidade da seringa.

Remova a aba protectora da agulha sem tocar na agulha, e encha a seringa com ar, puxando o êmbolo até ao nível correspondente à dose que lhe foi prescrita pelo seu médico.

Mantenha o frasco de Alfatronol na vertical sem tocar com as mãos na tampa do frasco, previamente limpa. Introduza a agulha no frasco que contém a solução de Alfatronol e injecte ar no frasco.

Segure no frasco e na seringa com uma mão, invertendo a posição. Verifique se a extremidade da agulha penetra na solução de Alfatronol. A sua outra mão fica livre para movimentar o êmbolo. Puxe lentamente o êmbolo de modo a extrair para a seringa a dose correcta que lhe foi prescrita pelo seu médico. Recoloque a aba protectora e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.

Retire a agulha do frasco e verifique se existem bolhas de ar na seringa. Se observar a presença de quaisquer bolhas, puxe ligeiramente o êmbolo; bata suavemente na seringa, apontando a agulha para cima até que as bolhas desapareçam. Puxe o êmbolo lentamente até à

554

dose correcta. Remova a aba protectora da agulha e coloque a seringa com a agulha numa superfície plana.

Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente, no máximo de 25ºC. Se a solução está fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Inspeccione visualmente a solução antes da administração: não a utilize se observar alterações da cor ou a presença de partículas estranhas. Neste momento, está pronto a injectar a dose.




Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca. Remova a aba protectora da agulha.


O frasco e todo o material utilizado na injecção, que se destinam a ser utilizados uma única vez, devem ser rejeitados. Elimine a seringa e as agulhas, com segurança, num recipiente fechado.

Caso se trate de frascos de dose múltipla, não se esqueça de voltar a colocar o frasco no frigorífico.

555

FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:














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Gravidez



Aleitamento


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[Posologia]



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Preparação














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FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:














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Gravidez



Aleitamento


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[Posologia]



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Preparação














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FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:






[Denominação do medicamento] Alfatronol, 18 milhões de UI solução injectável Interferão alfa-2b


múltipla

- Os outros ingredientes são o fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, edetato dissódico, cloreto de sódio, m-cresol, polissorbato 80 e água para injectáveis.




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Gravidez



Aleitamento

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[Posologia]



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Preparação














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FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:






[Denominação do medicamento] Alfatronol, 25 milhões de UI solução injectável Interferão alfa-2b


múltipla





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Gravidez



Aleitamento

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[Posologia]



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Preparação














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FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:






[Denominação do medicamento] Alfatronol, 18 milhões de UI solução injectável numa caneta multidose. Interferão alfa-2b

[Descrição completa da(s) substância(s) activa(s) e do(s) excipiente(s)]

- A substância activa é o interferão alfa-2b recombinante, 18 milhões de UI/caneta





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Gravidez



Aleitamento

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[Posologia]



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Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico). Não congelar. Cada caneta deve ser utilizada durante um período máximo de duas semanas após a primeira utilização, após o qual deve ser rejeitada. Durante esse período de duas semanas é admissível um tempo de permanência de 48 horas a

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uma temperatura de 25ºC, por forma a abranger os períodos em que se verifica atraso acidental na recolocação da caneta no frigorífico.





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612


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France

92 rue Baudin


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Sverige

Box 27190

S-102 52 Stockholm

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Ireland

Shire Park

Welwyn Garden City


United Kingdom

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United Kingdom

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Welwyn Garden City


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Italia


Palazzo Borromini


Tel: + 39-02 21018.1

613



Preparação


- uma caneta multidose de Alfatronol;

- uma agulha para injecção subcutânea (contida na embalagem);


Lave cuidadosamente as suas mãos. Utilize as agulhas para injecção contidas na embalagem exclusivamente para o Alfatronol. Utilize uma nova agulha para injecção para cada dose. Certifique-se que a solução se encontra à temperatura ambiente no momento da injecção.

As figuras A e B mostram-lhe todos os diferentes componentes da caneta e da agulha para injecção. Os componentes mais importantes são os seguintes:

- O botão de pressão com escala que indica qual a dose escolhida.

- A barra colorida (castanha) e o botão de pressão encontram-se no fundo da caneta quando a tampa se encontra levantada.

- A caneta só está completamente fechada quando o triângulo existente na tampa com escala se encontra alinhado com o indicador da dose existente no corpo da caneta.

614

Figura A Figura B

7. MEDIÇÃO DA DOSE DE ALFATRONOL

Retire a caneta do frigorífico cerca de meia hora antes da administração da dose de modo a que a solução contida na caneta se encontre à temperatura ambiente antes da injecção.

Quando estiver pronto para dar a injecção, prepare a caneta conforme a seguir indicado:

Verifique se Alfatronol, solução injectável, tem um aspecto límpido antes da sua utilização. Não utilize a solução se o seu aspecto não for límpido e uniforme.

Retire a tampa da caneta e desinfecte a membrana de borracha (ver Figura C) com um toalhete de limpeza .

615

8.

9. FIGURA C

Retire a aba protectora da agulha para injecção. Note que assim que retira a aba protectora fica exposta a parte detrás da agulha para injecção (ver Figura D).

10. FIGURA D

Pressione suavemente a agulha para injecção na caneta, conforme indicado na Figura E. (Note que a parte detrás da agulha para injecção, perfurará a membrana de borracha que desinfectou previamente). Agora, rode a agulha para injecção no sentido dos ponteiros do relógio para que fique firmemente colocada na caneta (ver Figura F).

616

Figura E Figura F

Em primeiro lugar, retire o invólucro externo da agulha para injecção (Figura G). Em seguida, retire cuidadosamente o invólucro interno da agulha para injecção, tendo em atenção que a agulha para injecção ficará agora exposta (Figura H). Guarde o invólucro externo da agulha para injecção para posterior utilização.

Figura G Figura H

A caneta encontra-se agora pronta a ser utilizada. Como pode ter-se acumulado uma pequena quantidade de ar na agulha para injecção e no reservatório durante a armazenagem, a próxima fase será remover quaisquer bolhas de ar eventualmente existentes. Este processo é designado por “Expurga de Ar”.

Segure a caneta multidose de Alfatronol, solução injectável, apontando para cima a agulha para injecção.

Bata no reservatório com o dedo para que as bolhas de ar subam para o topo do reservatório, mesmo abaixo da agulha para injecção (Figura I).

617

Figura I

Segure no corpo da caneta e rode o reservatório na direcção indicada pela seta na Figura J (no sentido dos ponteiros do relógio) até ouvir um estalido.

Figura J

Mantenha a caneta virada para cima, pressione completamente o botão para cima e verifique se aparece uma gota de Alfatronol, solução injectável, na extremidade da agulha para injecção (Veja a gota na extremidade da agulha para injecção na Figura K, apresentada em seguida).

618

Figura K

Se não aparecer nenhuma gota, bata no reservatório com o dedo, verifique se o corpo da caneta foi devidamente rodado, pressione o botão até surgir uma gota na extremidade da agulha.

Nota: Poderá ainda ficar algum ar na caneta; esse facto não é, no entanto, importante visto que já retirou o ar da agulha para injecção pelo que a dose será exacta.

Volte a colocar a tampa da caneta multidose de Alfatronol, solução para injecção, colocando o ‘triângulo’ do lado oposto do indicador da dose, conforme indicado na Figura L.

11. FIGURA L

A caneta encontra-se agora pronta para ajustar a dose. Para efectuar a próxima fase, segure a caneta pelo meio do corpo. Desta forma, o botão de pressão mover-se-á livremente de modo a assegurar o ajustamento da dose correcta.

Para ajustar a dose correcta, segure no corpo da caneta com uma das mãos, mantendo-a na horizontal. Com a outra mão, rode a tampa no sentido dos ponteiros do relógio, conforme indica a seta na Figura M. Verificará que o botão sobe, indicando qual a dose ajustada. Para ajustar a dose correcta, rode a tampa as vezes indicadas em seguida:

619

1 volta completa(5 estalidos) = 1,5 MUI

2 voltas completas(10 estalidos) = 3,0 MUI


4 voltas completas(20 estalidos) = 6 MUI

Figura M

A escala do botão de pressão indicará qual a dose ajustada (ver Figura N a seguir). Neste momento, verifique se ajustou a dose correcta.

12. FIGURA N

Após cada volta completa, verifique se o triângulo está na posição oposta ao indicador da dose (ver Figura O). Se ajustou uma dose errada, rode simplesmente a tampa no sentido contrário (contrário ao dos ponteiros do relógio) o mais possível, até que o botão de pressão volte à posição inicial e recomece novamente. Depois de marcar a dose correcta, estará ponto para a injecção.

620

Figura O

13. INJECÇÃO DA SOLUÇÃO

Escolha o local da injecção. Os melhores locais para a injecção são os tecidos que possuem uma camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, face exterior do braço (poderá necessitar do auxílio de outra pessoa para utilizar este local), abdómen (excepto umbigo ou cintura). Se for excepcionalmente magro, utilize apenas a coxa ou a face exterior do braço para dar a injecção. Não injecte sempre no mesmo local. Limpe e desinfecte a pele onde pretende dar a injecção. Aguarde que a área escolhida fique seca. Com uma mão, aperte uma prega de pele solta. Com a outra mão, pegue na seringa, segurando-a como se fosse um lápis. Insira a agulha na prega da pele num ângulo de 45º a 90º.

Em seguida pressione completamente para baixo o botão de pressão (ver Figura P).

13.1. Figura P

Deixe a agulha para injecção colocada durante alguns segundos para permitir que o Alfatronol, solução injectável, se distribua por debaixo da pele e, seguidamente, retire-a.

Volte a colocar, cuidadosamente, o invólucro exterior da agulha para injecção (Ver Figura Q).

621

Figura Q

Desenrosque completamente a agulha para injecção, rodando no sentido contrário ao dos ponteiros do relógio, conforme indicado na Figura R. Em seguida, retire-a cuidadosamente da caneta e elimine a agulha para injecção dentro do respectivo invólucro (ver Figura S).

Figura R Figura S

Volte a colocar a tampa da caneta, novamente com o triângulo na posição oposta à do indicador da dose, conforme indicado na Figura T. Em seguida, volte a colocar a caneta no frigorífico.

622

Figura T

623

FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:













624
















625















Gravidez



Aleitamento

626












[Posologia]



627












628














629











630






631






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Tél: + 32-(0)2 370 92 11

Danmark

Hvedemarken 12

DK-3520 Farum

Tlf: + 45-44 95 50 66

Nederland


NL-3606 AN Maarssen

Tel: + 31-(0)30 240 88 88

Deutschland


D-81737 München

Tel: + 49-(0)89 627 31-0

Österreich

Badener Strasse 23

A-2514 Traiskirchen

Tel: + 43-(0)2252 502-0

13.1.1.1. Ελλάδα



Τηλ: +30-1 98 97 300

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Agualva

P-2735 Cacém

Tel: +351-(0)1 431 25 31

España


Suomi/Finland

PL 3/PB 3

632


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United Kingdom

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Italia


Palazzo Borromini


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633



Preparação








- A barra colorida (azul) e o botão de pressão encontram-se no fundo da caneta quando a tampa se encontra levantada.


634

Figura A Figura B






635

15.

16. FIGURA C


17. FIGURA D


636

Figura E Figura F


Figura G Figura H




637

Figura I


Figura J


638

Figura K




18. FIGURA L



639

1 volta completa (5 estalidos) = 2,5 MUI




Figura M


19. FIGURA N


640

Figura O




20.1. Figura P



641

Figura Q


Figura R Figura S


642

Figura T

643

FOLHETO INFORMATIVO





Neste folheto:













644
















645















Gravidez



Aleitamento

646












[Posologia]



647












648














649











650






651






Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11



Tél: + 32-(0)2 370 92 11

Danmark

Hvedemarken 12

DK-3520 Farum

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Nederland


NL-3606 AN Maarssen

Tel: + 31-(0)30 240 88 88

Deutschland


D-81737 München

Tel: + 49-(0)89 627 31-0

Österreich

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20.1.1.1. Ελλάδα



Τηλ: +30-1 98 97 300

Portugal

Casal do Colaride

Agualva

P-2735 Cacém

Tel: +351-(0)1 431 25 31

España


Suomi/Finland

PL 3/PB 3

652


Tel: + 34-91 848 85 00


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France

92 rue Baudin


Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00

Sverige

Box 27190

S-102 52 Stockholm

Tln: + 46-(0)8 522 21 500

Ireland

Shire Park

Welwyn Garden City


United Kingdom

Tel: +44-(0)1 707 363 636

United Kingdom

Shire Park

Welwyn Garden City


Tel: + 44-(0)1 707 363 636

Italia


Palazzo Borromini


Tel: + 39-02 21018.1

653



Preparação








- A barra colorida (rosa) e o botão de pressão encontram-se no fundo da caneta quando a tampa se encontra levantada.


654

Figura A Figura B






655

22.

23. FIGURA C


24. FIGURA D


656

Figura E Figura F


Figura G Figura H




657

Figura I


Figura J


658

Figura K




25. FIGURA L



659

Alfatronol solução injectável, caneta multidose 60 MIU/pen

1 volta completa(5 estalidos) = 5 MUI




Figura M


26. FIGURA N


660

Figura O




27.1. Figura P



661

Figura Q


Figura R Figura S


662

Figura T

ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO...

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