Antiagregantes Plaquetários e Prevenção Secundária Rosane Brondani Maio 2006.
Transcript of Antiagregantes Plaquetários e Prevenção Secundária Rosane Brondani Maio 2006.
Antiagregantes Plaquetários e
Prevenção Secundária
Rosane Brondani
Maio 2006
Aterosclerose
É uma doença inflamatória crônica das artérias em resposta à injúrias de repetição.
Estágio mais precoce é a ativação e disfunção endotelial.
Fatores de risco e aterogêneseHipercolesterolemia
Hipertensão
Diabete melito
Tabagismo
↓Função endotelial
Fatores de risco e aterogêneseHipercolesterolemia
Hipertensão
Diabete melito
Tabagismo
↓Função endotelial
LUMEN
MEDIA
INTIMA
Oxidized LDL
Aterogênese
LUMEN
MEDIA
INTIMA
Oxidized LDL
Adhesion Molecules
Lyso-PCOxFA
Lp-PLA2
Aterogênese
CytokinesPlaque Formation
Foam Cell
Monocytes
Macrophage
AterogêneseLUMEN
MEDIA
INTIMA
Oxidized LDL
Adhesion Molecules
Lyso-PCOxFA
Lp-PLA2
Tratamento atual do AVC
Objetivos:
1. Reperfusão
2. Usar todas as medidas clínicas para redução da área de infarto
3. Impedir a recorrência
Drogas que atuam sobre o metabolismo das lipoproteínas
Inibidores da HMG Coa Redutase(estatinas)
LDL ↓18-55%HDL ↑5-15%TG ↓7-30%
Ácido NicotínicoLDL ↓5-25%
HDL ↑15-35%TG ↓20-50%
Ácidos Fíbricos(clofibrato e genfibrozil)
LDL ↓5-20%HDL ↑10-20%TG ↓20-50%
Sequest ác biliares(colestiramina e colestipol)
LDL ↓15-30%HDL ↑3-5%
TG sem ação
Third Report of the National Cholesterol Education Program (ATP III)
Drogas que atuam sobre o metabolismo das liproteínas
Inibidores da HMG Coa Redutase(estatinas)
LDL ↓18-55%HDL ↑5-15%TG ↓7-30%
Ácido NicotínicoLDL ↓5-25%
HDL ↑15-35%TG ↓20-50%
Ácidos Fíbricos(clofibrato e genfibrozil)
LDL ↓5-20%HDL ↑10-20%TG ↓20-50%
Sequest ác biliares(colestiramina e colestipol)
LDL ↓15-30%HDL ↑3-5%
TG sem ação
Todos reduzem eventos
coronarianos
Third Report of the National Cholesterol Education Program (ATP III)
Inibidores da HMG Coa Redutase(estatinas)
LDL ↓18-55%HDL ↑5-15%TG ↓7-30%
Ácido NicotínicoLDL ↓5-25%
HDL ↑15-35%TG ↓20-50%
Ácidos FíbricosLDL ↓5-20%
HDL ↑10-20%TG ↓20-50%
Sequest ácido bile
LDL ↓15-30%HDL ↑3-5%
TG sem ação
Todos reduzem eventos
coronarianos
Third Report of the National Cholesterol Education Program (ATP III)
Redução do risco de AVC
*
Efeitos pleiotróficos das estatinas
• Disfunção endotelial
• Resposta inflamatória
• Vulnerabilidade da placa
• Formação do trombo Am J Cardiovasc Drugs. 2002;(1):7-14
Am J Crit Care.2004 May;13(3):244-9
Stroke.2002;33 :862-875
Redução do risco de AVCEstudo DAC/DCV Droga Seguim Red Risco
AVC
WOSCOPS
(6.595)
5 / 0 (%) Prava(40) vs
Placebo
4,9 anos 11% (NS)
CARE
(4.159)
100 / 0 (%) Prava(40) vs
Placebo
5 anos 31%(p=0.03)
LIPID
(9.014)
100 / 4 (%) Prava(40) vs
Placebo
6,1 anos 19% (p=0.048)
4S
(4.444)
100 / 0 (%) Sinva(20-40)vs Place
5,4 anos 30%(p=0.024)
HPS
(20536)
65 / 16 (%) Sinva(40) vs
Placebo
5 anos 25%(p<0.0001
ASCOT-LLA
(10.305)
0 / 10 (%) Atorva(10) vs Placebo
3,3 anos 27%(p=0.0236
J Atheroscler Thromb, 2004;11:253-264
Redução do risco de AVCEstudo DAC/DCV Droga Seguim Red Risco
AVC
WOSCOPS
(6.595)
5 / 0 (%) Prava(40) vs
Placebo
4,9 anos 11% (NS)
CARE
(4.159)
100 / 0 (%) Prava(40) vs
Placebo
5 anos 31%(p=0.03)
LIPID
(9.014)
100 / 4 (%) Prava(40) vs
Placebo
6,1 anos 19% (p=0.048)
4S
(4.444)
100 / 0 (%) Sinva(20-40)vs Place
5,4 anos 30%(p=0.024)
HPS
(20536)
65 / 16 (%) Sinva(40) vs
Placebo
5 anos 25%(p<0.0001
ASCOT-LLA
(10.305)
0 / 10 (%) Atorva(10) vs Placebo
3,3 anos 27%(p=0.0236
J Atheroscler Thromb, 2004;11:253-264
IDEAL: níveis LDL-C
Baseline (mg/dL)
1 a (mg/dL)
5 a (mg/dL)
Sinvastatina 20 mg
121.4 102.0 99.8
Atorvastatina
80 mg
121.6 79.1 80.0
IDEAL: Desfechos Primários
Desfechos (%) Sinvastatina(n=4449)
Atorvastatina (n=4439)
HR P
Evento coronariano maior
10.4 9.3 0.89 0.07
•Morte CHD 4.0 3.9 0.99 0.90
•IM não-fatal 7.2 6.0 0.83 0.02
•Parada cardíaca Com resuscitação
0.2 NA NA
Thumbs up / Thumbs Down – Dec 15, 2005.
IDEAL: Desfechos Secundários
Desfechos (%) Sinvastatin (n=4449)
Atorvastatina(n=4439)
HR P
Qquer evento CHD 23.8 20.2 0.84 <0.001
•Revascularização coronariana
16.7 13.0 0.77 <0.001
•Hospitalização por angina instável
5.3 4.4 0.83 0.06
AVC fatal ou não-fatal
3.9 3.4 0.87 0.20
Evento cardiovascular maior
13.7 12.0 0.87 0.02
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005
TNT: Níveis de LDL-C
LDL-C níveis Atorvastatina 10 mg (n=5006)
Atorvastatina 80 mg (n=4995)
Média baseline LDL colesterol (mg/dL)
98 97
Final LDL colesterol (mg/dL)
101 77
TNT: desfechos primários de eficácia
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005
Desfechos Atorvastatina 10 mg (n=5006)
Atorvastatina 80 mg (n=4995)
Hazard ratio(95% CI)
p
•Ttl eventos cardiovasculares maiores(%)
10.9 8.7 0.78(0.69-0.89)
<0.001
•Morte por doença cardiológica coronariana(%)
2.5 2.0 0.80(0.61-1.03)
0.09
•IM não-fatal (%) 6.2 4.9 0.78(0.66-0.93)
0.004
•Resuscitação após PCR (%)
0.5 0.5 0.96(0.56-1.67)
0.89
•AVC Fatal ou não-fatal (%)
3.1 2.3 0.75(0.59-0.96)
0.02
A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on
Intravascular Ultrasound
(ASTEROID)
ASTEROID: desenho
•Novembro 2002 – outubro 2003: 507 pactes (selecionados no IVUS)•Todos os pacientes foram tratados com 40-mg/dia rosuvastatina•Sem grupo controle•Seguimento 24 m, no final reavaliados pelo IVUS•349 pactes foram avaliados na entrada e término por IVUS
JAMA 2006;295:1556.
ASTEROID:Média valores lipídios
Baseline
Após 24m
tto%mud*
Colesterol ttl (mg/dL) 204 133.8 –33.8
LDL-C (mg/dL) 130.4 60.8 –53.2
HDL-C (mg/dL) 43.1 49.0 +14.7
Triglicerídeos (mg/dL) 152.2 121.2 -14.5
LDL-C/HDL-C ratio 3.2 1.3 –58.5*p<0.001 para todas as comparações
JAMA 2006;295:1556.
ASTEROID: Conclusões• 40-mg/dia de rosuvastatina não previne somente a progressão da placa aterosclerótica, mas também causa a regressão
•Limitações:–População não era de alto risco(somente 13%
de diabéticos)
–Sem grupo controle
–Modificações mínimas
JAMA 2006;295:1556.
JUPITER trial
•Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial – Mais de 9000 pacientes – População de baixo risco– Estudo de Prevenção Primária– Proteína C-reativa (PCR) é um dos critérios de inclusão
•Resultados provavelmente dentro de 2 anos
Ridker PM et al. Circulation 2003;108:2292-2297
SPARCLE (Stroke Prevention by Agressive Reduction of Cholesterol
Levels)• Avaliar prospectivamente o efeito da
estatina na prevenção do AVC.
• n = 4732 pactes → 1-6 m do evento.
• 80 mg/dia de atorvastatina.
• Pacientes sem doença arterial coronariana prévia
LDL-C alvo em 5 anos
•Provavelmente
–População de alto-risco: 50 mg/dL
–População de baixo-risco: 75 mg/dL
Atividade antiplaquetária
BUMC PROCEEDINGS 2005;18:331-336
CHARISMA06
CARESS05
MATCH04
CREDO02
CURE01
CAPRIE96
Trials
Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic
Events(CAPRIE)
CaprieClopidogrel
75 mg/day
AAS 325mg
R Duplo-cego (n=19185)
9553 pactes
9546 pactes
Seguimento médio de 2 anos
Desfechos IAM, AVC , Morte vascular
Pactes com doença aterosclerótica
Lancet 1996; 348: 1329–1339.
CAPRIE: Eficácia Superior do Clopidogrel versus AAS
(n=19,185)
CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–1339.
0
4
8
12
16
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Meses de seguimento
Tax
a cu
mu
lati
va d
e ev
ento
s (%
)
ASA
Clopidogrel
8.7%† RRR (p=0.043)
20
Pactes com AVC isq recente, IM recente ou DAP sintomática
CURE
CURE
N Engl J Med 2001;345(7):494-502
Desfechos Primários de eficácia
Endpoint Clopidogrel Placebo Risco relativo
p
Morte CV/IM/AVC 9.3% 11.4% 0.80 <0.001
Morte CV/IM/AVC/isquemia refratária
16.5% 18.8% 0.86 <0.001
The CURE investigators. N Engl J Med 2001;345(7):494-502
Risco de Sangramento- CURE
Endpoint Clopidogrel Placebo p
Sangramento Maior
3,7% 2,7% 0.001
Sangramento tratável
2,2% 1,8% 0.13
N Engl J Med 2001;345(7):494-502
Clopidogrel for the Reduction of Events During
Observation
(CREDO)
Jama 2002; 288: 2411-2420
CREDO
• Avaliar eficácia e segurança do clopidogrel em 1 ano de uso e com dose de ataque para eletiva angioplastia ( 3-24 antes)
• 2116 pactes• 300 mg Clopidogrel ou placebo(ataque) +
clopidogrel 75 mg/dia até 28° dia; todos receberam 81-325mg/dia de aspirina
• 1 ano: risco combinado de morte, IAM ou AVC 26,9% RRR (p=0.02)
• Sangramento: clopidogrel 8,8% X AAS 6,7%, p=0.07
Jama 2002; 288: 2411-2420
CURE e CREDO
Em pacientes com angina instável e após angioplastia+stent,
clopidogrel+aspirina foi mais efetivo do que aspirina sozinha.
CURE e CREDO
Em pacientes com angina instável e após angioplastia+stent,
clopidogrel+aspirina foi mais efetivo do que aspirina sozinha.
MATCH!
MATCH(Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in
High-risk patients)
• Avaliar se a aspirina+clopidogrel reduz o risco de eventos vasculares isquêmicos recorrentes em pacientes de alto risco após AIT ou AVC isquêmico
• Avaliar risco de sangramento da terapia combinada
Match
Lancet. 2004;364:331-337
MATCH
Lancet. 2004;364:331-337
MATCH: resultados
Resultado Clopidogrel sozinho,n=3802, n (%)
Clopidogrel + aspirin, n=3797, n (%)
Desfecho primário
636 (16.7) 596 (15.7)
AVC 347 (9.1) 339 (8.9)
Morte 201 (5.3) 201 (5.3)
Sangto 49 (1.3) 96 (2.5)
Diener HC. 13th European Stroke Conference; May 12-15, 2004; Mannheim-Heidelberg, Germany.
Number of patients with bleeding events in
MATCH
Diener HC et al. Lancet 2004; 364: 331-337.
Outcome Aspirin plus clopidogrel (n=3759),n (%)
Placebo plus clopidogrel (n=3781),n (%)
Difference (%) between aspirin and placebo
p
Life-threatening bleeding
96 (3) 49 (1) 1.26 <0.0001
•Fatal bleeding 16 (<1) 11 (<1) 0.13
•Nonfatal bleeding 81 (2) 38 (1) 1.15
•Symptomatic intracranial hemorrhage*
40 (1) 25 (1) 0.40
•Primary intracranial hemorrhage
32 (1) 17 (<1) 0.40
Major bleeding 73 (2) 22 (1) 1.36 <0.0001
Minor bleeding 120 (3) 39 (1) 2.16 <0.0001
*All symptomatic (and thus primary) intracranial hemorrhages were life-threatening bleeds.
CARESS
• Avaliar eficácia do AAS+Clopidogrel, comparado com aspirina, na prevenção de embolização assintomática em pactes com estenose carotídea assintomática
• Estenose carotídea > 50%, sintomática
Circulation.2005; 11: 2233-2240
CARESS
Circulation.2005; 11: 2233-2240
Circulation 2005; 11: 2233-2240
CARESS: resultados Microembolias (MES)
Clopidogrel + aspirin
Aspirin Red Risco Relativo
p
MES presente dia 7 (% pactes)
43.8 72.7 39.8 0.005
MES presente dia 2 (% pactes)
56 74.1 24.4 0.065
Média frequência MES/h, dia 7
1.8 5.9 61.4 0.001
Média frequência MES/h, dia 2
3.3 9.5 61.6 <0.001
CHARISMA06
CARESS05
MATCH04
CREDO02
CURE01
CAPRIE96
Trials
Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and
Ischemic Stabilization, Management and Avoidance
(CHARISMA)Deepak L. Bhatt M.D., Keith A. A. Fox M.B.Ch.B., Werner Hacke M.D., Peter B.
Berger M.D., Henry R. Black M.D., William E. Boden M.D., Patrice Cacoub M.D., Eric A. Cohen M.D., Mark A. Creager M.D., J. Donald Easton M.D., Marcus D.
Flather M.D., Steven M. Haffner M.D., Christian W. Hamm M.D., Graeme J. Hankey M.D., S. Claiborne Johnston M.D., Koon-Hou Mak M.D., Jean-Louis Mas M.D.,
Gilles Montalescot M.D., Ph.D., Thomas A. Pearson M.D., P. Gabriel Steg M.D., Steven R. Steinhubl M.D., Michael A. Weber M.D., Danielle M. Brennan M.S., Liz
Fabry-Ribaudo M.S.N., R.N., Joan Booth R.N., Eric J. Topol M.D., on behalf of the CHARISMA Investigators
CHARISMA
* IM (fatal or não-fatal), AVC (fatal or não-fatal), ou morte cardiovascualar
Clopidogrel
75 mg/dia(n=7802)
Placebo 1 cp/dia (n=7801)
1-mês visita
Visita final
Pactes ≥ 45 anos com alto risco de eventos aterotrombóticos
R Tratamento duplo-cego para acima de 1040 eventos primários de eficácia*
AAS 75162 mg/dia
AAS 75162 mg/dia
(n=15603)
Visitas cada 6 meses3-meses visita
Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268.
Desfechos PrincipaisEficácia:• Ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos:
– IAM (Fatal or Não-fatal)
– AVC (Fatal or Não-fatal de qualquer etiologia)
– Morte cardiovascular
Segurança:• Sangramento severo (definição GUSTO 1), incluindo
sangramento fatal ou hemorragia intracraniana
Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268.1GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673–682.
Desfechos SecundáriosPrincipal em Eficácia:• Primeira ocorrência de IAM (fatal ou não-fatal), AVC (fatal or não-
fatal), morte cardiovascular, ou hospitalização por UA, AIT ou revascularização
Outros desfechos de eficácia:• Componentes individuais dos desfechos primários e secundários
Outros desfechos de Segurança:• Sangramento fatal• Hemorragia intracraniana primária• Sangramento moderado (definição GUSTO) 1
Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268.1GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673–682.
População Total: Resultados de Eficácia Primários e Secundários (IM/AVC/Morte CV/Hospitalização)
Clopidogrel Placebo+ ASA + ASA
Endpoint - N (%) (n=7802) (n=7801) RR (95% CI) p value
Endpoint Prim Eficácia 534 (6.8) 573 (7.3) 0.93 (0.83,1.05) 0.22
Mortalidade total 371 (4.8) 374 (4.8) 0.99 (0.86, 1.14) 0.90
Mortalidade Cardiovascular 238 (3.1) 229 (2.9) 1.04 (0.87, 1.25) 0.68
Infarto Miocardio (não-fatal)∆ 146 (1.9) 155 (2.0) 0.94 (0.75, 1.18) 0.59
AVC Isquêmico (não-fatal) 132 (1.7) 163 (2.1) 0.81 (0.64, 1.02) 0.07
AVC (não-fatal)∆ 150 (1.9) 189 (2.4) 0.79 (0.64, 0.98) 0.03
Endpoint secundário principal 1301 (16.7) 1395 (17.9) 0.92 (0.86, 0.995) 0.04
Hospitalização 866 (11.1) 957 (12.3) 0.90 (0.82, 0.98) 0.02
Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.
Toda população: Desfecho de Eficácia Primário (IM, AVC, ou Morte CV)†
†Primeira ocorrência de IM, AVC, ou morte cardiovascular*Todos pacientes receberam AAS 75-162 mg/dia§Ocorreram somente 21 eventos primários de eficácia ao longo do seguimento (13 clopidogrel e 8 placebo)
Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.
Tax
a cu
mu
lati
va d
e ev
ento
s (%
)
0
2
4
6
8
Seguimento
0 6 12 18 24 30
Placebo + AAS* 7.3%
Clopidogrel + AAS*6.8%
RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%]p=0.22
Subpopulação com Doença CV(DAC, DCV ou DAP): Desfecho primário de
eficácia (IM/AVCS/Morte CV )
*Todos os pactes receberam AAS 75-162 mg/dia
Clopidogrel +AAS*6.9%
Placebo + AAS* 7.9%
RRR: 12.5% [95% CI: 0.2%, 23.2%]p=0.046
Bhatt DL. Presented at ACC 2006.
N=12,153
PT
axa
de
des
fech
o p
rim
ário
(%
)
0
2
4
6
8
10
Seguimento
0 6 12 18 24 30
População Total: Desfecho Secundário de Eficácia (IM/AVC/Morte
CV/Hospitalização)†
Ocorreram omente 38 eventos de eficácia secundários (23 clopidogrel and 15 placebo)
Placebo + AAS*
17.9%
Clopidogrel + AAS*
16.7%
RRR: 7.7% [95% CI: 0.5%, 14.4%] p = 0.04
Tax
a cu
mu
lati
va d
e ev
ento
s (%
)
0
5
10
15
20
Seguimento 0 6 12 18 24 30
Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.
Subpopulação com Doença CV(DAC, DCV ou DAP): Desfecho secundário de
eficácia (IM/AVCS/Morte CV )
Bhatt DL. Presented at ACC 2006.
SeguimentoSeguimento
Tax
a d
e ev
ento
s C
um
ula
tiva
(%
)T
axa
de
even
tos
Cu
mu
lati
va (
%)
Placebo + AAS* 19.2%
Clopidogrel + AAS*17.6%
RRR: 9.5% [95% CI: 1.7%, 16.7%]P=0.02
00
22
44
66
88
1010
1212
1414
1616
1818
2020
00 66 1212 1818 2424 3030
N=12,153
Subpopulação com Múltiplos Fatores de Risco: Desfecho Primário de
eficácia (IM/AVC/Morte CV)
Placebo + AAA* 5.5%
Clopidogrel + AAA* 6.6%
RRR: -20% [95% CI: -58.8%, 9.3%]p=0.20
Bhatt DL. Presented at ACC 2006.
Tax
a d
e ev
ento
s p
rim
ário
s (%
)
0
2
4
6
8
10
Seguimento
0 6 12 18 24 30
SeguimentoSeguimento
Subpopulação com Múltiplos Fatores de Risco: Desfecho Secundário de eficácia
(IM/AVC/Morte CV)
Tax
a cu
mu
lati
va d
e ev
ento
s, (
%)
Tax
a cu
mu
lati
va d
e ev
ento
s, (
%)
Placebo + AAS* 13.3%
Clopidogrel + ASA*13.5%
RRR: -1.4% [95% CI: -22.2%, 15.9%]P=0.88
Bhatt DL. Presented at ACC 2006.
N=3284
00
22
44
66
88
1010
1212
1414
00 66 1212 1818 2424 3030
Implicações Clínicas Dupla antiagregação
• Na fase aguda, estudos prévios haviam demonstrado benefícios da dupla
antiagregação no período de 1 ano pós angioplastia e uso de stent
• Para pacientes estáveis, o estudo CHARISMA sugere efeitos diferenciais
na terapia dual a longo prazo conforme o tipo de paciente::
– NÃO Recomendado para Prevenção Primária
– Benefício na prevenção Secundária (CAD, CVD, or PAD)
• Morte CV/IM/AVC - 9 eventos prevenidos por 1000 pacientes
tratados
• Importante: 2 sangramentos severos GUSTO por 1000 pacientes
tratados
Prevenção Primária
• Recomendação do EUSI (European Stroke Initiative, 2003)
Terapia com estatinas
é recomendado
para pacientes de alto-risco
Nível I
Prevenção Secundária
• Recomendação do EUSI (European Stroke Initiative, 2003)
Terapia com estatinas
é recomendado
para todos os pacientes
Nível I
RRR 25%
Melhor???
Mensagem principal
Quanto menor o LDL-C,
MELHOR
OBRIGADA!