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ANTIBACTERIANOS. ASPECTOS FARMACOLOGICOS Y QUIMICOFARMACÉUTICOS PABLO PINOS BECERRA TRABAJO DE FIN DE GRADO. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID INTRODUCCION Desde principios del siglo XX, cuando el medico alemán Paul Ehrlich imaginó un producto que fuese nocivo para los microorganismos patógenos y a su vez inocuo para los seres humanos hasta el conocimiento a nivel molecular del prontosil, que fue la primera sulfamida conocida con acOvidad anObacteriana han transcurrido mas de 100 años en los que el conocimiento quimicofarmacéuOco y farmacológico han sido fundamentales • Comprobar el uso de sulfamidas en la pracOca clínica actual, asi como indagar en sus posibles futuras indicaciones • Elaborar un protocolo experimental para alumnos de la asignatura “Química FarmacéuOca” Acceso a arZculos cienZficos de bases de datos online para obtener información del estado actual de la invesOgación con sulfamidas , libros de texto y un protocolo descrito en “Journal of chemical educaOon” para la parte experimental REVISION Y PANORAMA ACTUAL DE SULFAMIDAS ANTIBACTERIANAS Las sulfamidas anObacterianas basan su acOvidad en la analogía al acido p aminobenzoico. La inhibición se produce de forma compeOOva, y los susOtuyentes en el nitrógeno condicionan el lugar de acción. No obstante, también presentan otras acOvidades, como efecto hipoglucemiante, y actualmente también se han descrito efectos anOvíricos o anOmigrañosos. OBJETIVOS MATERIAL Y METODOS RESULTADOS Y DISCUSION PARTE EXPERIMENTAL. SINTESIS DEL SULFATIAZOL Como anObióOcos en territorio español encontramos escasas especialidades, como la sulfadiazina, empleada como profilácOco de infecciones en quemadura; el sulfame.zol, usado en infecciones urinarias; y el sulfametoxazol, usado en asociación fija para el tratamiento de algunas neumonías. El principal problema por el que se han relegado a las sulfamidas a una terapia de segunda elección es la aparición de resistencias. En la actualidad su uso esta restringido a patologías muy concretas. La mayoría de las resistencias descritas se ocasionan por la adquisición de genes mutantes mediante elementos móviles llamados integrones. En el caso de las sulfamidas se han descrito los genes sul1, sul2 y sul3, que codifican formas mutantes de la enzima dihidropteroato sintasa que no puede ser inhibida por el anObióOco. En ciertos estudios se observa que entre el 20 y el 40% de las bacterias son resistentes. Cabe destacar cepas del meningococo con mas del 80% de cepas resistentes La parte experimental del trabajo consiste en proponer un protocolo de síntesis que evite los inconvenientes de la síntesis de sulfanilamida que se realiza en el laboratorio del departamento de química orgánica y farmacéuOca, como el trabajar con reflujos largos o con amoniaco a temperaturas elevadas Por esta razón se intento reproducir un protocolo ya descrito únicamente con los materiales disponibles por los alumnos O NH S O Cl Cl O + O NH S O O Cl Acetanilida Cloruro de sulfurilo Cloruro de ácido 4acetamido bencenosulfónico Síntesis del cloruro de acido pacetamido bencenosulfónico 3(cloromeOl) pentanodiona Tiourea 2Tiazolamina O O Cl + S N H 2 NH 2 H 3 PO 4 H 2 O, Δ N H S NH 2 Síntesis de la 2.azolamina Síntesis del sulfa.azol O NH S O O Cl + N H S NH 2 acetonitrilo seco K 2 CO 3 HCl 30', Δ O NH S O O NH N H S O NH S O O NH N H S N H 2 S O O NH N H S Cloruro de ácido 4acetamido Tiazolamina NOazolNácido 4acetamido bencenosulfónico bencenosulfónico NOazolNácido 4acetamido bencenosulfónico SulfaOazol CONCLUSIONES A pesar de su alta acOvidad teórica, las sulfamidas presentan un bajo perfil de efecOvidad por la aparición de múlOples resistencias. No obstante se siguen empleando por su seguridad y amplia experiencia de uso BIBLIOGRAFIA Y REFERENCIAS Prescoj, Harley, Klein. Microbiología. Quinta Edición. Madrid: McGrawHillInteramericana de España; 2002; Damaso D. Historia de los anObióOcos y quimioterápicos. AnObacterianos. Ed. MarkeOng Pharma, SA. Madrid 1991; 1:123; Avendaño, Carmen. Introducción a la química farmacéuOca. Ed. Mc Graw Hill. 2ª Ed. Año 2001. Pags. 224228; Vermeire, K. et al. (2002): «CADA inhibits human inmunodeficency virus and human herpesvirus 7 replicaOon by downmodulaOon of the celular CD4 receptor». Virology 302: 342353. ; Schreiber, R.; Manze, B.; Haussels, A. y De Vry, J. (1999): «Effect of the 5 HT1A receptor agonist ipsapirone on operant selfadministraOon of ethanol in rat». Eur. Neuropsycopharmacol. 10: 3742; Ficha tecnica de flammazine cerio, NR: 58354. Disponibe en hjp://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/x/58354/FT_58354.pdf ; Vademecum.es [sede web]. Madrid: UBM Medica Spain; 2010 [acceso 05 de junio de 2015]. Disponible en : hjp://www.vademecum.es/principiosacOvossulfametoxazol+y+trimetoprimaj01ee01 ; PerezTrallero, E., Iglesias, L. Tetraciclinas, sulfamidas y metronidazol. Enfer Infecc Microbiol Clin. 2003; 21(9):5209 ; Sabate M, Guillem P. Estructura y función de los integrones. Enfer Infecc Microbiol Clin. 2002;20:3415. ; Sköld, O. Sulfonamide resistance: mechanisms and trends. Drug resistance updates. 2000. 3, 155160 ; Boyle, J., Ojy, S., Sarojini, V.; A safer and convenient synthesis of sulfathiazole for undergraduate organic and medicinal chemistry classes. Journal of chemical educaOon. 2012. Vol 89, Nº1 pags. 141143 La reproducción del experimento de Boyle fracasó, probablemente por la modificación de las condiciones experimentales
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ANTIBACTERIANOS. ASPECTOS FARMACOLOGICOS Y QUIMICOFARMACÉUTICOS
PABLO PINOS BECERRA TRABAJO DE FIN DE GRADO. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
INTRODUCCION
Desde principios del siglo XX, cuando el medico alemán Paul Ehrlich imaginó un producto que fuese nocivo para los microorganismos patógenos y a su vez inocuo para los seres humanos hasta el conocimiento a nivel molecular del prontosil, que fue la primera sulfamida conocida con acOvidad anObacteriana han transcurrido mas de 100 años en los que el conocimiento quimicofarmacéuOco y farmacológico han sido fundamentales
• Comprobar el uso de sulfamidas en la pracOca clínica actual, asi como indagar en sus posibles futuras indicaciones
• Elaborar un protocolo experimental para alumnos de la asignatura “Química FarmacéuOca”
Acceso a arZculos cienZficos de bases de datos online para obtener información del estado actual de la invesOgación con sulfamidas , libros de texto y un protocolo descrito en “Journal of chemical educaOon” para la parte experimental
REVISION Y PANORAMA ACTUAL DE SULFAMIDAS ANTIBACTERIANAS
Las sulfamidas anObacterianas basan su acOvidad en la analogía al acido p-‐aminobenzoico. La inhibición se produce de forma compeOOva, y los susOtuyentes en el nitrógeno condicionan el lugar de acción.
No obstante, también presentan otras a c O v i d a d e s , c o m o e f e c t o hipoglucemiante, y actualmente también se han descrito efectos anOvíricos o anOmigrañosos.
OBJETIVOS MATERIAL Y METODOS
RESULTADOS Y DISCUSION
PARTE EXPERIMENTAL. SINTESIS DEL SULFATIAZOL
Como anObióOcos en territorio español encontramos escasas especialidades, como la sulfadiazina, empleada como profilácOco de infecciones en quemadura; el sulfame.zol, usado en infecciones urinarias; y el sulfametoxazol, usado en asociación fija para el tratamiento de algunas neumonías. El principal problema por el que se han relegado a las sulfamidas a una terapia de segunda elección es la aparición de resistencias. En la actualidad su uso esta restringido a patologías muy concretas. La mayoría de las resistencias descritas se ocasionan por la adquisición de genes mutantes mediante elementos móviles llamados integrones. En el caso de las sulfamidas se han descrito los genes sul1, sul2 y sul3, que codifican formas mutantes de la enzima dihidropteroato sintasa que no puede ser inhibida por el anObióOco. En ciertos estudios se observa que entre el 20 y el 40% de las bacterias son resistentes. Cabe destacar cepas del meningococo con mas del 80% de cepas resistentes
La parte experimental del trabajo consiste en proponer un protocolo de síntesis que evite los inconvenientes de la síntesis de sulfanilamida que se realiza en el laboratorio del departamento de química orgánica y farmacéuOca, como el trabajar con reflujos largos o con amoniaco a temperaturas elevadas Por esta razón se intento reproducir un protocolo ya descrito únicamente con los materiales disponibles por los alumnos
O
NH S
O
Cl Cl
O
+O
NH S
O
OCl
Acetanilida Cloruro de sulfurilo Cloruro de ácido 4-‐acetamido bencenosulfónico
Síntesis del cloruro de acido p-‐acetamido
bencenosulfónico
3-‐(cloromeOl) pentanodiona Tiourea 2-‐Tiazolamina
OO
Cl+
S
NH2 NH2
H3PO4
H2O, Δ NH
SNH2
Síntesis de la 2-‐.azolamina
Síntesis del sulfa.azol O
NH S
O
OCl + N
H
SNH2
acetonitrilo secoK2CO3
HCl30',Δ
O
NH S
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ONH
NH
S
O
NH S
O
ONH
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SNH2 S
O
ONH
NH
S
Cloruro de ácido 4-‐acetamido Tiazolamina N-‐Oazol-‐N-‐ácido 4-‐acetamido bencenosulfónico bencenosulfónico
N-‐Oazol-‐N-‐ácido 4-‐acetamido bencenosulfónico SulfaOazol
CONCLUSIONES
A pesar de su alta acOvidad teórica, las sulfamidas presentan un bajo perfil de efecOvidad por la aparición de múlOples resistencias. No obstante se siguen empleando por su seguridad y amplia experiencia de uso
BIBLIOGRAFIA Y REFERENCIAS
Prescoj, Harley, Klein. Microbiología. Quinta Edición. Madrid: McGraw-‐Hill-‐Interamericana de España; 2002; Damaso D. Historia de los anObióOcos y quimioterápicos. AnObacterianos. Ed. MarkeOng Pharma, SA. Madrid 1991; 1:1-‐23; Avendaño, Carmen. Introducción a la química farmacéuOca. Ed. Mc Graw Hill. 2ª Ed. Año 2001. Pags. 224-‐228; Vermeire, K. et al. (2002): «CADA inhibits human inmunodeficency virus and human herpesvirus 7 replicaOon by down-‐modulaOon of the celular CD4 receptor». Virology 302: 342-‐353. ; Schreiber, R.; Manze, B.; Haussels, A. y De Vry, J. (1999): «Effect of the 5-‐ HT1A receptor agonist ipsapirone on operant self-‐administraOon of ethanol in rat». Eur. Neuropsycopharmacol. 10: 37-‐42; Ficha tecnica de flammazine cerio, NR: 58354. Disponibe en hjp://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/x/58354/FT_58354.pdf ; Vademecum.es [sede web]. Madrid: UBM Medica Spain; 2010-‐ [acceso 05 de junio de 2015]. Disponible en :hjp://www.vademecum.es/principios-‐acOvos-‐sulfametoxazol+y+trimetoprima-‐j01ee01 ; Perez-‐Trallero, E., Iglesias, L. Tetraciclinas, sulfamidas y metronidazol. Enfer Infecc Microbiol Clin. 2003; 21(9):520-‐9 ; Sabate M, Guillem P. Estructura y función de los integrones. Enfer Infecc Microbiol Clin. 2002;20:341-‐5. ; Sköld, O. Sulfonamide resistance: mechanisms and trends. Drug resistance updates. 2000. 3, 155-‐160 ; Boyle, J., Ojy, S., Sarojini, V.; A safer and convenient synthesis of sulfathiazole for undergraduate organic and medicinal chemistry classes. Journal of chemical educaOon. 2012. Vol 89, Nº1 pags. 141-‐143
La reproducción del experimento de Boyle fracasó, probablemente por la modificación de las condiciones experimentales
