Ambulatrio de Neurovascular FamemaProf. Dr. Milton MarchioliDr. Fbio de Araujo Pereira

INTRODUO A terapia antiplaquetria usada tanto para a tratamento de acidente vascular cerebral isqumico agudo quanto para a preveno de acidente vascular cerebral e reduz a incidncia de AVC em pacientes com alto risco para a aterosclerose , e naqueles com doena sintomtica cerebrovascular conhecida.

ASPIRINA - A aspirina, o agente mais comumente utilizado antiplaquetrio, inibe a enzima ciclo-oxigenase, reduzindo a produo de tromboxano A2, um estimulador de agregao de plaquetas. Isto interfere com a formao de trombos, reduzindo assim o risco de isquemia.

AAS reduz a incidncia de AVC, infarto do miocrdio ou morte vascular em cerca de 25% (nvel I de evidncia). Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy I: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308:81106.

Dois grandes estudos, mostraram que o uso de AAS nas primeiras 48 h da instalao do AVC reduz a recorrncia do AVC. No IST (International Stroke Trial), e no CAST (Chinese Acute Stroke Trial), o uso de AAS levou reduo relativa no risco (RRR) de recidiva de AVC em 14 dias e 30 dias, em 23%. International Stroke Trial Collaborative Group. International stroke trial (IST): A randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349:15691581.CAST: Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute stroke trial) Collaborative Group. Lancet 1997; 349:16411649.

Doses variadas, entre 30mg e 1300mg de AAS tm demonstrado eficcia semelhante na preveno secundria de AVC, infarto do miocrdio ou morte vascular . The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991; 325:12611266. Taylor DW, Barnett HJ, Haynes RB, et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomised controlled trial: ASA and Carotid Endarterectomy (ACE) Trial Collaborators. Lancet 1999; 353:21792184. Algra A, van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:197199.

Com base nisto, o FDA (Food and Drug Administration) americano, bem como a American Stroke Association, tm recomendado a dose de 50mg a 325mg de AAS na preveno secundria de AVC. Sacco RL et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke. Stroke 2006;37;577-617.

O I Consenso Brasileiro do Tratamento da Fase Aguda do AVC, sugere o uso de 200mg a 500mg ao dia. Sociedade Brasileira de Doenas Cerebrovasculares. Primeiro Consenso Brasileiro do Tratamento da Fase Aguda do Acidente Vascular Cerebral. Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4):972-980

A eficcia da aspirina para prevenir eventos isqumicos cardiovasculares e acidente vascular cerebral apoiada por uma meta-anlise - Antitrombotic Trialist Collaboration (ATC) publicado em 2002. A ATC analisou 195 ensaios clnicos randomizados comparando terapia antiplaquetria, principalmente aspirina, com placebo na preveno de acidente vascular cerebral, infarto do miocrdio (IAM) e morte vascular entre os pacientes de alto risco com alguma doena vascular ou outra condio que implica em aumento do risco de doena vascular oclusiva. Os pacientes tratados com um agente antiplaquetrio (principalmente aspirina) tiveram uma reduo de 25% do risco relativo de AVC no-fatal em comparao com placebo.

Em subanlise de pacientes do ATC 2002 com doena cerebrovascular prvia (AIT ou AVC), a terapia antiplaquetria reduziu o risco de acidente vascular cerebral secundrio, IM ou morte vascular em 22%, o benefcio absoluto foi de 36 eventos evitados por cada 1000 pacientes tratados em 29 meses . O benefcio da terapia antiplaquetria foi independente da idade, sexo (superior ou inferior a 65 anos), diabetes, ou hipertenso. Resultados semelhantes foram relatados em uma meta-anlise de 2009 com 16 ensaios controlados com placebo de preveno secundria; aspirina reduziu o risco de qualquer evento vascular grave em 19% e reduziu o risco de AVC isquemico em 22% .

No European Stroke Prevention Study-2 (ESPS-2), 50 mg de aspirina por dia reduziram o risco de derrame em 18% em comparao com placebo (29 casos impedidos por 1000 tratados), um efeito de magnitude comparvel aos outros estudos j referidos. Este benefcio observado com a aspirina em baixa dose consistente com as observaes em testes laboratoriais que 30 mg de aspirina por dia resultam na supresso completa da produo de tromboxano A2 .

CLOPIDOGREL - clopidogrel um tienopiridina que inibe seletivamente a unio da adenosina-difosfato (ADP) a seu receptor plaquetrio. Esta inibio de carter irreversvel, portanto , a restaurao da funo plaquetria normal depende da gnese de plaquetas novas (aproximadamente 7 dias).

Estudos foram conduzidos comparando Clopidogrel versus aspirina (CAPRIE), clopidogrel mais aspirina versus clopidogrel (MATCH) e clopidogrel mais aspirina versus aspirina (CHARISMA).CAPRIE Steering comitee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996 Nov 16; 348(9038):1329-1339. Diener HC et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high risk patients (MATCH): randomised, double blind, placebo, controlled trial. Lancet 2004 Jul 24;364(9431):331-7 Bhatt DL et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothombotic event prevention: rationale and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) trial. N Engl J Med 2006 Mar 12.

O estudo CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirina in Patients at Risk of Ischemic Events), randomizou 19185 pacientes e comparou clopidogrel 75mg/d versus aspirina 325mg/d, na preveno de AVC, infarto do miocrdio ou morte vascular em pacientes de risco, quais sejam, com doena cardiovascular isqumica, AVCI ou doena vascular perifrica sintomtica. Observou RRR em 8,7% com clopidogrel em relao aspirina (5,32% eventos anuais com clopidogrel versus 5,83% com aspirina). CAPRIE Steering comitee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996 Nov 16; 348(9038):1329-1339.

RRR = REDUO DE RISCO RELATIVO

O estudo MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent TIA or ischemic stroke) randomizou 7599 pacientes com AVCI ou AIT recente com algum fator de risco vascular adicional, para receber clopidogrel 75 mg mais aspirina 75mg, versus clopidogrel 75mg mais placebo, para preveno secundria de evento composto por AVCI, infarto do miocrdio, morte vascular. No observou diferena estatisticamente significante entre os grupos (15,7% vs 16%) no end point primrio, mas observou maior ndice de hemorragia sintomtica no grupo com associao clopidogrel mais aspirina quando comparado quele que usou apenas clopidogrel mais placebo (2,6% vs 1,3%), concluindo que a associao destes antiagregantes no trouxe benefcio adicional e aumentou o risco de sangramento. Diener HC et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high risk patients (MATCH): randomised, double blind, placebo, controlled trial. Lancet 2004 Jul 24;364(9431):331-7

O estudo CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), recentemente concludo, comparou a associao de clopidogrel 75mg mais aspirina 75-162mg, versus aspirina 75 -162 mg mais placebo, na preveno de eventos combinados por mortalidade cardiovascular, AVC, infarto do miocrdio em pacientes de alto risco cardiovascular. De forma geral, no se observou diferena estatisticamente significativa entre os dois grupos (6,8% de eventos combinados para o grupo clopidogrel mais aspirina, versus 7,3% no grupo aspirina mais placebo). Uma discretssima diferena a favor da combinao de antiagregantes nos subgrupos com aterotrombose clinicamente evidente e naquele com associao de mltiplos fatores de risco foi sugerida. Bhatt DL et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothombotic event prevention: rationale and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) trial. N Engl J Med 2006 Mar 12.

DIPIRIDAMOL um antitrombtico com capacidade para modificar a funo plaquetria, especialmente a agregao e a aderncia (fatores associados com a iniciao da formao do trombo). O mecanismo de ao relaciona-se com sua capacidade de inibir a atividade das enzimas adenosina desaminase e fosfodiesterase. Esta inibio aumenta os nveis intracelulares de adenosina, nucleotdeos de adenosina e AMP cclico.

O ESPS-2 (European Stroke Prevention Study), estudou 6602 pacientes com AIT ou AVC recente e demonstrou a eficcia do dipiridamol na preveno secundria de AVC. A associao de dipiridamol 400mg/d mais aspirina 50mg/d, foi superior ao dipiridamol sozinho, bem como aspirina sozinha na preveno secundria de AVC quando em comparao com o placebo. A RRR foi de 37% com a terapia combinada, 18,1% com o dipiridamol sozinho e 16,3% com a aspirina sozinha em comparao ao placebo. O principal efeito colateral observado foi cefalia.RRR = REDUO DE RISCO RELATIVO

Diener HC et al. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996 Nov;143(1-2):1-13.

O ensaio ESPS-2 selecionou aleatoriamente 6602 pacientes com um ataque AIT ou acidente vascular cerebral isquemico para um de quatro grupos: 200 mg ER-DP sozinho dado duas vezes por dia; aspirina 25 mg sozinho dado duas vezes por dia; aspirina 25 mg mais 200 mg de dipiridamol (ER-DP) duas vezes ao dia e placebo . Um benefcio independente e significativo para a reduo de risco de AVC foi observada tanto para monoterapia ER-DP (odds ratio [OR] 0,81) e monoterapia com aspirina (OR 0,79) em comparao com placebo. O benefcio da combinao aspirina mais ER-DP foi significativamente maior ainda que os dois componentes em monoterapia .

ESPRIT (European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial), que incluiu pacientes com at 6 meses de AIT ou AVCI no incapacitante, de origem aterotrombtica, para receber 30 a 325mg/d (mdia 75mg/d) de aspirina isoladamente (1376 pacientes), versus terapia combinada de aspirina com dipiridamol 200mg 2 vezes ao dia (1363 pacientes), na preveno de eventos vasculares combinados (AVCI, IAM ou morte vascular). A terapia combinada mostrou-se mais efetiva (13% de eventos vasculares), do que o uso da aspirina isoladamente (16% de eventos vasculares). Houve mais abandono do uso da terapia combinada que da aspirina isoladamente (470 versus 184), principalmente por cefalia.ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial. Lancet. 2006 May 20;367(9523):1665-73.

O estudo PROFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), utilizou dipiridamol mais aspirina versus clopidogrel, associado ou no a telmisartan versus placebo, tendo como end point primrio a recorrncia de AVC 20,21. No houve diferena na recorrncia de AVC entre os 2 grupos (9% dos pacientes de ambos os grupos tiveram recorrncia). Hans-Christoph Diener, Ralph L Sacco, Salim Yusuf et al. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Eff ectively Avoiding Second Strokes (PROFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet Neurol 2008; 7: 8758.

Hans-Christoph Diener, Ralph L Sacco, Salim Yusuf et al. Aspirin and Extended-Release Dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent Stroke. New Engl J Med 2008; 359: 1239-51

Portanto, so opes teraputicas de antiagregantes plaquetrios para preveno secundria de AVCI preferencialmente aterotrombtico e lacunar, o cido acetil saliclico, o clopidogrel e a associao de dipiridamol mais aspirina. A escolha por um destes esquemas teraputicos deve basear-se em custo - efetividade, efeitos colaterais, tolerabilidade e resposta teraputica, de forma individualizada.Sacco RL et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke. Stroke 2006;37;577-617

Ticlopidina - Ticlopidina um tienopiridina com uma estrutura qumica e mecanismo de ao semelhante ao clopidogrel. Seu papel na preveno de AVC foi avaliada em trs ensaios principais.

No estudo CATS comparou-se ticlopidina com placebo em pacientes que haviam sofrido um acidente vascular cerebral significativo. Em uma mdia de 24 meses de acompanhamento, o desfecho primrio composto de acidente vascular cerebral, infarto do miocrdio (IAM) e morte vascular foi significativamente menor com ticlopidina em comparao com placebo (10,8% versus 15,3 %). RRR 30 por cento).RRR = REDUO DE RISCO RELATIVO CAST: Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute stroke trial) Collaborative Group. Lancet 1997; 349:16411649.

Cilostazol - O cilostazol um inibidor da fosfodiesterase 3 que utilizado principalmente para a claudicao intermitente em pacientes com doena arterial perifrica. Vrios ensaios controlados descobriram que cilostazol eficaz para prevenir eventos isqumicos cerebrais. Cilostazol Stroke Prevention Study : A Placebo-Controlled Double-Blind Trial for Secondary Prevention of Cerebral Infarction. (CSPS) Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial.Lancet Neuro 2010 Oct;9(10):959-68

A aspirina eficaz para a preveno secundria do AVCI em pacientes com AIT no cardioemblico e acidente vascular cerebral isqumico. No entanto, o tratamento com clopidogrel foi melhor do que a aspirina em desfechos compostos de acidente vascular cerebral, IAM, ou morte vascular no estudo CAPRIE . A combinao de aspirina e ER-DP (dipiridamol) tiveram maior benefcio para reduo do risco de derrame secundrio do que a aspirina isoladamente em dois ensaios clnicos (ESPS-2 e ESPRIT) .

ESCOLHA DE TERAPIA INICIAL

As diretrizes atuais da American Heart Association / American Stroke Association (AHA/ASA) e do American College of Chest Physicians (ACCP) recomendam que os pacientes com um evento isqumico enceflico no cardioemblico (aterotrombtico, lacunar, ou criptognica) e nenhuma contraindicao recebam um agente antiplaquetrio para reduzir o risco de AVC recorrente.Essas diretrizes, sugerem que a aspirina, clopidogrel, e a combinao de aspirina e dipiridamol de liberao prolongada so opes aceitveis para prevenir recorrencia de AVC no cardioemblico e AIT.

Diretrizes AmericanasA administrao de AAS oral 325 dentro de 24 a 48 horas aps AVC recomendada como tratamento para a maioria dos pacientes devendo ser mantida por 2 a 4 semanas.(Classe I , nivel A)Aspirina no deve ser considerada como substituta para outras intervenes agudas para o AVC , incluindo a administrao de RtPA.(Classe III , nvel B)A administrao de aspirina em terapia adjunta com trombolticos no recomendada.(Classe III , nvel A)A administrao de clopidogrel somente ou em combinao com aspirina no recomendada para o tratamento de AVC agudo.