“Atualização em Hematologia e Oncologia Pediátricas”

“Quando pensar em doenças hematológicas na criança”

Carlos Alberto Scrideli

Professor Associado

Departamento de Puericultura e Pediatria

FMRP -USP

Sumário

• Doenças Hematológicas – Doenças neoplásicas

• Leucemias • Linfomas

– Doenças benignas • Aplasias • Anemias • Coagulopatias • Doenças dos glóbulos brancos

• Quando pensar?

Doenças hematológicas malignas

• Leucemias – Neoplasia maligna

– Proliferação de células imaturas • Imaturas (blastos) nas formas agudas

• Mais maduras - crônicas

– Tecido hematopoiético

– Se origina e infiltra a MO

– Geralmente envolve o sangue periférico

– Pode infiltrar o baço, fígado e linfonodos

Leucemias na criança

Linfóide Mielóide

Agudas

Linfóide Mielóide

Crônicas

Leucemias

97%

20% 80%

3%

Leucemias agudas

• LLA • 80% das leucemias

• 75-85% linhagem B • 15-25% linhagem T

• Incidência

• pico entre 2 - 5 anos • 7-40 casos/milhão

• EEUU – 40 casos/milhão • Brasil – 20-40 casos/milhão

• Sobrevida • 80-85%

• Câncer mais comum da criança e do adolescente • 25-30% dos cânceres para a faixa etária

• LMA • 20% das leucemias

• Incidência

• Bimodal – Adolescência – Adultos >55 anos

• 1-13 casos/milhão

• Sobrevida

• 50-60%

Pode a leucemia da infância ser detectada precocemente?

• Não existe nenhum teste específico para detecção precoce da leucemia

• Período menor de latência, crescem rapidamente e são invasivas

• Doença é encontrada devido a sintomas que a levam a procurar atendimento médico

• Diagnóstico difícil – apresenta sintomas similares a doenças comuns – dificulta diagnóstico precoce

• Melhor estratégia para a detecção precoce

• Atenção imediata aos sinais e sintomas da doença

• Importante – Diagnóstico o mais precoce possível

– Determinar qual o tipo de leucemia está presente

– Qual tratamento é o mais adequado para uma melhor chance de cura

• Observação de perto de crianças de risco – Síndromes genéticas conhecidas que levam a aumento de risco de

desenvolvimento de leucemia – S. Down, S. Bloom, Anemia de Fanconi, etc

– Crianças com outros cânceres tratadas com QT/Rdt

– Crianças recebendo drogas imunossupressoras

Pode a leucemia da infância ser detectada precocemente?

Leucemias - sintomas • Poucos dias a meses

• Leves a graves

• Medula óssea leucêmica

– Tomada por blastos

• Medula óssea normal

– Série vermelha

– Série branca

– Série megacariocítica

Sintomas – decorrentes da não produção normal do sangue e infiltração dos órgãos pelos blastos e suas consequências

Leucemias agudas apresentação clínica

• Febre baixa - 61%

• Hepatoesplenomegalia - 68%

• Linfadenopatia - 50%

• Sangramento (petéquias e equimoses) - 48%

• Dor óssea - 23%

• Massa mediastinal - 10%

Petéquia/equimose

Adenomegalia/hepatoespleno

LLA T

Adenomegalia

LLA T

LLA - lesão óssea

• Lesões osteolíticas

• Osteoporose

• Linhas transversais radiolucentes metafisárias

Alargamento mediastinal

LLA T

Leucemias agudas apresentação clínica

• Gerais: anorexia, perda de peso, irritabilidade

• Alterações renais: – nefropatia úrica

– invasão tumoral

• Anormalidades metabólicas – hiperuricemia

– hiperpotassemia

– hiperfosfatemia

• Artralgia/artrite

• Acometimento hepático

Leucemias agudas apresentação clínica

• Sintomas gastrointestinais:

– sangramento, obstrução, perfuração

• Sintomas torácicos:

– SVCS, compressão traquéia

• Sintomas cardiocirculatórios: ICC

• CIVD- LMA M3

• Pele - LMA

• Tu sólidos (cloromas)

– ossos, partes moles, órbita, área epidural - LMA M4/M5

Síndrome da veia cava superior

Edema facial, distensão venosa parte superior do corpo

LLA-T

Compressão traqueal por massa mediastinal

LLA-T

Infitração da pele

LMA – M4 - lactente

LMA M5 (monocítica)

Cloroma

Leucemias agudas apresentação clínica

• Hipertrofia de gengivas - 25% LMA

• Testículo - <2% -aumento doloroso

• Leucoestase (>100.000/dL) – AVC

– alterações metabólicas (ác. úrico, Ca, K e P),

– priapismo

• SNC- 5% – HIC (cefaléia, vômito, rigidez de nuca, papiledema),

– convulsão

– paralisia de nervos cranianos

– compressão espinal

– distúrbio de comportamento

– sangramento

Hipertrofia gengivas

Acomentimento gonadal

LLA pré-B

Leucemia SNC

Sangramento SNC

LMA M3

Leucemias agudas apresentação clínica

• RN/Lactentes com S. Down – Mielopoese anormal transitória (TAM)

– Leucocitose com alta porcentagem de blastos e eventualmente trombocitopenia e hepatoesplenomegalia

– Indistinguível de LMA megacariocítica

– Regressão espontânea – 4-8 semanas – 10-20% óbitos

– 5-10% lactentes

– 20-30% evoluem com LMA-M7

Leucemias agudas diagnóstico

• Hemograma- pode não haver blasto circulante – Leucócitos:

• <10.000/mm3 - 45%

• 10.000-50.000/mm3 - 29%

• >50.000/mm3 - 26%

– Hemoglobina: • <7 g/dl- 43%

• 7-11 g/dl- 45%

• >11 g/dl- 12%

– Plaquetas: • <20.000/mm3 - 28%

• 20.000-100.000/mm3 - 47%

• >100.000/mm3 - 25%

Quando pensar em leucemia?

• Clínico – somatória de sinais e sintomas • Sinais de sangramento

• Sinais de anemia

• Febre

• Linfadenomegalia

• Hepatoesplenomegalia

• Dor em membros • Ossos e articulações

Quando pensar em leucemia?

• Clínico – somatória de sinais e sintomas • Alterações na pele

• Alteração SNC • Alteração pares cranianos

• Vômitos, cefaleia

• Alterações respiratórias • Tosse não produtiva, ortopnéia, sinais de compressão traqueal ou

brônquica

• Dificuldade de respirar e dor torácica

• Alterações de outros sítios: • Testículos – aumento doloroso

• Intestinos - massa abdominal, distensão e desconforto abdominal

• Rins – infiltração parênquima

Quando pensar em leucemia

• Hemograma

– Alteração em 2 ou mais linhagens

• Leucócitos – Leucocitose ou leucopenia

– Presença de blastos

• Glóbulos vermelhos – Anemia normocítica e normocrômica

• Plaquetas – Plaquetopenia

Diagnóstico

• Punção /biópsia – > 25% de blastos LLA – > 20% de blastos LMA

Diagnóstico

• Imunofenotipagem

– Detecção de antígenos associadas com diferentes linhagens

hematopoiéticas através de anticorpos monoclonais

• Subtipos de LLA

• Subtipos de LMA

• Biologia molecular

– Marcadores prognósticos e de tratamento

• Classificação de risco

• Tratamento adequado

Protocolo SLE 5 anos

GBTLI-85 60,5%

GBTLI-93 72,4%

GBTLI-99 74,8%

GBTLI-09 84,4%

Sobrevida dos pacientes com LLA tratados com Protocolos do Grupo Brasileiro de Tratamento das

Leucemias na Infância no HCFMRP-USP

N= 223

33

FMRP-USP Pacientes de 0-18 anos (2004-2018) – 50 casos • LMA de novo – 40

• LMA M3 – 16 • LMA M2/M4Eo - 6

• LMA M7 Down – 6 • LMA secundária - 4

Linfomas

• Cânceres que se originam do sistema linfático

– Linfonodos

– Tonsilas

– Timo

– Baço

– Medula óssea

– Outros tecidos linfoides – p. ex., placas de Peyer

• 2 tipos principais

– Linfomas de Hodgkin

– Linfomas não Hodgkin

Linfomas

• Linfomas Hodgkin

– Neoplasia derivadas de células de linhagem B centro-germinativas dos linfonodos • Células de Reed-Sternberg e variantes

– Distribuição de incidência - 3 formas • Infantil - escolares e adolescentes até 14 anos

– Rara antes dos 5 anos

• Adulta jovem – 15-34 anos

• Adulta – 55-74 anos

– Sobrevida em 5 anos - pacientes pediátricos • Estadios baixos (I e II)- 85-97%

• Estadios altos (III e IV) – 70-100%

Linfomas

• Linfomas não Hodgkin – Neoplasia de linfócitos e seus precursores – 15% das neoplasias da criança – Sobrevida em 5 anos – pacientes pediátricos

• Estadios baixos (I e II)- > 85% • Estadios altos (III e IV) – 66-90%

– Grande número de subtipos diferentes • Na criança e adolescente os mais comuns

– Linfoblástico – Burkitt e Burkitt-like – Difuso de grandes células B – Anaplásico de grandes células

Linfomas

– Diagnóstico » Biópsia

• Histologia, IHQ

• Citogenética, Biologia Molecular

» Exames complementares • Hemograma, bioquímicos, LCR, mielograma, etc

» Exames de imagem • Raio-X, USG, CT, RNM

• PET-CT – Linfoma de Hodgkin

– Estadiamento

– Tratamento • Quimioterapia ± radioterapia

Linfomas – quando pensar • Aumento de tecidos sistema linfático ou disseminação extra-nodal • Sinais sistêmicos B

Linfomas – quando pensar

• Adenomegalia – Gânglios indolores, endurecidos, aderidos a planos profundos

– Crescimento rápido ou indolente

• Esplenomegalia

• Sintomas B – LH e LAGC – Febre

– Perda de peso inexplicada (> 10%)

– Sudorese noturna

• Fadiga

• Prurido no corpo - LH

• Compressão ganglionar – Tosse, dificuldade de respirar e dor torácica

– Desconforto e distensão abdominal

• Infiltração tumoral – SNC, medula óssea, rins, pâncreas, fígado, ovários e testículos, ossos, orofaringe e

faringe

Linfoma de Hodgkin

• Linfadenopatia – Cervical, mediastinal, supraclavicular e axilar

• Mais frequentes

– Comprometimento infradiafragmático inicial • Infrequente na criança – 3% casos

• Sintomas sistêmicos – Sintomas B

• Febre - > 38º C • Perda de peso inexplicada - >10% em 6 meses • Sudorese noturna

– Prurido • Mais comum em doença avançada

– Dor ganglionar induzida por álcool

Linfoma não-Hodgkin

• Crianças – Apresentação extra-nodal mais frequente

• Intra-abdominal - linhagem B • Intussuscepção intestinal • Infiltração renal

• Intra-torácica - linhagem T • Compressão traquéia • Síndrome veia cava inferior

• Pele, pulmão, músculos - LAGC e em HIV+ • Febre e perda de peso - LAGC e tubo digestivo • Linfomas grandes

• Síndrome de lise tumoral • hiperK, hiperPO4, hiperuricemia, hipoCa

Adenomegalia periférica

Cervical Supraclavicular

Axilar

Envolvimento tecido linfoide

Envolvimento do anel Waldeyer – Linfoma de Hodgkin

Envolvimento tecido linfoide

Envolvimento do baço – Linfoma de Hodgkin

Massa mediastinal anterior

Massa mediastinal com derrame pleural – Linfoma linfoblástico T

Adenomegalia mediastinal

Linfoma linfoblático T

Massa mediastinal anterior

Linfoma de Hodgkin

Intussuscepção ileo terminal

Linfoma Burkitt

Compressão torácica Síndrome da veia cava inferior

Linfoma linfoblático T

Linfoma Hodgkin

Adenomegalia axilar e supraclavicular Estadio II

Adenomegalia cervical e axilar Adenomegalia abdominal Infiltração baço Estadio IIIS

Adenomegalia cervical e axilar Adenomegalia torácica e abdominal Infiltração baço Metástase hepática Estadio IV

Infiltração de pâncreas e rim

Linfoma de Burkitt

Pele

LAGC – CD30 (ALK) +

Envolvimento ósseo

Linfoma linfoblástico B

Tumor primário SNC

Linfoma não Hodgkin

100 vs 92,3%

• Sobrevida FMRP-USP – Linfoma Hodgkin (n=33) – 0-21 anos (2007-2016)

Linfoma de Hodgkin

82,3±8,0 vs 63,8±11,0

Linfoma não Hodgkin

• Sobrevida FMRP-USP – Linfoma não-Hodgkin – 0-21 anos (n=45) (2007-2016)

Distúrbios da hemostasia

• Doenças decorrentes de alterações quantitativas e ou qualitativas de um ou mais fatores da coagulação e ou plaquetas.

– Sangramentos que pode variar em relação à gravidade e causa (espontânea ou traumática)

– Podem também ser diagnosticadas apenas por alterações laboratoriais.

Distúrbios da hemostasia

• Desafio para o Pediatra

– Variedade de patologias possíveis

– Potencial de gravidade

• Compreensão dos mecanismos básicos de coagulação

• Compreensão de suas formas de análise e interpretação

Quando pensar em coagulopatia?

• Sangramento não usual, espontâneo ou prolongado

• Presença de equimoses não usuais ou petéquias

• Alteração ocasional de exame de coagulação

– P.ex. – avaliação pré-operatória

Petéquias e equimoses

Equimoses

Equimoses e hematomas

Hemartrose e sangramento muscular

Sangramentos anormais

Pós-circuncisão

Medicação EV

Injeção IM

Mecanismo de coagulação

Alteração quantitativa e qualitativa de plaquetas

Alteração dos fatores de coagulação

Mecanismo de coagulação

• Fígado

– Sintetiza todos os fatores (exceto VIII e FvW), proteína C e S, AT III

• Vitamina K – cofator

– II (protrombina), VII, IX, X, prot C e S

Hemostasia primária

1- Adesão FvW+GpIb

3- Agregação Fibrinog+GpIIb-IIIa

2- Ativação

Cascata de coagulação

Ocorre “in vitro”, “in vivo” diferente

Cascata de coagulação

1- Fase de iniciação • Fator tecidual (TF)+VIIa

• Célula endotelial • Monócito • Outras

2- Fase de amplificação 3- Fase propagação • Superfície da plaqueta

Investigação distúrbio de coagulação

• Anamnese: – História familiar de sangramento:

• Sugere coagulopatia hereditária • Ausência de história familiar

– Não exclui novas mutações ou distúrbios de coagulação adquirido/secundário.

• Localização e intensidade do sangramento: – Sangramentos de mucosa ou cutâneos e petéquias

• Sugerem distúrbios de hemostasia primaria (doenças plaquetárias ou Von Willebrand).

– Sangramentos profundos como articulações (hemartroses), sangramentos musculares ou grandes hematomas • Sugerem deficiência de fator de coagulação

Investigação distúrbio de coagulação

• Sangramento localizado – Pode ser devido a problema outro que não coagulação

• Epistaxe unilateral – lesão local • Hematomas em braços e pernas isoladamente em criança ativa -

trauma

• Menino aprendendo a andar – Equimose e edema doloroso em cotovelos, joelhos e

quadris após quedas • Hemofilia e deficiência IX

• Menina adolescente – Sangramento menstrual excessivo, epistaxe bilateral

recorrente • DvW (mais comum das coagulopatias hereditárias)

• Púrpura mucocutânea e choque – CIVD associada a meningococemia ou infecção por gram

negativo

• Púrpura mucocutânea em diferentes graus de gravidade, associada com infecção viral precedente – PTI

• Rash petequial em nádegas e regiões extensoras associada com dor articular e abdominal, entre 2-10 anos – Púrpura de Henoch-Schönlein

Investigação distúrbio de coagulação

Investigação distúrbio de coagulação

• História clínica e o exame físico - minuciosos

• Importante

– Nem sempre o paciente possui história clinica relevante

– Achados laboratoriais surgem em exames de rotina ou pré-operatórios

Investigação distúrbio de coagulação

• Idade do surgimento do sangramento: – Caracterizar se houve sangramento desde o nascimento ou quando

lactente.

• Condições associadas ao sangramento: – Ocorrem de maneira espontânea ou apenas após traumas. – Sempre questionar se o paciente passou por algum desafio

hemostático (cirurgias, extração dentária, menarca, etc)

• Presença de anemia e necessidade de transfusão de hemocomponente: – Forma objetiva de quantificar a gravidade do sangramento.

• Medicações: – Uso de medicações que possam alterar o sistema de coagulação

(cumarínicos, quimioterápicos, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios)

História familiar

• Maioria da doenças – padrão recessivo

– Pode não haver história familiar

– Pesquisar consanguinidade

• Herança recessiva ligada ao X – sugestivo de Hemofilia ou deficiência do fator IX

– 30% sem história familiar

• Padrão autossômico dominante – sugestivo de DvW

– Manifestações podem ser leves

– Aparente história familiar negativa

Avaliação da criança com rash petequial ou sangramento mucocutâneo

• Petéquia e equimose com ou sem sangramento mucocutâneo – sugere trombocitopenia ou disfunção plaquetária ou vasculite

– Hemograma completo com contagem plaquetária

– Ver lâmina – EDTA – “clumping plaquetário”

– Ver tamanho das plaquetas ou volume plaquetário médio (VN: 7-11fL) • Plaquetas grandes – aumento do “turnover”, Síndrome de

Bernard-Solier

• Plaquetas pequenas – diminuição produção, Síndrome de Wiskott-Aldrich

“Clumping” plaquetário

Avaliação da criança com rash petequial ou sangramento mucocutâneo

• Outros exames – Tempo de sangramento

• Ivy modificado

• Alteração de plaquetas (quantitativas e qualitativas), vasculites e algumas doenças do colágeno

– Agregação plaquetária

• Alteração qualitativa da plaqueta – Trombastenia Glassman (adrenalina, colágeno, aa, ADP)

– Síndrome de Bernard Solier, algumas formas de DvW (ristocetina)

– Imunofenotipagem

• Marcadores de superfície – CD41, CD61 (GP IIb/IIIa) – Trombastenia Glanzmann

– CD42b (GPIb) – Síndrome de Bernard-Soulier

Alterações plaquetárias

• Quantitativas – Produção

• Aplasia de medula, processos infiltrativos, osteopetrose, SMD, drogas (QT), Rdt, nutricional (B12, folato), vírus (parvoB19)

– Destruição • Imune – PTI, LES, S. Evans, drogas, HIV, pós-transfusional • Não-imune – infecção, SHU/PTT, drogas

– Consumo • CIVD, Síndrome de Kasabach-Meritt, síndrome hemofagocitária

vírus-induzida

– Sequestro • Hiperesplenismo, queimaduras

Alterações plaquetárias

• Qualitativas – Doença de von Willebrand

– Trombastenia Glasmann – GPIIb/IIIa

– Síndrome de Bernard-Soulier – complexo GPIb-IX

– Defeitos de grânulos de estoque • Grânulos densos – ADP, ATP, serotonina e Ca - S. Chediak-Higashi

• Alfa-grânulos – proteínas envolvidas na formação do “plug” plaquetário

– Defeito de transdução de sinal • Ciclo-oxigenase, TXA2

– Adquiridas • Uremia

• Drogas inibidor COX (AAS/AINH), bloqueadores canais Ca

Avaliação de sangramento

• Inicialmente – Tempo de Protrombina (TP)

– Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA)

– Tempo de Trombina (TT)

• Se normais na dependência dos achados e história familiar – Pensar e Doença de von Willebrand

• Alguns casos TTPA normal

• Dosagem FvW, Cofator de Ristocetina e FVIIIa

Cascata de coagulação

TTPA TP

TT

Interpretação • TTPA prolongado (plaqueta e TP normais)

– Deficiência VIII, IX, XI ou FvW

– Se não corrige com plasma controle

• Inibidor VIII e IX, SAF

• TP prolongado (plaqueta e TTPA normais) – Deficiência VII

– Dicumarínico

– Doença hepática incipiente

Interpretação • TTPA e TP prolongado (plaqueta diminuída)

– CIVD

• Dosagem fibrinogênio, PDF, D-dímeros

• TTPA, TP e TT prolongado (plaqueta normal) – Doença hepática

– Deficiência Vitamina K

– Anticoagulantes

• TTPA e TP prolongado (TT e plaqueta normal) – Deficiência V ou X

Testes

• Ensaios específicos – se TP/TTPA/TT

– Dosagem de fatores – ensaios cromogênicos

• VIII, IX, XI, FvW

• VII

• V, X, fibrinogênio

Conclusões

• Neoplasias oncológicas podem se apresentar como sintomas de doenças comuns da prática pediátrica e maioria com bom prognóstico se diagnosticadas no início

• Alterações da hemostasia, apesar de pouco frequentes, podem ser responsáveis por altos índices de morbidade e mortalidade se não detectadas precocemente

• Pediatra deve estar atento para os sinais e sintomas destas doenças para permitir que o diagnóstico seja feito o mais rapidamente possível