Nancy JunqueiraNancy Junqueira Bellei Bellei

Setor Vírus RespiratóriosSetor Vírus Respiratórios

Infectologia Infectologia

UNIFESPUNIFESP

Pandemia InfluenzaPandemia Influenza

PandemiaPandemia Influenza: a Influenza: aameaçaameaça constanteconstante …. ….

PandemiaPandemia Influenza Influenza•• PandemiasPandemias Influenza Influenza

–– 10 10 pandemiaspandemias últimosúltimos 300 300 anosanos, 33/500 , 33/500 anosanos

–– 1918-1920; 50,000,000-100,000,000 1918-1920; 50,000,000-100,000,000 mortesmortes

•• PandemiaPandemia – – epidemiaepidemia com com progressãoprogressãorápidarápida, , acometeacomete regiõesregiões inteirasinteiras,,continentecontinente ouou disseminaçãodisseminação global. global.

Worldwide Spread in 6 MonthsWorldwide Spread in 6 Months

69,800 deaths (U.S.)69,800 deaths (U.S.)

Spread of H2N2 Influenza in 1957“Asian Flu”

Spread of H2N2 Influenza in 1957“Asian Flu”

Feb-Mar 1957Apr-May 1957Jun-Jul-Aug 1957

MaioresMaiores aglomeraçõesaglomerações humanashumanas

AgropecuáriaAgropecuária – – tecnologiatecnologia criaçãocriaçãofavorecefavorece surtossurtos animaisanimais emem massamassa

SaúdeSaúde populaçãopopulação

PopulaçãoPopulação mundialmundial séculoséculo 18 <1 18 <1 bilhãobilhão,,hojehoje 6 6 bilhõesbilhões

ViagensViagens intercontinentaisintercontinentais

A A esperaespera de nova de nova pandemiapandemia … …

Influenza - circulaçãoInfluenza - circulação

Epidemias Pandemias

H5N1

Potencial ?

H5N1

Potencial ?

Influenza VirusesInfluenza Viruses

Type Epidemics Non-HumanReservoirs Pandemics

A A A A

B B

CInfluenza A, C - Influenza A, C - humanohumano e animal ( e animal ( avesaves))

B - B - exclusivoexclusivo humanohumano

InfluenzaInfluenza

NOVAS DROGAS

RESPOSTAIMUNE

Tipos de Tipos de HemaglutininaHemaglutinina e eNeuraminidaseNeuraminidase – Distribuição – Distribuição

na naturezana natureza

Mutação tipo drift e shift

Composição da vacina para o Hemisfério Norte, 2005 -2006.

A/New Caledonia/20/99(H1N1)A/California/7/2004(H3N2)B/Shanghai/361/2002

Composição da vacina para o Hemisfério Sul, 2006.

A/New Caledonia/20/99(H1N1)A/California/7/2004(H3N2)*B/Malaysia/2506/2004

*A/New York/55/2004(H3N2)

Vacinação anualInfluenza

Drift

TipoTipo / local / / local / cepacepa / / anoano

TransmissãoTransmissão inter- inter-espéciesespécies

1968 2004

Pessoas 790 milhões 1.3 bil

Suínos 5.2 milhões 508 mil

Aves 12.3 milliões 13 bilhões

Humanos, Suínos e Aves na China

Pandemias de InfluenzaPandemias de Influenza no século XX no século XX

AnoAno1918 - 20 1957- 59 1968 - 70

“Gripe Espanhola”A(H1N1)

“Gripe Asiática” A(H2N2)

“Gripe de Hong Kong” A(H3N2)

Mortes (USA) 642.000 98.000 46.0001,5% da população mundial

Brasil - 35.240 óbitosMun. São PauloGripados – 25% dapopulação;Óbitos – 5100 (1%);

PANDEMIASPANDEMIAS

HipócratesHipócrates 412 A.C. – 412 A.C. – pandemiaspandemias influenza influenza

1918-1920- “Gripe 1918-1920- “Gripe EspanholaEspanhola”,”,

-A(H1N1)disseminação -A(H1N1)disseminação rápidarápida < 1 < 1 mêsmês..50 50 milhõesmilhões de de mortesmortes,, virulênciavirulência??--TaunbenbergerTaunbenberger 2005, 2005, NatureNature: : vírusvírus aviárioaviário-25% pop. -25% pop. mundialmundial - - sintomatologiasintomatologia clínicaclínica--autópsiaautópsia, , hemorragiahemorragia pulmonarpulmonar,, jovensjovens, ,

evolevol. . rápidarápida ouou 72hs. 72hs.--indivindiv. 1908 c/ . 1908 c/ anticorposanticorpos anti H1N1: ? anti H1N1: ?

Virus Virus adaptadoadaptado HumanoHumano + virus AVE + virus AVEVírusVírus HUMANO 1918 HUMANO 1918

OMS - OMS -CritériosCritériosepidemiológicosepidemiológicos e e virológicosvirológicos

parapara nova nova PandemiaPandemia

Novo Novo subtiposubtipo de de HemaglutininaHemaglutininado do vírusvírus Influenza A, Influenza A, nenhumanenhumaimunidadeimunidade populacionalpopulacionalConsequenteConsequente morbidademorbidade e emortalidademortalidade emem humanoshumanosFácilFácil transmissãotransmissão pessoapessoa - -pessoapessoa

Fonte: WHO global influenza preparedness plan (WHO/CDS/GIP/2005.5)

PERÍODOS/FASES Interpandêmico Fase 1 Sem detecção de nova cepa em humanos; pode haver circulação em animais de subtipo que cause infecção em humanos (baixo risco) Fase 2 Aumento do risco de doenças em humanos decorrente da situação anterior Alerta Epidêmico Fase 3 Infecção humana com novo subtipo, sem transmissão direta inter-humana ou restrita a contatos íntimos Fase 4(*) Pequenos clusters (até 25 casos) de transmissão inter-humana, porém altamente localizada Fase 5 Clusters de maior extensão (> 25 casos), porém ainda localizados (risco pandêmico substancial) Período pandêmico Fase 6 Transmissão sustentada na população em geral

SISTEMA DE VIGILÂNCIA GLOBALSISTEMA DE VIGILÂNCIA GLOBAL- OMS- OMS

Vigilância Vigilância VirológicaVirológica1947- Vigilância global - Influenza1947- Vigilância global - Influenza

Rede de laboratóriosRede de laboratóriosSistema Web- Sistema Web- FluNetFluNet: 114 laboratórios / 85 países: 114 laboratórios / 85 países

Referências mundiaisReferências mundiais

-Atlanta – EUA-Atlanta – EUA-Londres – Inglaterra-Londres – Inglaterra-Melbourne –Austrália-Melbourne –Austrália-Tóquio – Japão-Tóquio – Japão

GENEBRARecomendaçãoanual - vacinas

(HN, HS)

WHO Collaborating Centers for Influenza Worldwide

Countries containing at least 1 WHO influenza laboratory

WHO Collaborating Centers – Atlanta, London, Melbourne, and Tokyo

8000 8000 cepas/anocepas/ano;;

1000 1000 seqseqhemaglutinina/anohemaglutinina/ano

Rio de JaneiroRio de Janeiro(Fiocruz)(Fiocruz)

São Paulo(Instituto Adolfo Lutz)São PauloSão Paulo(Instituto Adolfo Lutz)(Instituto Adolfo Lutz)

Genebra (OMS)Genebra (OMS)Genebra (OMS)

AtlantaAtlanta(CDC)(CDC)

Belém(Instituto Evandro Chagas)BelémBelém(Instituto Evandro Chagas)(Instituto Evandro Chagas)

Centros Nacionais de Referência em Vírus RespiratóriosCentros Nacionais de Referência em Vírus Respiratórios

Vigilância Epidemiológica da Influenza

Implantado AL (Maceió) AM (Manaus) CE (Fortaleza) DF (Brasília) ES (Vitória)

MG (Belo Horizonte e Três Pontas) MS (Campo Grande) PA (Belém) PR (Curitiba) RJ (Rio de Janeiro) RR (Boa Vista) RS (Porto Alegre, Uruguaiana) SC (Florianópolis) SP (São Paulo) TO (Palmas) A implantar (2005) BA (Vitória da Conquista e Salvador) GO (Goiânia) MT (Cuiabá) PE (Recife) PB (João Pessoa) RN (Natal) SE (Aracaju)

ampliar o n° de unidades sentinelas

Recorrência H5N1Recorrência H5N1

H5N1 em 2004, 2005H5N1 em 2004, 2005

65 mortes/125 casos

1/2004

Turquia, Romênia,Croácia, Rússia

INFLUENZA AVIÁRIO – 3 MODELOS DE INFECÇÃOINFLUENZA AVIÁRIO – 3 MODELOS DE INFECÇÃO

I.

II. “Praga dofrango”

III. Doençaletal , nãotransmissível

I. INFLUENZA A VIRUS DOS PATOS SELVAGENSI. INFLUENZA A VIRUS DOS PATOS SELVAGENS

ProvávelProvável transmissãotransmissão fecal-oral fecal-oral

NãoNão causacausa doençadoença - - infecçãoinfecção assintomáticaassintomática

ReplicaçãoReplicação preferencialpreferencial - intestinal - intestinal

ExcreçãoExcreção nasnas fezesfezes

ViávelViável águaágua lagoslagos p/ 30 p/ 30 diasdias a 4 a 400 C C

Influenza Influenza AviárioAviário

Low Pathogenic Avian Influenza - LPAI

• Respiratório & GI; poucos sinais clínicos• Qualquer subtipo, incluindo H5 & H7• Aves aquáticas selvagens e aves costeiras – reservatório natural• Criação de aves domésticas e comercial – risco de exposição

•H5 & H7 LPAI pode ocorrer mutação HPAI•Transmissão pode ocorrer de aves para suínos e/ humanos

Highly Pathogenic Avian Influenza - HPAI

•Doença sistêmica grave; elevada mortalidade• H5 & H7 subtipos

Hong Kong 196/97Hong Kong 196/97(H5N1) (H5N1) altaalta

patogenicidadepatogenicidade

1996 1996 GansosGansosGuandongGuandongH5N1-baixaH5N1-baixa

patogenicidadepatogenicidade

EmergênciaEmergência de H5N1 de H5N1

EmergênciaEmergência de H5N1 “de de H5N1 “de altaaltapatogenicidadepatogenicidade””

II. Gripe II. Gripe aviáriaaviária = = pandemiapandemia de influenza de influenza emem criaçoescriaçoes de de avesaves domésticasdomésticas

TRANSMISSÃO RÁPIDA,TRANSMISSÃO RÁPIDA,DEVASTADORADEVASTADORAINFECÇÃO FULMINATE,INFECÇÃO FULMINATE,DISSEMINADADISSEMINADA

VÍRUS TODAS VISCERASVÍRUS TODAS VISCERAS80%-100% MORTALIDADE80%-100% MORTALIDADE

SurtosSurtos de HPAI – Virus Influenza de HPAI – Virus Influenza AviárioAviário

200320032004, 2005…2004, 2005…

NetherlandsNetherlandsSoutheast AsiaSoutheast Asia

RomeniaRomenia, , TurquiaTurquia, , CroáciaCroácia,,RússiaRússia

H7N7H7N7H5N1H5N1

2001-20032001-2003Hong KongHong KongH5N1H5N119991999ItalyItalyH7N1H7N119971997ItalyItalyH5N2H5N219971997Hong KongHong KongH5N1H5N119951995PakistanPakistanH7N3H7N3

1995/951995/95MexicoMexicoH5N2H5N219851985AustraliaAustraliaH7N7H7N719831983U.S.U.S.H5N3H5N3

AnoAnoPaísPaísInfluenza Influenza aviárioaviáriosubtiposubtipo

1959 – 1959 – PrimeiroPrimeiro surtosurto

III –III –TransmissãoTransmissão diretadireta interespéciesinterespéciesVirus Virus aviárioaviário – – humanoshumanos expostosexpostos avesaves infectadasinfectadas

1997: 1997: 18 18 casoscasos/ 6/ 6mortesmortes H5N1; Hong H5N1; HongKongKong1998/9: 1998/9: 8 8 casoscasos H9N2; H9N2;0 0 mortesmortes – China, HK – China, HK2003: 2003: >80 >80 casoscasos H7N7 H7N7conjuntiviteconjuntivite; 1morte; 1morte – –HolandaHolanda2004: British Columbia:2004: British Columbia:H7N3; H7N3; 2 2 casoscasos2003-2005: 2003-2005: casoscasos ASIA ASIA

III. DOENÇA HUMANA PORIII. DOENÇA HUMANA PORTRANSMISSÃO DE H5N1TRANSMISSÃO DE H5N1

ÓBITOS ÓBITOS19971997 HONG KONGHONG KONG 33% (6/18)33% (6/18)

20032003 HONG KONGHONG KONG 66% (2/3)66% (2/3)

2003-052003-05 ASIA ASIA 54%(65/120)*54%(65/120)*

**OutubroOutubro , 2005 , 2005

HPAI: FATOR DEHPAI: FATOR DEPATOGENICIDADEPATOGENICIDADE

SÍTIO DE CLIVAGEM = TROPISMO TECIDUAL = VIRULÊNCIA

FisiopatogeniaFisiopatogenia Influenza - Influenza -pandêmicopandêmico

•• EstudosEstudos recentesrecentes emem camundongoscamundongos – –cepascepas similaressimilares H1N1 -1918 H1N1 -1918•• atividadeatividade macrofagosmacrofagos c/ c/ elevadaelevada produçãoprodução

de de citocinascitocinas - - fatorfator de de lesãolesão pulmonarpulmonar e eoutrosoutros orgãosorgãos ( (tempestadetempestade de de citocinascitocinas ). ).KobasaKobasa et al; Nature 2004;431:703 et al; Nature 2004;431:703

•• QuadroQuadro clínicoclínico, , estudosestudos atuaisatuais H5N1 H5N1Asia - “Asia - “tempestadetempestade de de citocinascitocinas ” ”

•• PeirisPeiris et al; Lancet 2004;363:617 et al; Lancet 2004;363:617

PróximaPróxima PandemiaPandemia….….

H5N1 H5N1 ouou outrooutro Influenza Influenzapandêmicopandêmico ? ?TaxaTaxa de de ataqueataquepopulaçãopopulação mundialmundial ? ?

OMS – 35% ?OMS – 35% ?BrasilBrasil

QualQual seráserá o o cenáriocenário ? ?DiversidadeDiversidade regional regionalepidêmicaepidêmica

PandemiaPandemia ? ?

Influenza Influenza ImpactoImpacto

HemisférioHemisfério Norte -U.S.A. Norte -U.S.A.epidemiasepidemias invernoinverno

10% - 20% 10% - 20% infecçãoinfecção populaçãopopulação114.000 114.000 hospitalizaçõeshospitalizações36.000 36.000 mortesmortes 1990s 1990s

>90% >90% entreentre idososidosos

Pneumonia Pneumonia associadaassociada à Influenza à Influenza - 6 - 6a a causacausa de demortemortePandemiaPandemia - - 2-7.4 2-7.4 milhõesmilhões mortesmortes , 25% , 25%aumentoaumento de de demandademanda de de leitosleitos de UTI e de UTI eventiladoresventiladores..

Laboratory-confirmed Influenza casesLaboratory-confirmed Influenza casesamong ARI by month, 2001- 2003among ARI by month, 2001- 2003

0

10

20

30

40

50

60

jun-01

jul-01

Aug/01

Sept/0

1Oct/

01no

v-01

Dec/01

jan-02

Feb/0

2mar

-02Apr

/02May

/02jun

-02jul

-02Aug

/02Sep

t/02

Oct/02

nov-0

2Dec

/02jan

-03Fe

b/03

mar-03

Apr/03

May/03

jun/03

jul/03

Aug/03

Date

ARI (

n=40

7)

FLU B FLU A Negative

2001: 42%2001: 42% 2002: 18%2002: 18% 2003: 13%2003: 13%Bellei et al 2004, IV Intern Sympos

Resp Viruses, Florida

The 1918 Spanish flu pandemic

National Museum of Health and Medicine, Armed Forces Institute of Pathology

Images from the 1918 Influenza EpidemicNational Museum of Heath and Medicine

Fig. 5. Deaths from Pneumonia and Influenza in USA in Two Influenza Pandemics*

0

500

1000

1500

2000

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Age

Dea

ths

per 1

00,0

00 p

opul

atio

n

1892**1918

*Adapted from Dauer & Serfling (43)**Massachusetts only

Mortes por Influenza A em duas pandemias de gripe nos USA

Fig. 3. Excess Mortality, by Age, from All Causes During Two Influenza Epidemics*

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

5 15 25 35 45 55 65 75 85

Age

Rat

e pe

r 100

0

Oct - Dec, 1957Dec 1968 - Jan 1969

*Adapted from Houseworth and Spoon (27)

Excesso de mortalidade por Influenza A em duas epidemias degripe

Influenza – Influenza – QuadroQuadro clínicoclínico

Período de incubacão 2-3 dias, gotículas ou aerossóis, multidão

Transmissão 3-4 dias quadro clínico

Inalacão, árvore respiratória, viremia, pneumonia, encefalite, otite

Influenza – Influenza – quadroquadro clínicoclínico

Início súbito de febre (> 38oCInício súbito de febre (> 38oC), tosse seca e sintomas), tosse seca e sintomasgerais (mialgia, calafrios, dor de garganta e cefaléia) por 3-4gerais (mialgia, calafrios, dor de garganta e cefaléia) por 3-4dias.dias.Atípicos: Atípicos: oligossintomáticosoligossintomáticos -rinite e faringite - ou -rinite e faringite - ouassintomáticos.assintomáticos.CriançasCrianças: : dor abdominal, vômitos, diarréia e complicaçõesdor abdominal, vômitos, diarréia e complicaçõescomo crupe, como crupe, bronquiolitebronquiolite e otite média aguda. e otite média aguda.Idosos: evolução insidiosa, febre baixa ou ausente,Idosos: evolução insidiosa, febre baixa ou ausente,confusão mental e fraqueza.confusão mental e fraqueza. Pneumonia viral e pneumonia bacteriana secundariaPneumonia viral e pneumonia bacteriana secundaria sãosãoobservadas mais frequentemente em idosos (> 65 anos),observadas mais frequentemente em idosos (> 65 anos),portadores de doença cardíaca ou pulmonar crônica,portadores de doença cardíaca ou pulmonar crônica,insuficiência renal, distúrbios metabólicos (diabetes),insuficiência renal, distúrbios metabólicos (diabetes),hemoglobinopatiashemoglobinopatias, pacientes em imunossupressão e, pacientes em imunossupressão egestantes (segundo e terceiro trimestres).gestantes (segundo e terceiro trimestres).

Bellei, Atualização Terapêutica 2003,

ResoluçãoResolução sintomassintomas emem 1 1 semanasemana , , tossetosse podepodepersistirpersistirSintomatologiaSintomatologia prolongadaprolongada emem imunodeprimidosimunodeprimidosCriançasCrianças – – febrefebre elevadaelevada, , convulsõesconvulsões, , otiteotite médiamédia,,brionquiolitebrionquiolite, , crupecrupeSinusiteSinusite, , exacerbaçãoexacerbação de DPOC, ICC, de DPOC, ICC, bronquitebronquitePneumonia viral Pneumonia viral primáriaprimária – 3-5 – 3-5 diasdiasPenumoniaPenumonia bacterianabacteriana secundáriasecundária - 5-10 - 5-10 diasdias

S. S. PneumoniaePneumoniae e e estafilocócicaestafilocócica maismais freqüentesfreqüentes..

INFLUENZA – INFLUENZA – QuadroQuadro clínicoclínico

MiositeMiosite, , rabdomióliserabdomiólise – – rararara, , relatadarelatadaprincipalmenteprincipalmente emem criançascriançasCardíacaCardíaca - - MiocarditeMiocardite, , pericarditepericarditeSíndromeSíndrome do do choquechoque tóxicotóxicoSistemaSistema NervosoNervoso

MieliteMielite transversatransversaSíndromeSíndrome Guillain-BarrGuillain-BarrèèEncefaliteEncefalite criançascrianças < 5a – < 5a – JapãoJapãoEncefaliteEncefalite letárgicaletárgica – –associadaassociada com a com a pandemiapandemia de de19181918Reye’s SyndromeReye’s Syndrome

INFLUENZA – INFLUENZA – complicaçõescomplicações extra extrapulmonarespulmonares

GRIPE OU RESFRIADO ?GRIPE OU RESFRIADO ?

Apresentação Influenza Resfriado comum

Quadro clínico Sistêmico Local (nariz/garganta)

Início dos sintomas Abrupto Gradual

Febre Usualmente alta Ausente/baixa

SintomasCalafrios, mialgia, queda doestado geral, tosse, dor degarganta

Coriza, congestão nasal

Grau de Exaustão Importante Leve/moderado

Evolução1 a 2 semanas: comumenteevolui com tosse, podendoestender-se

Rápida recuperação

Complicações Severas: ex.: pneumonia Leves/moderadas

Ocorrência Sazonal, outono, inverno Todo o ano

Rhinovirus infection among ARI casesRhinovirus infection among ARI casesby month: 2001 - 2003by month: 2001 - 2003

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

jul-01

Aug-01

Sep-01

Oct-01

nov-0

1

Dec-01

jan-02

Feb-0

2

mar-02

Apr-02

May-02

jun-02 jul-

02

Aug-02

Sep-02

Oct-02

nov-0

2

Dec-02

jan-03

Feb-0

3

mar-03

Apr-02

May-03

jun-03 jul-

03

Aug-03

Date

ARI (

n=30

9)

Rhinovirus Negative

Rhinovirus positive cases: 44% ILI

34%

Bellei et al 2004, IV Intern SymposResp Viruses, Florida

H5N1 –Hong Kong 1997H5N1 –Hong Kong 1997AspectosAspectos clínicosclínicos e e laboratoriaislaboratoriais

Dados Dados clínicosclínicos12/18 12/18 Início influenza clássicoCriançasCrianças com com melhormelhor evoluçãoevolução / / adultosadultos

5/6 5/6 mortesmortes emem maioresmaiores de 13 de 13 anosanos7/18 7/18 pneumonia pneumonia e/oue/ou alteraçõesalterações gastrointestinaisgastrointestinais

MesmoMesmo pneumonias graves s/ pneumonias graves s/ documentaçãodocumentação inf. inf. BacterianaBacteriana 2 2aa,,ElevaçãoElevação de transaminases, de transaminases, atéaté > 100 x > 100 x nlnl, leucopenia,, leucopenia,linfopenialinfopeniaInsuficiênciaInsuficiência renal renal freqüentefreqüente2 2 casoscasos síndromesíndrome hemofagocíticahemofagocítica – –evoluçãoevolução rápidarápida e fatal e fatal

hipercitocinemiahipercitocinemia e e proliferaçãoproliferação de de histiócitoshistiócitosTNF-TNF-αα, IL-6, receptor sol. IL-6 , IL-6, receptor sol. IL-6 persistentementepersistentemente elevadoselevados

H5N1 2004/2005H5N1 2004/2005

- - PI > , 2-5 PI > , 2-5 diasdias ouou > 8-17 > 8-17 diasdias- - Febre elevadaFebre elevada, , sintsint tratotrato respiratóriorespiratório inferior, inferior,pneumonia viral pneumonia viral primáriaprimária- - DiarréiaDiarréia ( (aquosaaquosa), ), vômitosvômitos, , dordor abdominal abdominalEncefalopatiaEncefalopatia isoladaisolada - - inicialinicial- - DispnéiaDispnéia, , insuficiênciainsuficiência ventilatóriaventilatória, > , > pacientespacientes48hs 48hs suportesuporte ventilatórioventilatório- - Descompensação hemodinâmicaDescompensação hemodinâmica- - Início precoceInício precoce antiviral – antiviral – melhormelhor evolucãoevolucão- - LeucopeniaLeucopenia, , linfopenialinfopenia ( (fatorfator de de riscorisco))-- Tailandia fatalidade Tailandia fatalidade > > emem < < idadeidade

WHO comitee NEJM 29/9,2005

InfecçõesInfecções assintomáticasassintomáticas ? ?

Influenza -Influenza -DiagnósticoDiagnóstico

•• IsolamenIsolamento – to – culturacultura “gold standard” “gold standard”•• ImmunofluorescenceImmunofluorescence (DFA, IFA) (DFA, IFA)•• Testes Testes RápidosRápidos – Quick – Quick VueVue•• SorologiaSorologia – – amostrasamostras pareadaspareadas•• RT-PCR RT-PCR **********•• DiagnósticoDiagnóstico clínicoclínico nãonão específicoespecífico

CULTURA EM MDCKCULTURA EM MDCK((MadinMadin-Darby Canine Kidney)-Darby Canine Kidney)

CulturaCultura 3-16 3-16 diasdias H5N1 H5N1

DetecçãoDetecção DiretaDireta - -ImunofluorescênciaImunofluorescência

SimulfluorSimulfluor RespiratotyRespiratoty ScreenScreen (Chemicon) (Chemicon)

sensibilidadesensibilidade menormenor H5N1 ?, H5N1 ?, detectadetecta H5N1 (genes H5N1 (genesinternosinternos).).

Landry et al. 2000, JCM;Landry et al. 2000, JCM;

Light Diagnostics Respiratory Panel 1 DFA monoclonais específicos para PF,IF ou Adeno.;

Influenza – Kits de Influenza – Kits deDiagnóstico RápidoDiagnóstico Rápido

Estado atual:Estado atual:Brasil: Brasil: Quick-VueQuick-Vue, Influenza A e B, Influenza A e B

Influenza Influenza pandêmicopandêmico, , H5N1 sensibilidade 36%H5N1 sensibilidade 36% ? ?

PointPoint of of carecare: : uso de uso de antiviralantiviral (NI), diagnóstico de (NI), diagnóstico de

exclusãoexclusão

Detecção precoce de surtosDetecção precoce de surtos

Vigilância clínica: análises de custo-benefícioVigilância clínica: análises de custo-benefício

PCRRT-PCR positivo com 4-8 diassintomas, NEJM, 29/9, 2005

Fezes, secreções respiratórias

Distância = 5 mDistância = 5 mV = 160 Km / hV = 160 Km / h

ControleControle de de infecçãoinfecção

EpidemiologiaEpidemiologiaTransmissãoTransmissão: : inalação de gotículasinalação de gotículas >>>>>>> inoculação >>>>>>> inoculação intranasalintranasal

gotículas diferentes tamanhos expelidas pela tosse e espirrogotículas diferentes tamanhos expelidas pela tosse e espirro

grandesgrandes – filtragem nariz e faringe – filtragem nariz e faringeintermediáriointermediário – no ambiente não atingem mais que 1-1,5 m quando – no ambiente não atingem mais que 1-1,5 m quandoexpelidasexpelidaspequenas ( aerossóis)– atingem os alvéolospequenas ( aerossóis)– atingem os alvéolos

Aerossol – suspensão aérea , Aerossol – suspensão aérea , infectividadeinfectividade de até 24horas em baixa de até 24horas em baixaumidade, surtos explosivosumidade, surtos explosivos

Outras – contato indireto –Outras – contato indireto – fómitesfómites , , infectividadeinfectividade persiste por 24-48 persiste por 24-48horas objetos não porosos, 5 minutos na mão.horas objetos não porosos, 5 minutos na mão.

Duração do contágioDuração do contágio: 1 dia antes início sintomas , transmissibilidade > tosse1 dia antes início sintomas , transmissibilidade > tosse

Excreção viralExcreção viralAdultos Adultos imunocompetentesimunocompetentes 4-5 dias, hospitalizados > 5 dias 4-5 dias, hospitalizados > 5 diasCrianças 7 dias, hospitalizadas > 21 dias, Crianças 7 dias, hospitalizadas > 21 dias, imunodeprimidasimunodeprimidas >> >>Idosos 7 diasIdosos 7 diasImunodeprimidosImunodeprimidos 7-44 dias 7-44 dias

BelleiBellei , , PrevençãoPrevenção InfInf Hosp T Hosp T RespResp,,APCIH, 2005APCIH, 2005

ControleControle de de InfecçãoInfecção : :epidêmico/aviário/pandêmicoepidêmico/aviário/pandêmico

CaracterísticaCaracterística Viral ViralPeríodoPeríodo de de incubaçãoincubação

HumanoHumano: 1-3 : 1-3 diasdias , , aviárioaviário 2-5 2-5 diasdias, , pandêmicopandêmico ? - ? -provavelmenteprovavelmente similar similar

TransmissãoTransmissãoHuman: Human: gotículasgotículas, , aéreoaéreo ? ?

AviárioAviário & & PandêmicoPandêmico: : provavelmenteprovavelmente gotículasgotículas, , desconhecidodesconhecidoImportanteImportante: : isoladoisolado emem água contamindaágua contaminda, carne de , carne de avesaves……

ContatoContato ? ?ExcreçãoExcreção viral: viral:

HumanoHumano 5-7 5-7 diasdias

AviárioAviário & & PandêmicoPandêmico: : desconhecidodesconhecido

Excreção assintomáticaExcreção assintomática

Influenza Influenza controlecontrole infecçãoinfecção

PrecauçoesPrecauçoes isolamentoisolamento**Quarto c/ Quarto c/ pressãopressão negativanegativa, , isolamentoisolamentoouou coortecoorte de de pacientespacientes suspeitossuspeitos, , áreaáreado hospital c/ do hospital c/ saídasaída independenteindependente de de ararP.A.S. – P.A.S. – máscarasmáscaras p/ p/ entrarentrar no quarto no quartoPrecauções padrãoPrecauções padrão p/ p/ gotículasgotículas((lavagemlavagem dasdas mãosmãos, , luvasluvas, , máscaramáscara,,aventalavental e e proteçãoproteção ocular) ocular)

* 1994 Guidelines for Prevention of Nosocomial Pneumonia

ControleControle de de infecçãoinfecção

DuranteDurante a a pandemiapandemia- - exequibilidadeexequibilidade destasdestasmedidasmedidas ? ?PrioridadesPrioridades : :

PrecauçãoPrecaução gotículasgotículas - - máscaramáscara e e lavarlavar as as mãosmãosCoorteCoorte de de pacientespacientes infectadosinfectadosEvitarEvitar contatocontato próximopróximo com/ com/entreentre doentesdoentes – – mínimomínimo 1 1metrometroOrientarOrientar etiquetaetiqueta aoao tossirtossir, , espirrarespirrar

RestriçãoRestrição domiciliardomiciliar se se doentedoenteAntiviralAntiviral

QuarentenaQuarentena ? ?

DificuldadesDificuldadesPeríodoPeríodo de de incubação curtoincubação curtoGrande Grande proporçãoproporção de de infecçõesinfecçõesassintomáticasassintomáticasQuadroQuadro clínicoclínico nãonão específicoespecífico

NãoNão utilizadautilizada durantedurante epidemiasepidemiasTeoricamenteTeoricamente útilútil emem retardarretardar pandemiapandemiaantes de antes de períodoperíodo de de transmissãotransmissãoeficienteeficiente de de pessoa-pessoapessoa-pessoa

TratamentoTratamentoObjetivosObjetivos

ReducãoReducão de de sintomassintomasRecuperacão precoceRecuperacão precocePrevenirPrevenir complicacõescomplicacõesDiminuirDiminuir transmissãotransmissão

DrogasDrogasAmantadinaAmantadinaRimantadinaRimantadina**OseltamivirOseltamivir - -

TamifluTamiflu**ZanamivirZanamivir

AAS – S. ReyeAAS – S. Reye

InfluenzaInfluenza

NOVAS DROGAS

RESPOSTAIMUNE

amantadina

HemaglutininaHemaglutinina e Neuraminidase: e Neuraminidase:seuseu papelpapel nana replicaçãoreplicação viral viral

AntiviralAntiviral

EficáciaEficácia semelhantesemelhante 4 4 drogasdrogas – 48 – 48 horashoras, , IN Flu A e Flu BIN Flu A e Flu B↓↓ duraduraçãçãoo sintomassintomas emem 1 1 diadia↓↓ excreexcreçãçãoo viral viral

AmantadinaAmantadina – 100mg 2x – 100mg 2x diadiaRimantadinaRimantadina -100mg 2x -100mg 2x diadiaOseltamivirOseltamivir – 75mg 2x – 75mg 2x diadia, , masmas H5N1 150 mg , tempo > ? H5N1 150 mg , tempo > ?ZanamivirZanamivir – – inalatórioinalatórioProfilaxiaProfilaxia- 1x - 1x diadia, , mesmasmesmas doses doses

DomiciliarDomiciliar – 10 – 10 diasdias, , sazonalsazonal 6-8 6-8 semanassemanasEfEf. . colateraiscolaterais e e ajusteajuste dada dose dose

ImpactoImpacto antiviral antiviral

60-70% ?60-70% ???(30%)(30%)ReduçãoReduçãotransmissãotransmissão

~50%~50%???? ↓↓ Hosp Hosp

24-40%24-40%28%28%?? ↓↓ ATBATB

SimSimSimSim??PrevençãoPrevençãocomplicaçãocomplicação

SimSimSimSimSimSim↓↓ SINTOMASSINTOMAS

OSELOSELZNVZNVAM/RIMAM/RIM

Hayden 2005? s/ estudo placebo-controle, s/ report

ProfilaxiaProfilaxia

ProfilaxiaProfilaxia comunidadecomunidade , , surtossurtos 4-6- 4-6-semanassemanas, , domiciliardomiciliar 10 10 diasdiasAmantadinaAmantadina >1 >1 anoanorimantadinarimantadina > 13 > 13 anosanos ? ?OseltamivirOseltamivir > 13 > 13 anosanos

******estudosestudos emem < 13 < 13 anosanos > 1 > 1 anoano, , trattrat > 1ano. > 1ano.70-90% 70-90% eficáciaeficácia emem prevenirprevenir doençadoença

ZanamivirZanamivir – – nãonão liberadoliberado , , tratamentotratamento > 7 > 7anosanos

ResistênciaResistência OseltamivirOseltamivir

FreqüênciaFreqüência 5.5% 5.5% oseltamiviroseltamivir pediatriapediatria tratamentotratamento- - estudoestudo USA USA 18% 18% oseltamiviroseltamivir pediatriapediatria tratamentotratamento- - estudoestudo JapaoJapao

Nature, on line, Nature, on line, OutubroOutubro 2005 2005

-14 anos Vietnam , profilaxia por contato c/ irmão c/ H5N1, vírusresistente no dia 4 de oseltamivir 75mg /dia

- Dia 4 introduzido 75mg 2X dia (dose tratamento)- Boa recuperação …. Alta hospitalar- Vírus resistente sensível zanamivir, estocar ?- Vírus resistente maior afinidade receptor @ 2,3 neuramínico,

diferente do padrão

Amantadina/RimantadinaAmantadina/Rimantadina ResistênciaResistência::

ResistênciaResistência rápidarápida emem 10%-30% 10%-30% tratadostratados (2-5 (2-5 diasdias))vírusvírus epidêmicoepidêmico

• • Resistência cruzadaResistência cruzada • • Sem evidênciaSem evidência de de maiormaior transmissibilidadetransmissibilidade ouou de de

doençadoença maismais grave grave • • TransmissãoTransmissão contatoscontatos familiaresfamiliares, , instituiçõesinstituições• S/ • S/ evidênciaevidência circulaçãocirculação nana comunidadecomunidade• • SusceptívelSusceptível a a inibidoresinibidores de neuraminidase de neuraminidase

VírusVírus H5N1 Asia H5N1 Asia resistenteresistente

UsoUso antiviraisantivirais - - PandemiaPandemia

DiminuirDiminuir impactoimpacto saúde/social/econômicosaúde/social/econômico - -estoquesestoquesMenorMenor velocidadevelocidade de de transmissãotransmissãoPrevenirPrevenir “ “pandemiapandemia” ” usouso emem agregadosagregados “ “anelanel””GruposGrupos prioritáriosprioritários - - hospitalizadoshospitalizados, P.A.S., alto, P.A.S., altoriscorisco

CriançasCrianças 0 - 23 ms, 0 - 23 ms, gestantegestante, , doentesdoentes crônicoscrônicos, , idadeidade > >64 64 anosanos

EficáciaEficácia – – tratamentotratamento precoceprecoceResistênciaResistência – – utilizaçãoutilização largalarga escalaescala

ConsideraçõesConsiderações usouso antiviral antiviralpandemiapandemia

EscolhaEscolha durantedurante a a pandemiapandemiaOseltamivirOseltamivir - - TratamentoTratamentoEficáciaEficácia emem reduzirreduzir complicaçõescomplicaçõesDisponibilidadeDisponibilidade limitadalimitadaCustoCusto aindaainda elevadoelevado

AmantadinaAmantadina - - profilaxiaprofilaxiaRiscoRisco elevadoelevado de de resistênciaresistênciaSe Se únicaúnica drogadroga disponíveldisponível e e vírusvírus susceptívelsusceptívelusarusar tratamentotratamento

NecessárioNecessário estabelecerestabelecer guiasguias usouso setorsetor privadoprivado – –eficáciaeficácia e e resistênciaresistência

CDC, OMS, 2005

ConclusõesConclusões finaisfinais usouso de deantiviraisantivirais

MuitasMuitas QuestõesQuestões – – poucaspoucas respostasrespostas

EpidemiologiaEpidemiologia e e gruposgrupos de de riscorisco nana pandemiapandemia ? ?GravidadeGravidade durantedurante a a pandemiapandemiaQuantidadeQuantidade de antiviral de antiviral disponíveldisponível e e queque seráserádistribuídadistribuída regionalmenteregionalmente ? ?TratamentoTratamento X X ProfilaxiaProfilaxiaDefinirDefinir planoplano pandemiapandemiaGruposGrupos prioritáriosprioritáriosDistribuiçãoDistribuição e e entregaentrega “local de “local de atendimentoatendimento””GarantirGarantir estoqueestoque e e suprimentosuprimentoEducarEducar PAS PAS usouso apropriadoapropriado dasdas drogasdrogas

Produção de Vacinas – Standard ovoembrionado

•• produção de vacinas, produção de vacinas, 300milhões doses ano, 9 países• 1 ovo- 1 dose, mas 6 meses 1 ovo- 1 dose, mas 6 meses •• H5N1 patogênico, H5N1 patogênico, opções..... (genética reversa, celular)opções..... (genética reversa, celular)••Vacinas humana ? Aviária em usoVacinas humana ? Aviária em uso

PandemiaPandemia VacinaVacinaVacinaVacina annual é annual é trivalentetrivalente (3 (3 cepascepas),),vacinavacina pandêmicapandêmica - - monovalentemonovalente..ProduçãoProdução tecnológicatecnológica atualatual – 6 – 6mesesmeses , … 4-5 , … 4-5 mesesmeses podepode nnããooestarestar dispondisponíívelvel antes antes dada primeiraprimeiraondaonda pandpandêêmicamicaNo No ininííciocio –– poucopouco dispondisponíívelvel2 doses – 2 doses – garantirgarantir imunidadeimunidade

Influenza PandemicInfluenza PandemicPreparedness: We’re on aPreparedness: We’re on a

RollRoll

Fonte: Centersfor Disease

Control, NancyCox, 2005

Universidade Federal de São PauloUniversidade Federal de São Paulo

Laboratório de VirologiaLaboratório de Virologia

Celso Celso GranatoGranato

Grupo de Vírus RespiratóriosGrupo de Vírus Respiratórios

Nancy Nancy BelleiBellei

Emerson Emerson CarraroCarraro

Daniel NetoDaniel Neto