Apresentação: Marília L. Bahia Evangelista-R3 de UTI Neonatal

Coordenação: Joseleide G. Castro/Paulo R. MargottoUnidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa

Sul/SES/DFMaceió, 3 de janeiro de 2013www.paulomargotto.com.br

Resolução de calcificações intracranianas em crianças comtoxoplasmose congênita tratada

Toxoplasmose congênita ocorre quando uma mulher grávida é infectada pelo protozoário intracelular e obrigatório Toxoplasma gondii, durante a gestação e a transmite para o feto. Tal transmissão congênita ocorre quando uma mulher grávida imunologicamente normal é infectada pela primeira vez . Transmissão congênita também pode ocorrer de uma mãe imunocomprometida e cronicamente infectada.

Infecção do feto causa:1.Coriorretinite que pode ou não estar presente no nascimento ou se desenvolver mais tarde na vida ;2.Pleocitose do flúido cefalorraquidiano no nascimento. 3.Destruição considerável do cérebro é uma marca quando a infecção é adquirida nos primeiros meses de gestação. Essas lesões podem calcificar e são detectáveis em exames neuroradiológicos.

Nesse estudo, os autores avaliaram a apresentação da

tomografia computadorizada (TC) de tais calcificações no

nascimento e ao 1 ano de idade, após o tratamento.

PACIENTES:1. 56 RN com toxoplasmose congênita; 2. Consentimento obtido de todos os pais;3. Realizado em janeiro de 1982 à março de 1994;4. Foram seguidos: Diretrizes para experimento em humanos do

Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA e dos Conselhos de Revisão Institucionais do Michael Reese Hospital e da Universidade de Chicago.

5. Estas crianças foram tratadas por 1 ano.6. Um recém-nascido (RN) que estava inicialmente envolvido

no estudo recebeu baixa observância documentada com recomendações terapêuticas após 1 mês de tratamento. Dois pacientes adicionais não tratados descritos anteriormente na bibliografia foram identificados em uma pesquisa Medline.

EXAMES DE TC DE CRÂNIO1. Foram realizados TC de Crânio em 56 RN no

período neonatal e a aproximadamente 01 ano de idade. Adicionalmente, os exames de TC de crânio variaram em técnica, posicionamento do paciente, fatores de ampliação e parâmetros de imagem;

2. Os exames de RN foram realizados durante as avaliações de diagnóstico iniciais, na maioria dos casos antes do diagnóstico dessa infecção congênita estar estabelecido. Exames de TC adicionais foram realizados durante e após aquele período, quando clinicamente sugeridos;

1. 31 RN tratados com calcificação notadas no período neonatal também passaram por TC de crânio durante a terapia, por sugestão clínica. TCs de crânio seguintes foram realizadas em todos os RN quando eles tinham aproximadamente 1 ano de idade para avaliar o impacto do tratamento no resultado neurorradiológico.

2. Todos os exames de TCs de crânio foram avaliados por um autor (DVP). Um resumo narrativo e uma folha com dados de computador foram completados para cada exame. Os exames foram avaliadas visualmente (método eyeball) e por comparação das medidas de calcificações. Realizaram–se medições com uso de escala em cada exame.

1. Para determinar objetivamente se há calcificações que de fato regridem, com base nas melhores medições realizadas, os autores procuraram por três calcificações comparáveis em cada paciente que subjetivamente foi considerada ser resolvida ou diminuída em tamanho entre o nascimento e 1 ano de idade de RN tratados e determinamos se as medidas de fato ficaram menores. Se os autores não pudessem identificar calcificações comparáveis que parecessem subjetivamente diminuir, seriam medidas três calcificações comparáveis selecionadas aleatoriamente.

2.  O comprimento máximo e a largura máxima de cada uma das três calcificações foram determinados independentemente por dois observadores (DVP, RIM), utilizando um compasso de calibre e a escala impressa em cada exame. Medições dos dois observadores foram consistentes dentro de 1 mm. A soma dos comprimentos e larguras medidas nos exames obtidos em cada uma das duas idades foi dividida pelo número total de comprimentos e larguras medidos. Os tamanhos da calcificação (em milímetros) nos exames obtidas no período neonatal e nos exames obtidos em 1 ano de idade foram comparados.

Foram realizados testes de significância (teste t de Student emparelhado) para verificar essa diminuição de tamanho das calcificações. Um valor P menor que 0.05 foi considerado estatisticamente significante.

TRATAMENTO ANTIMICROBIANO E MEDIÇÃO DE NÍVEIS DE PIRIMETAMINA

1. Os RN foram tratados com pirimetamina, sulfadiazina e leucovorim durante o 1ºano de vida. Os RN receberam pirimetamina (1 mg/kg/dia) por 2 ou 6 meses. Receberam essa dose toda segunda, quarta e sexta-feira pelo restante do primeiro ano de vida. Receberam sulfadiazina (50 mg/kg duas vezes por dia) e leucovorim em doses variáveis ajustadas com base na quantidade de neutrófilos do RN durante o 1° ano de vida. 17 RN ou receberam menos dessas medicações (por exemplo, um RN recebeu somente espiramicina ou pirimetamina com sulfadiazina em meses alternados pelos primeiros 6 meses e então recebeu ambas pirimetamina e sulfadiazina pelos 6 meses seguintes) ou receberam fenobarbital para prevenir convulsões, a qual diminuía os níveis séricos de pirimetamina.

2. Como descrito anteriormente, monitorou-se o tratamento antimicrobiano com pirimetamina. Concentrações de pirimetamina em amostras de soro foram quantificadas com cromatografia de líquido de alta pressão.

Descobertas de TC de crânio em recém-nascidos tratados

Foram analisadas de TC de crânio realizadas no período neonatal e a 1 ano de idade em 56 recém-nascidos com toxoplasmose congênita tratada. Dezesseis RN tratados nunca tiveram calcificações. Quarenta RN tratados tiveram calcificações (Tabelas 1, 2). Em 30 de 40 (75%) recém-nascidos, as calcificações ou foram resolvidas ou diminuíram. Calcificações não aumentaram em tamanho ou número em qualquer um dos recém-nascidos tratados. O menor intervalo de realização de exames repetidos (TC de crânio) foi de 5 semanas. Estes exames foram realizadas por razões além do protocolo de estudo (por exemplo, para acompanhar hidrocefalia ou para avaliar uma mudança nos sintomas clínicos).

Exemplos representativos de resolução e diminuição de tamanho das calcificações estão inclusos nas figuras 1-4.

Resoluções das calcificações

Diminuição e/ou resolução de grandes áreas de calcificações

Resoluções das calcificações

Diminuição e/ou resolução das calcificações (4a, 4b e 4c)Em 5a e 5b, persistência das calcificações

Achados em pacientes na literatura ou aqueles com exames disponíveis  

O tratamento em um paciente adicional não foi feito conforme recomendações terapêuticas após um mês de tratamento; esse paciente tinha calcificações que permaneceram estáveis em exames de TC de crânio em 1 mês e 1 ano de idade (Figura 5-no eslide anterior). Foi notada estabilidade no tamanho das calcificações do cérebro. 

Adicionalmente, notaram-se que calcificações aumentaram em tamanho em dois pacientes não tratados descritos na literatura (Figura 6). Além disso, quatro crianças passaram por TCs de crânio seguidas após o primeiro ano de vida, quando elas não estavam mais sendo tratadas. As calcificações delas não mudaram durante esse período.

Rx de crânio de uma criançaDa literatura não tratada:

Aumento do tamanho e número de áreasDe calcificações

Terapia antimicrobiana e história natural do tamanho das calcificações  Esquema de tratamento e níveis de pirimetamina de soro foram comparados

em recém-nascidos cujas calcificações chegaram ou não a diminuir ou se resolver. Vinte e oito (93%) dos 30 RN com calcificação resolvida receberam 1 mg/kg de pirimetamina diariamente por 2 ou 6 meses e depois receberam 1mg/kg de pirimetamina toda segunda, quarta e sexta-feira pelo restante do primeiro ano de vida.

Não houve diferenças discerníveis na resolução ou diminuição de calcificações entre recém-nascidos que receberam a maior dose de pirimetamina por 2 meses ou 6 meses (i. e., 13 recém-nascidos receberam 2 meses e 15 recém-nascidos receberam 6 meses ou mais de 1 mg/kg de pirimetamina todos os dias P > .05).

Alguns RN receberam menos pirimetamina e sulfadiazina porque eles foram tratados na fase de viabilidade inicial do estudo, durante um período em que espiramicina foi administrada, e/ou alguns receberam menos pirimetamina por causa da toxicidade e/ou porque eles receberam fenobarbital. Um RN recebeu somente espiramicina ou pirimetamina com sulfadiazina em meses alternados nos primeiros 6 meses de tratamento e então recebeu pirimetamina e sulfadiazina por 2 meses. Um RN recebeu somente espiramicina ou pirimetamina com sulfadiazina em meses alternados por 6 meses e então recebeu pirimetamina e sulfadiazina pelos próximos 6 meses.

Número de pacientes que recebeu pirimetamina de acordo com o protocolo do estudo e não recebeu fenobarbital foi comparado com os números de pacientes cujas calcificações no cérebro diminui ou não. Mas, dos pacientes cujas calcificações não diminuíram ,receberam menos medicação: 10 de 30 pacientes (33%), cujas calcificações diminuíram em comparação com sete dos 10 (70%) pacientes cujas calcificações não diminuíram, receberam 1 mg / kg ou menos pirimetamina por dia durante 2 ou 6 meses ou fenobarbital. Esta diferença foi significativa (P < 0,05).

Recebimento de menos medicação do que o especificado no protocolo pareceu influenciar resoluções de calcificações, mas as diferenças de farmacocinética não. Níveis séricos de pirimetamina estavam disponíveis para 29 das 30 crianças cujas calcificações diminuídas ou resolvidas (Tabela 1,3) e em nove dos 10 bebês cujas calcificações mantiveram-se estável (Tabelas 2,3). Na base de dados de teses, parece que o pico e os níveis mínimos do pirimetamina foram semelhantes em crianças com calcificação estáveis ou diminuídas (Tabela 3).

Certo número de investigadores descreveu calcificação como uma das manifestações do sistema nervoso central de toxoplasmose congênita. Embora os dados publicados sobre a história natural de calcificações sejam limitados os autores encontraram apenas um artigo em que duas crianças não tratadas foram relatadas que calcificação cerebral aumentou .

Resolução e ou diminuição da calcificação foi uma descoberta surpreendente que ocorreu em um número substancial de tais crianças tratadas neste estudo nacional colaborativo.

Certo número de observações sugere, mas não prova que o tratamento antimicrobiano pode contribuir para a diminuição e / ou resolução de calcificações intracranianas. Estas observações incluem os dados muito limitados com sequenciais exames neurológicos de crianças não tratadas ou minimamente tratados com toxoplasmose congênita para as quais as calcificações aumentaram ou se mantiveram estáveis durante o primeiro ano de vida do paciente.

Tratamento era relativamente mais limitado em sete das 10 crianças cujas calcificações permaneceram estáveis: espiramicina foi substituído por pirimetamina e sulfadiazina de tratamento ou tratamento concomitante com fenobarbital, ou medicamentos foram retidos devido a sua toxicidade. No entanto, não houve diferença aparente na diminuição ou resolução de calcificação entre crianças tratadas durante 2 versus 6 meses com a dose mais elevada de pirimetamina. A ausência de diferença nos níveis séricos de pirimetamina entre doentes com e sem diminuição das calcificações sugere que as diferenças na farmacocinética da pirimetamina sozinho não explicam os resultados das calcificações. Isto pode não ser preciso, no entanto, devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra para o grupo cujo calcificações não diminuiu.

Associação de calcificações na ganglia basal e calcificações periventriculares, com ou sem calcificações corticais, é visto frequentemente em crianças com toxoplasmose congênita . Tais calcificações ocorrem também em outras infecções congênitas . O principal diagnóstico diferencial alternativo é a infecção por citomegalovírus congênita, em que calcificações periventriculares são caracteristicamente presente, embora calcificações também ocorram em outras áreas do cérebro.

Descobertas em autópsias com avaliação de tecidos realizadas nas décadas de 1930 e 1940 revelaram que ocorreram calcificações em áreas de necrose. Essas áreas de calcificação eram muito mais amplas do que o que foi detectado com as imagens. As lesões necróticas pareciam ser conseqüência, predominantemente, de necroses perivasculares e células inflamatórias e possivelmente também relacionadas a enfartos de vasos secundariamente trombosados.

Independente da falta de compreensão do(s) mecanismo(s) por meio do(s) qual(is) essa notável diminuição ou desaparecimento das calcificações ocorre, ela está condizente com a melhora nos resultados cognitivos e motores das crianças tratadas nas décadas de 1980 e 1990. Esses resultados são consideravelmente melhores que os resultados obtidos em crianças que não foram tratadas ou que foram tratadas por apenas 1 mês nos estudos . Desaparecimento ou diminuição das calcificações ocorreram em 30 de 40 (75%) crianças tratadas nesta serie. Isso poderia contribuir para diminuir a ocorrência de convulsões, déficits motores focais, e melhorar as funções cognitivas observadas comparadas às observações de estudos anteriores.

Diminuição ou resolução das calcificações intracranianas foi um achado inexplicável e marcante nas

crianças com toxoplasmose congênita tratada, corresponde com

melhor neurodesenvolvimento C om 1 ano de idade, 75% das

calcificações diminuíram ou resolveram e em 25% permaneceram

estáveis nas crianças tratadas

ABSTRACT

Os aspectos do ultrassom (US) na toxoplasmose congênita incluem calcificações intracranianas, hidrocefalia, microcefalia, atrofia cerebral e hidrocefalia. As calcificações intracranianas na toxoplasmose são multifocais e se apresentam em muitas áreas do cérebro, como ganglia basal,área periventricular, substância branca, córtex cerebral (figura 7-9), diferente da infecção pelo citomegalovirus, que tem uma predileção para as calcificações periventriculares. As lesões da toxoplasmose no cérebro começam com uma vasculite, subsequentemente seguida por necrose e infiltração celular no córtex, meninges, substância branca, gânglia basal e tronco cerebral. A necrose é seguida por calcificação (figura 7-10)

Neurossonografia Neonatal (Capítulo VII): Infecções/MacrocraniaAutor(es): Paulo R. Margotto

     

Recém nascido a termo (37+4) - AIG, parto vaginal, bolsa rota de 9 horas, com período expulsivo prolongado, realizado manobra de Kristeller, líquido amniótico claro, ausência de batimentos cardíacos. Apgar 1, 3 e 4. Peso: 2810g

Encaminhado a UTI Neonatal (leito de espera) em VM, grave, hipocorado (++/+4), anictérico, pupilas médio fixas, comatoso, hipertonia de membros. Em berço aquecido.

Realizado fenobarbital, dobutamina e volume Apresentava pupilas mióticas, pouco reativas e

movimentos de hipertonia em membros quando manipulado.

Caso Clínico: Asfixia perinatal (calcificações cerebrais)Autor(es): Marcell Paiva Lôbo, Paulo R. Margotto

      

CALCIFICAÇÕES CEREBRAIS PODEM OCORRER NOS RECÉM-NASCIDOS GRAVEMENTE ASFÍXICOS!

#Parecer neurologia no 28º dia de vida após diminuição de fenobarbital: Apresentando postura atípica, tônus globalmente aumentado, movimentos mioclônicos rápidos, migratórios comprometendo membros principalmente dos MMSS e pólo cefálico. Nistagmo látero-lateral, postura atípica dos olhos porem variável. reflexos miotáticos exacerbados de baixa amplitude. Reflexos superficiais presentes. Reflexos de preensão plantar ausentes e dedos em postura atípica. Preensão palmar lenta e flexora.

6/3/2012

Hiperecogenicidade talâmica

Margotto PR

27/3/2012 Calcificações periventricularese talâmicas

Margotto PR

Margotto PR

Margotto PR

TC 30/3/2012

(30º dia de vida): Hipodensidade cerebral difusa, acometendo a substância branca e cinzenta, associado a calcificações nos núcleos da base e moderada dilatação ventricular supratentorial.

Edema encefálico importante envolvendo território de Artéria Cerebral Média e Anterior. Aumento importante de ventrículos laterais.

Resumidamente, em seres humanos, as concentrações de cálcio são

estritamente mantidos em compartimentos diferentes. A concentração habitual de Ca⁺⁺

no intracelular é mantida a 10⁻⁷, enquanto que no extracelular é mantida a 10⁻³. Este gradiente é

10000 vezes maior em toda membrana plasmática, e é regulada por bombas de Ca⁺⁺ energia-dependente localizadas na membrana

plasmática, mitocôndria e retículo endoplasmático.Lesão hipóxico-isquêmica causa queda repentina desse gradiente, levando cálcio para o intracelular,

sobrecarregando a célula.

Ansari MQ et al, 1990(calcificações

Cerebrais:quase 40%)

As mitocôndrias captam ativamente qualquer excesso de cálcio a partir do citosol. Em isquemia completa, o cálcio inibe e desnatura proteínas na mitocôndria, e provoca sua necrose. O aumento de depósito de cálcio na mitocôndria, como o fosfato de cálcio, é considerado um indicador precoce mais confiável de morte celular irreversível em um tecido isquêmico.

O aumento do Ca++ nuclear é o mecanismo central da morte celular

programada, seguindo a hipoxia tecidual cerebral no recém-nascido.

É o início da tragédia.(Delivoria-Papadppoulos)

Fisiopatologia (Calcificações)

Função do cálcio na lesão neuronal após hipóxia ou convulsões neonataisAutor(es): I. Valencia, et al. Apresentação: Cássio Lemos Jovem, Thiago Santos Lima Almendra, Paulo R. Margotto

     

O aumento do Cálcio Intranuclear pode originar lesão da maquinaria genética do neurônio e do envoltório nuclear, ativando fatores que

participam da transcrição de genes pró-apoptóticos, com:

• Aumento do Bax/Bcl-2• Ativação da Cascata das Caspases• Fragmentação do DNA• Morte Neuronal por Apoptose.

Lesão Cerebral na Asfixia - mecanismosAutor(es): Maria Delivoria-Papadopoulos (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

O aumento do Ca++ intracelular está associado com o aumento da geração de radicais livres de oxigênio. O aumento do Ca++ intranuclear pode ativar várias vias enzimáticas, como a fosfolipase A2 e o metabolismo do ácido aracdônico pela ciclooxigenase e lipoxigenase, conversão da xantina dehidrogenase a xantina oxidase pelas proteases e ativação da óxido nítrico sintetase.

É o início da tragédia!

As calcificações podem ser únicas ou múltiplas e, surpreendentemente, desaparecerem com tratamento no primeiro ano de vida. Não apresentam distribuição característica. Predominam em região occipito-parietal e temporal.

MANEJO CLÍNICO DA CRIANÇA SUSPEITA O acompanhamento clínico deve ser mensal até que se confirme o caso de

toxoplasmose. Os testes sorológicos serão realizados ao nascimento, 1, 3 5, 8 e 12 meses. Os casos serão classificados como descartados, suspeitos ou confirmados.

Casos descartados: paciente assintomático e ausência de anticorpos IgM e negativação dos anticorpos IgG antes dos 12 meses de vida.

Casos suspeitos: paciente assintomático ou sintomático e ausência de anticorpos IgM e valores de IgG ascendentes.

Casos confirmados: crianças com ou sem sintomas e presença (não obrigatória) de IgM e anticorpos IgG ascendentes e positivos acima de 12 meses de vida.

O tratamento com esquema tríplice iniciado ao nascer é continuado, inicialmente até os 2 meses de vida. Caso a criança permaneça assintomática aos 2 meses, tenha todos os exames complementares realizados ao nascimento sem alterações e resultados de IgG descendentes e IgM negativo, a medicação será suspensa. O acompanhamento clínico é mantido mensalmente e os testes sorológicos são repetidos aos 3, 5, 8 e 12 meses ou até a negativação.

Nos casos confirmados, mantem-se o tratamento até um ano de vida, acompanhamento por toda a vida, com intervalo mensal no primeiro ano de vida e bimestral no segundo ano e semestral, posteriormente. Devem, ainda, ser realizadas provas de funções renal e hepática e tomografia computadorizada de crânio. A fundoscopia será realizada a cada 3 meses até a fase pré-escolar, quando passará a ser semestral por toda a vida pelo risco de recidiva das lesões de coriorretinite. O tratamento é acompanhado com hemograma completo e contagem de plaquetas quinzenalmente, pois a pirimetamina pode causar neutropenia. Deve-se, também, administrar o ácido folínico durante o tratamento e uma semana após o término do mesmo.

Os casos graves que cursam com deficiência visual ou retardo mental são acompanhados, também por equipe multidisciplinar contando com neuropediatras, terapeutas ocupacionais e psicopedagogos.

Toxoplasmose congênitaAutor(es): Liu Campello Porto (Livro: Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, 2013,

Paulo R. Margotto

     

OBRIGADA!

Staffs e Médicos Residentes da Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB

Dra. Marília Bahia