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Sndrome de Crouzon: Reviso de Literatura

Crouzons Syndrome: Literature Review

Dorivaldo Lopes da Silva*, Francisco Xavier Palheta Neto**, Stphanie Gonalves Carneiro***,

Anglica Cristina Pezzin Palheta****, Marcela Monteiro*****, Sarah Crestian Cunha*****,

Cludio Tobias Acatauass Nunes******.

* Aluno do Sexto Ano do Curso de Graduao em Medicina da Universidade do Estado do Par. Monitor da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade do Estadodo Par.** Mestrado em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro e Doutorando em Neurocincias pela Universidade Federal do Par. Professor Assistentede Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Par e da Universidade do Estado do Par.*** Aluna do Sexto Ano do Curso de Graduao em Medicina da Universidade do Estado do Par. Monitora da Disciplina de Oftalmologia da Universidade do Estado do Par.**** Mestrado em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro e Doutoranda em Neurocincias pela Universidade Federal do Par. Professora Assistentede Otorrinolaringologia da Universidade do Estado do Par. Preceptora da Residncia Mdica em Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Par.***** Aluna do Quinto Ano do Curso de Graduao em Medicina. Universidade do Estado do Par.****** Mestrado e Doutorado em Otorrinolaringologia pela Escola Paulista de Medicina. Chefe da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade do Estado do Par.

Instituio: Universidade do Estado do Par - UEPA.Belm / PA Brasil.

Endereo para correspondncia: Francisco Xavier Palheta Neto Centro de Otorrinolaringologia do Par Avenida Conselheiro Furtado, 2391 - Sala 1608 Bairro: Cremao Belm / PA Brasil CEP: 66040-100 Telefone/fax: (+55 91) 3249-9977 / (+55 91) 3249-7161 / (+55 91) 9116-0508 E-mail: franciscopalheta@hotmail.comArtigo recebido em 10 de fevereiro de 2008. Artigo aceito em 31 de julho de 2008.

RESUMOIntroduo: A sndrome de Crouzon ou Disostose crnio-facial tipo I uma doena rara, que afeta o desenvol-

vimento do esqueleto crnio-facial. Apesar de ser incomum, possui 50% de risco de transmissoquando um dos pais portador.

Objetivo: Fazer uma reviso da literatura sobre a Sndrome de Crouzon, enfatizando aspectos atuais.Mtodo: Utilizou-se como metodologia consulta as bases de dados on line Cochrane, LILACS, MEDLINE, OMIM

e SciELO, aplicando-se pesquisa o termo Sndrome de Crouzon para artigos publicados at 2007,alm da literatura j consagrada em relao ao assunto.

Reviso de Literatura: Esta sndrome caracterizada por anomalias crnios-faciais causadas por perda precoce de flexibi-lidade do crnio, presentes desde o nascimento e com tendncia a agravar-se com o tempo. Osprincipais sinais clnicos so craniossinostose, hipertelorismo, exoftalmia, estrabismo externo, narizde bico de papagaio, lbio superior curto, hipoplasticidade maxilar e relativo prognatismo mandi-bular, determinando um aspecto de hipoplasia centrofacial. uma afeco hereditria com transmis-so autossmica dominante com 100% de penetrncia e larga escala da expresso fenotpica.

Consideraes Finais: O aconselhamento gentico e o estudo individual de cada caso so fundamentais a fim de se promovero avano no diagnstico. necessria uma abordagem precoce multidisciplinar com programateraputico especfico objetivando a preveno dos efeitos de um diagnstico tardio.

Palavras-chave: crouzon, otorrinolaringologia, gentica, disostose craniofacial, crnio.

SUMMARYIntroduction: The Crouzon syndrome or craniofacial dysostosis type I is a rare disease that affects the craniofacial

skeleton development. Although it is uncommon, it has a transmission risk of 50% when one of theparents is a carrier.

Objective: Performing a literature review about the Crouzon Syndrome, with emphasis on the current aspects.Method: As a methodology, a search on databases on-line, such as Cochrane, LILACS, MEDLINE, OMIM and

SciELO has been made, by applying for the search the key-word Crouzons Syndrome for articlespublished until 2007, in addition to the literature already dedicated to the subject.

Literature Review: This syndrome is characterized by craniofacial anomalies caused by the early loss of the cranium flexibility,and present since the birth with tendency to aggravation in time. The main clinic signs are craniosynostosis,hypertelorism, exophthalmia, external strabismus, parrot-beaked nose, short upper lip, hypoplasticmaxilla and a relative mandibular prognathism determining a mid-facial hypoplasia aspect. It is a hereditaryaffection with an autosomal dominant transmission with 100% of penetrance and large phenotypic scale.

Final Considerations: The genetic advising and an individual study of each case are essential to promote the improvementof the diagnosis. An early multidisciplinary approach is necessary, with specific therapeutic programaiming at the prevention of late diagnosis effects.

Keywords: crouzon, otorhinolaryngology, genetics, Crouzons disease, cranium.

Artigo Original

Arq. Int. Otorrinolaringol. / Intl. Arch. Otorhinolaryngol.,

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INTRODUO

A sndrome de Crouzon ou Disostose crnio-facialtipo I uma afeco rara, que compromete o desenvolvi-mento do esqueleto crnio-facial e que, apesar de incomum,possui 50% de risco de transmisso quando um dos paispossui a doena, sem depender do sexo do concepto(1,2,3).

As craniossinostoses constituem um grupo hetero-gneo de sndromes caracterizadas por uma fuso suturalprematura que ocorre isoladamente ou associada a outrasanomalias(1,2,3). A Doena de Crouzon pode ser diferen-ciada da simples craniostenose pela sua associao commalformaes faciais (2). Lembrando que dentre as mais de70 sndromes descritas, a sndrome de Crouzon e a sndromede Apert so as mais conhecidas, tendo sido realizadasdiversas pesquisas nos ltimos 10 anos, a fim de forneceruma melhor compreenso da etiologia e da patogeniadestas doenas (3,4).

Dependendo dos mtodos de diagnstico e dapopulao em estudo, a incidncia da craniostenose varivel, encontrando-se entre 1:50.000 e 1:1.000 crianas.No h distino de acometimento quanto ao sexo, pormquando as craniostenoses so dos tipos sagital e metpicasua predominncia aumenta no sexo masculino, enquantoa craniostenose coronal mais encontrada no sexo femini-no (1,3).

Motivou-nos ao estudo mais profundo da Sndromede Crouzon, a atuao interdisciplinar presente no dia-a-diado Hospital Universitrio Bettina Ferro de Souza - Univer-sidade Federal do Par e da Universidade do Estado do Parabrangendo as reas de Otorrinolaringologia, Oftalmolo-gia, Pediatria, Psicologia, Servio Social e Fisioterapia,sobretudo no que se refere assistncia aos pacientesportadores de diversas necessidades especiais. Justifica-sea realizao deste trabalho pela necessidade de alertar osprofissionais de sade para a ocorrncia desta sndrome,pouco freqente, mas com graves conseqncias aos seusportadores, sobretudo quando expostos a um diagnsticotardio.

O objetivo deste estudo realizar uma reviso deliteratura sobre os diversos aspectos da Sndrome deCrouzon, enfatizando as manifestaes clnicasotorrinolaringolgicas.

MTODO

A pesquisa atravs de bancos de dados on lineforneceu as informaes e artigos para confeco desta

reviso bibliogrfica, podendo estes ser acessados a qual-quer tempo para pesquisa e atualizao, j que so reno-vados conforme produzida a literatura cientfica.

Foram consultadas as bases de dados Cochrane,LILACS, MEDLINE, OMIM e SciELO, aplicando-se pesqui-sa os termos Sndrome de Crouzon para artigos publicadosat 2007, alm da literatura j consagrada em relao aoassunto.

Os leitores interessados podem aprofundar seusestudos em pesquisas na internet, em busca de artigosrecentes. Sugere-se o banco de dados gratuito On-lineMendelian Inheritance in Man - OMIM, o qual traz informa-es e artigos constantemente atualizados (3).

REVISO DE LITERATURA

Aspectos gerais e etiopatogenia

A sndrome de Crouzon a mais freqente dasdisostoses craniofaciais caracterizando-se por ser uma de-sordem gentica rara que pode ser evidenciada ao nasci-mento ou durante a infncia. A taxa de transmisso domi-nante de 100% e a penetrncia de larga escala comexpresso fenotpica altamente varivel (3,4,5,6,7,8). responsvel por aproximadamente 4.8% de todos os casosde craniossinostose, sendo a sndrome mais comum dogrupo de mais de 100 tipos de craniossinostoses(6,9,10,11,12,13).

A mutao nos genes que codificam o receptor 2 dofator de crescimento do fibroblasto (FGFR2) (14), aresponsvel pelas deformidades observadas (5,6,13,16).Vinte e cinco mutaes j foram identificadas no FGFR2 eesto relacionadas com a patogenia da sndrome de Crouzon(14). No entanto, 50% dos incidentes da sndrome deCrouzon no so herdados e sim, resultado de novasmutaes espontneas (5, 6).

Os fatores de crescimento fibroblstico esto intima-mente relacionados matriz extracelular. Quando a matrizextracelular apresenta mutao de FGFR2 passa a secretarcitosinas de maneira autcrina e parcrina e estas podemvir a modificar a prpria matriz. Acredita-se que estasmudanas estejam na gnese da alterao do processoosteognico, esclarecendo as variaes patolgicas encon-tradas (1,17).

Postula-se ainda que uma malformao da base docrnio acarretasse a fuso prematura das suturas cranianasevoluindo com hipoplasia centrofacial e formato cranianovariando de acordo com as suturas envolvidas (2,4,18).

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As anormalidades encontradas variam muito decaso a caso incluindo variaes entre membros afetadosde uma mesma famlia. A ordem e a taxa da fuso dasutura determinam o grau de deformidade e de inabilida-de (6).

A trade composta por deformidades do crnio,anomalias faciais e exoftalmia, descrita por Crouzon em1912, hoje forma a sndrome de Crouzon (5,6,7,19). Nesta,o fechamento prematuro de suturas cranianas e a sinostoseprematura de suturas centrofaciais e da base do crnio,conferem-lhe uma configurao braquioceflica(1,4,6,12,18).

Uma vez que a sutura se torne fundida, o crescimen-to perpendicular a esta se torna restrito e os ossos fundidosagem como uma nica estrutura ssea (6). Ocorremcrescimento compensatrio nas suturas abertas restantespara dar continuidade ao desenvolvimento do crebroocasionando crescimento sseo anormal e produo dedeformidades faciais (6,18).

Esta sndrome progressiva, de inicio no primeiroano de vida e aparecendo com freqncia s aos dois anosde idade (5,6,9). Existem ainda formas precoces congni-tas nas quais a sinostose comea ainda dentro do tero e j manifestada ao nascimento com deformidades faciaiscomo a hipoplasia maxilar superior, responsvel por difi-culdades respiratrias e exoftalmia (1,5,6).

Manifestaes otorrinolaringolgicas

Nos indivduos acometidos encontram-se quasesempre uma fronte alta e larga, com abaulamento na regioda fontanela anterior, achatamento da regio occipital ecerta protuberncia fronto-occipital. Isto da ao crnioaspecto de torre (4,5,12). Maxila hipoplsica, hipoplasiacentrofacial e maxilar so responsveis por inmeras alte-raes do aspecto da face (6).

Na boca observa-se m ocluso e arco dentalmaxilar em forma de V com dentes muito espaados. Hrelatos de indivduos com estreitamento ou fissura cong-nita do cu da boca, palato em ogiva e vula bfida (2,4,6).O lbio superior curto e o lbio inferior, juntamente coma lngua, so proeminentes; a maxila hipoplsica e hprognatismo mandibular relativo e micrognatia (1,2, 6,11).

A perda auditiva condutiva comum devido sdeformidades da orelha mdia. Alteraes do estribo comconseqente fuso no promontrio, anquilose do marteloem direo a parede externa do epitmpano, distores eestreitamento do espao da orelha mdia, ausncia da

membrana timpnica e estenose ou atresia do canal exter-no so possveis devido ao crescimento deformante (6,12).So comuns infeces recorrentes no aparelho auditivo(6).

Atresia do meato acstico, hipoacusia e malformaesdo ouvido mdio so, portanto, as principais manifestaesda doena quanto ao aparelho auditivo (20). Podem-seobservar perda auditiva condutiva no progressiva em umtero dos casos, e ainda perda auditiva mista (12).

O nariz apresenta um aspecto adunco, devida acentuada hipoplasia dos maxilares, lembrando um bicode papagaio devido ao encurtamento anterior do dorso donariz (4,5,6,12).

A obstruo das vias areas superiores se desenvol-ve secundria ao desvio septal, anormalidades do centro donariz e estreitamento rinofarngeo (1,6). Esta pode levar aangustia respiratria aguda (6), dispnia do tipo polipniae at mesmo apnia do sono, principalmente se relaciona-das hipoplasia do maxilar superior (5).

Outras manifestaes clnicas

As anormalidades oculares so diversas e as maiscomuns j relatadas em tal doena so: rbitas rasas,proptose ocular bilateral, hipertelorismo, estrabismo di-vergente, atrofia tica, conjuntivite ou ceratoconjuntivitede exposio e uma perda no explicada da acuidadevisual (4,5,6,12). Raramente podem ocorrer nistagmo,coloboma da ris, anisocoria, microcrnea ou megalocrnea,catarata, esclertica azul, glaucoma, e luxao do globo doolho (6).

Apesar de a exoftalmia ser constantemente verificadanos pacientes acometidos pela doena de Crouzon, aproptose ocular no est claramente presente no nasci-mento e se desenvolve gradualmente nos primeiros anosde vida (9).

A atrofia ptica pode ser uma complicao decor-rente de canal ptico estreito. Cegueira secundria atrofiaptica pela hipertenso intracraniana tambm pode ocor-rer. Outras caractersticas vistas geralmente nestes pacien-tes so distrbios visuais relacionados a um desequilbriodos msculos (6).

Uma craniossinostose precoce, evidenciada pelaexistncia de hipertenso intracraniana, est presente em60% dos casos e fornece um prognstico visual reservado(5). Os pacientes apresentam hiperemia e irritao ocularbilateral e sensao de queimao de longa data, por seremconstantemente friccionados (6).

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Acantose nigricans, desordem que causa manchasaveludadas, cor marrom a preto, geralmente no pescoo,embaixo do brao, ou na regio inguinal, a principalmanifestao dermatolgica da sndrome de Crouzon,sendo detectvel aps a infncia (6).

De modo geral, o desenvolvimento psicomotor normal e a capacidade mental desses pacientes geralmen-te est dentro da normalidade (5,6). Entretanto, algunsrelatos de atraso mental foram relacionados pressointracraniana aumentada que se desenvolve devido restrio do crescimento cerebral pelas mltiplas sinostoses(1,6,9).

Outras caractersticas menos freqentes esto asso-ciadas. A funo mental diminuda est presente emaproximadamente 12% dos pacientes; dores de cabea eapreenses so atribudas presso intracraniana elevada;a hidrocefalia progressiva ocorre em 30% destes pacientes(6); e acompanhando a cefalia tambm pode havervmitos e/ou convulses (1).

H relatos de crianas com Sndrome de Crouzoncom estenoses do forame jugular. Este tipo de acometi-mento produz congesto venosa cerebral, defeito deabsoro do lquido cefalorraquidiano e hidrocefalia. Po-rm, ao se fazer o desvio ventrculo-peritoneal com oobjetivo de solucionar a hidrocefalia, o que se verifica apersistncia da congesto cerebral, evoluindo para umaherniao tonsilar. Ainda no se tem uma porcentagemexata desse acometimento nesta sndrome (13,21).

O diagnstico precoce da sndrome de Crouzon importante para evitar a hipertenso craniana e conse-qentes distrbios visuais e cegueira, entre outros. Para tal, importante que seja dada uma ateno especial aospacientes que possuem algum antecedente familiar deportador de sndrome de Crouzon ou que tenha certo graude exoftalmia. Deve-se ficar atento ao desenvolvimentode impresses cerebriformes na regio crnio-occipital,hipertenso craniana e aparecimento de outras caracters-ticas da sndrome (6).

As radiografias do crnio so usadas para por emevidncia deformidades craniofaciais, braquicefalia mode-rada, impresses cerebriformes, alargamento da fossahipofisria, seios paranasais pequenos e a hipoplasia maxi-lar com rbitas rasas (5,6).

Anormalidades radiolgicas da regio cervical inclu-em vrtebras em forma de borboleta e fuso dos corpos eelementos posteriores, presentes em aproximadamente18% dos pacientes. C2-C3 e C5-C6 so igualmente afeta-dos (5,6). A ressonncia magntica usada para mostrarocasional agenesia do corpo caloso e atrofia ptica (6).

Diagnstico diferencial

A sndrome de Apert tem achados similares aosencontrados na sndrome de Crouzon associadas amalformaes das mos e dos ps, com sindactalia simtri-ca geralmente envolvendo o segundo, terceiro, e quartodgitos (6,9).

Faz-se diagnstico diferencial tambm com assndromes de Pfeiffer, Carpenter e de Sayre-Chotzen (6,9).

Interessante dado encontrado que mais de 50%dos pacientes com sndrome de Crouzon tm mutaes emFGFR2, e estas tambm so observadas nas sndromes deApert, de Pfeiffer, e de Jackson-Weiss, assinalando para aimportncia e complexidade deste fator no desenvolvi-mento das suturas cranianas e de suas patologias (6,9).

Tratamento

O tratamento multidisciplinar, fornecendo resulta-dos aceitveis (6). O procedimento cirrgico na sndromede Crouzon foi um dos principais avanos teraputicos,com cirurgias de alta complexidade e em vrias etapas (6).Dentro desta linha de raciocnio, o tratamento sintomticoe de suporte com prteses auditivas, fonoterapia,psicopedagogia, orientao familiar, aconselhamento ge-ntico, ensino da fala, leitura labial e LIBRAS, escolaespecial ou regular de boa qualidade contribuem paramelhorar a qualidade de vidas dos portadores desta sndrome(1).

De maneira geral, as diversas tcnicas cirrgicas soempregadas para prevenir a fuso das suturas craniofaciaisprecocemente e desta maneira reduzir as presses nacabea, evitando ou reduzindo as deformidades dos ossosdo crnio e da face (1,3,19) Os procedimentos cirrgicospodem beneficiar o paciente, permitindo-lhes vida normal(1).

O objetivo encenar a reconstruo para quecoincida com os testes padres de crescimento facial,funo visceral e desenvolvimento psicossocial (6). Oremodelamento da regio fronto-orbital, por exemplo capaz de prevenir distrbios funcionais e o desenvolvi-mento normal da forma do crnio. A face medial tambmpode ser abordada, visando correo da hipoplasiamdio-facial (19).

O momento adequado para realizar a cirurgia antes de 1 ano de vida da criana, j que os ossos so maismaleveis e ter-se- maior facilidade para trabalhar comeles. No primeiro ano da vida, prefere-se liberar as suturassinostsicas do crnio para permitir que um adequado

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volume craniano permita o crescimento e expanso docrebro.

Se necessria, a cirurgia centrofacial pode ser feitapara fornecer adequado volume orbital, reduzir a exoftalmiae fornecer uma aparncia mais harmnica (6).

A cirurgia plstica pode tambm ser benfica (1). Ometilmetacrilato um polmero que tem sido utilizado nacirurgia cosmtica para suavizar e harmonizar o contornofacial. Esse implante aloplstico pode igualmente serutilizado na Sndrome de Crouzon e na de Apert (16).

A experincia de alguns autores com longo segui-mento de seus pacientes mostrou grande vantagem dometilmetacrilato em comparao com enxertos autgenos,com ausncia de complicaes em longo prazo e seguran-a no seu uso. Por outro lado, a toxicidade celular dessematerial foi descrita em estudo experimentais com extrusoe infeco local (16).

uma das poucas sndromes em que os resultadoscosmticos da cirurgia podem ser impressionantementeefetivos (6).

O prognstico depende da severidade damalformao. Ele varia desde um problema exclusivamen-te esttico (escafocelia ou trigocefalia) at ms formaescom possvel hipertenso craniana.

COMENTRIOS FINAIS

A raridade da Sndrome de Crouzon e suaheterogeneidade de espectros demonstram o cartermultifatorial desta patologia. Por ser caracterizada poranomalias crnios-faciais e tratar-se de uma sndromedisgentica multifatorial, faz-se necessrio o aconselhamentogentico e o estudo detalhado em cada indivduo acome-tido por esta sndrome. Portanto, deve ser contnuo oestudo a fim de se promover o avano no diagnsticonecessrio a uma precoce abordagem multidisciplinar eincio do tratamento especfico, prevenindo desta forma osefeitos do diagnstico tardio.

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