Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em ... · SLP – Sobrevida Livre de...

Artigo de Revisão Bibliográfica

Mestrado Integrado em Medicina

Tânia Sofia Mendonça Madureira

Orientador:

Prof. Doutor José Maria Ferreira La Fuente de Carvalho

Coorientador:

Dr. Frederico João Tavares Teves

Porto, 2015

INFLUÊNCIA DOS NÍVEIS DE TESTOSTERONA NO

CANCRO DA PRÓSTATA AVANÇADO

Influência dos Níveis de Testosterona no

Cancro da Próstata Avançado

Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre em Medicina submetida ao

Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar

Tânia Sofia Mendonça Madureira

Aluna n.º 091001077 do Mestrado Integrado em Medicina – 6º Ano Profissionalizante

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar - Universidade do Porto

Morada: Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 Porto – Portugal

Email: [email protected]

Orientador:

Prof. Doutor José Maria Ferreira La Fuente de Carvalho

Categoria: Especialista em Urologia; Chefe de Serviço

Afiliação: Centro Hospitalar do Porto

Coorientador:

Dr. Frederico João Tavares Teves

Categoria: Especialista em Urologia; Assistente Hospitalar

Afiliação: Centro Hospitalar do Porto

Influência dos Níveis de Testosterona no Cancro da Próstata Avançado

I

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Doutor La Fuente de Carvalho e ao Dr. Frederico Teves, por terem

aceite a orientação científica deste trabalho, bem como pela disponibilidade

e generosidade com que apoiaram a sua realização.

Aos meus pais, pilar essencial na minha vida, meus impulsionadores, pelo

carinho e amor incondicional e por todos os valores que me transmitiram,

que fizeram de mim a pessoa que sou hoje.

À minha irmã, minha melhor amiga.

A toda a minha família e amigos, por sempre me acompanharem e pelo que

representam para mim.


II

LISTA DE ABREVIATURAS

5α-DHT – 5 Alfa-Dihidrotestosterona

5α-R1 – Enzima 5 Alfa-Redutase Tipo 1

5α-R2 – Enzima 5 Alfa-Redutase Tipo 2

CPRC – Cancro da Próstata Resistente à Castração

EGFR – Recetores do Fator de Crescimento Epidérmico

EUA – Estados Unidos da América

GnRH – Hormona de Libertação de Gonadotrofinas

IGF1R – Recetor 1 do Fator de Crescimento Semelhante à Insulina

LH – Hormona Luteinizante

LHRH – Hormona Libertadora de Hormona Luteinizante

PSA – Antigénio Específico da Próstata

RA – Recetores de Androgénios

SGM – Sobrevida Geral Média

SHGB – Globulina de Ligação às Hormonas Sexuais

SLP – Sobrevida Livre de Progressão

TSA – Terapêutica de Supressão Androgénica

VEGF – Fator de Crescimento Endotelial


III

RESUMO

A realização desta dissertação visa a elaboração de uma revisão sistemática acerca do

papel da testosterona na progressão do cancro da próstata avançado. Pretende-se

perceber qual a importância da testosterona como alvo terapêutico, quais as

possibilidades de terapêutica hormonal que se podem aplicar, incluindo as principais

vantagens e desvantagens.

O cancro da próstata é a segunda neoplasia que mais afeta os homens e a sexta mais

mortal a nível mundial. A testosterona, produzida essencialmente nos testículos, é o

principal androgénio masculino existente no sangue e um importante fator de crescimento

das células prostáticas, por intermédio da interação com os recetores de androgénios. A

sua produção é regulada, essencialmente, pelo eixo neuroendócrino com libertação

sequencial de hormona libertadora de hormona luteinizante, hormona luteinizante e

testosterona, respetivamente, pelo hipotálamo, a hipófise anterior e as células de Leydig

testiculares. A castração interfere neste eixo impedindo a formação normal da

testosterona e consequente estimulação de desenvolvimento das células prostáticas.

O cancro da próstata avançado compreende a doença localmente avançada, a doença

metastizada hormonosensível e a doença metastizada resistente à castração. A

terapêutica de eleição para o cancro metastizado hormossensível é a supressão

hormonal, quer na forma médica com os agonistas/antagonistas de hormona libertadora

de hormona luteinizante e os bloqueadores de recetores de androgénios quer na forma

cirúrgica com orquidectomia bilateral. Contudo, espera-se que a maioria dos doentes

progridam para cancro da próstata resistente à castração, através de diversos

mecanismos ainda pouco conhecidos.

A heterogeneidade de apresentação do cancro da próstata avançado continua a ser um

desafio para a comunidade científica, motivando a realização de investigação no sentido

da descoberta dos mecanismos exatos envolvidos na génese do cancro da próstata e no

processo de resistência à hormonoterapia e de novas e melhores opções terapêuticas.

PALAVRAS-CHAVE:

Cancro da Próstata; Terapêutica de Supressão Androgénica; Testosterona; Cancro da

Próstata Resistente à Castração; Recetores de Androgénios


IV

ABSTRACT

The aim of this thesis is to develop a systematic review of testosterone and its role in the

progression of advanced prostate cancer. It will also identify and analyze the importance

of testosterone as a therapeutic target, which hormone therapy opportunities can be

applied and provide a discussion of their various advantages and disadvantages.

For men, cancer of the prostate is the second most common type of cancer and worldwide

is regarded as the sixth most deadly, in terms of death toll. Testosterone, produced mainly

in the testis, is the main male androgen in blood and it is an important factor in the growth

process of prostate cells, through interaction with the androgen receptors. Their

production is governed mainly by the neuroendocrine axis with sequential release of

luteinizing-hormone releasing hormone, luteinizing hormone and testosterone respectively

by the hypothalamus, anterior pituitary gland and testicular Leydig cells. Castration

influences this axis avoiding the normal formation of testosterone and, as a consequence,

also the stimulation of prostate cells development.

The advanced prostate cancer includes locally advanced disease, metastatic disease

sensitive to hormone therapy and metastatic disease resistant to castration. Androgen

deprivation Therapy is the choice for hormone sensitive metastatic cancer, by medical

nature with luteinizing-hormone releasing hormone agonists/antagonists or blockers of

androgen receptors or surgical nature with bilateral orchiectomy. However, it is expected

that most patients will progress to castration-resistant prostate cancer through different

mechanisms which are still poorly understood.

The heterogeneity of advanced prostate cancer presentation remains a challenge for the

scientific community, motivating researches towards the discovery of the exact

mechanisms involved in prostate cancer genesis and the process of resistance to

hormone therapy and new and better therapeutic options.

KEY-WORDS:

Prostate Cancer; Androgen-Deprivation Therapy; Testosterone; Castration-Resistant

Prostate Cancer; Androgen Receptors


V

ÍNDICE

INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 1

1. CANCRO DA PRÓSTATA ........................................................................................................ 2

1.1. Epidemiologia .......................................................................................................................2

1.2. Fatores de risco ....................................................................................................................2

1.3. Rastreio e diagnóstico ........................................................................................................3

1.4. Anatomia, histologia e patofisiologia .............................................................................4

1.5. Escala de Gleason e estadiamento .................................................................................5

1.6. Cancro da próstata em estadio avançado .....................................................................6

1.7. Tipos de tratamento do cancro da próstata avançado ..............................................6

2.TESTOSTERONA ........................................................................................................................ 8

2.1. Caraterísticas ........................................................................................................................8

2.2. Mecanismo de regulação da sua produção ..................................................................8

2.3. Atuação nas células alvo ...................................................................................................9

2.4. Papel da testosterona no cancro da próstata ..............................................................9

2.5. Razões para a medição da testosterona no cancro da próstata .......................... 10

3. TERAPÊUTICA HORMONAL NO CANCRO DA PRÓSTATA AVANÇADO ................. 12

3.1. Valores de castração da testosterona e formas de os alcançar .......................... 13

3.2. Diferentes tratamentos hormonais .............................................................................. 13

3.3. Cancro da próstata resistente à castração ................................................................ 16

CONCLUSÃO ................................................................................................................................ 21

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................................... 22

ANEXOS

ANEXO I – Mecanismo de regulação da produção de testosterona

ANEXO II – Atuação da testosterona nas células alvo

ANEXO III – Sinalização dos recetores de androgénios (AR)

ANEXO IV – Ação androgénica no cancro da próstata

ANEXO V – Ação dos androgénios no cancro da próstata e mecanismos de resistência à castração

ANEXO VI – Efeitos adversos da Terapêutica de Supressão Androgénica (TSA)

ANEXO VII – Principais formas de realizar Terapêutica de Supressão Androgénica (TSA)

ANEXO VIII – Mecanismo de ativação dos recetores de androgénios no CPRC e locais de atuação

de diferentes fármacos

ANEXO IX – Mecanismo de atuação da Enzalutamida

ANEXO X – Recomendações terapêuticas para os diferentes estadios do CPRC

ANEXO XI – Resultados de diferentes ensaios clínicos na sobrevida de doentes com CPRC

ANEXO XII – Lista de ensaios clínicos realizados no âmbito do tratamento do CPRC


1

INTRODUÇÃO

O cancro da próstata é uma das doenças oncológicas mais comuns no sexo masculino, a

segunda causa de morte por cancro no homem, nos Estados Unidos da América (EUA), e

apresenta maior incidência na sexta e sétima décadas de vida.(1, 2) São várias as

modalidades terapêuticas disponíveis para abordar pacientes com cancro da próstata. Uma

delas, alvo de análise nesta dissertação, é a terapêutica de supressão androgénica (TSA),

que tira partido da influência hormonal a que a próstata normalmente está sujeita. Em 1941,

através da publicação de Huggins e Hodges, ficou conhecido o potencial benefício da

privação hormonal de androgénios no controlo da progressão do cancro da próstata.(3, 4)

Desde então, muitos investigadores têm direcionado o seu trabalho para o esclarecimento

do papel que a testosterona e outras hormonas assumem neste tipo de doentes. Está

comprovado que os androgénios são necessários ao normal desenvolvimento e função da

próstata, pois, através da sua ligação aos recetores de androgénios (RA) existentes no

tecido prostático, estimulam o crescimento celular.(5) No caso de existir um tumor

prostático, verifica-se uma interação semelhante entre as hormonas masculinas e o tecido

tumoral.(5) Como resultado, a terapêutica de supressão hormonal é, atualmente, aplicada

a inúmeros pacientes com cancro da próstata avançada, demonstrando efeito positivo na

grande maioria dos casos.(6) No entanto, em algumas situações é revelada resistência a

este tipo de terapêutica, havendo progressão da doença mesmo com o doente a realizar

supressão androgénica.(6) Estes casos, denominados de cancro da próstata resistente à

castração (CPRC), motivaram ainda mais a investigação neste âmbito, com a procura de

novas opções terapêuticas e com a valorização da implicação que diferentes níveis de

testosterona possam exercer.(6)

A realização desta dissertação visa a elaboração de uma revisão sistemática do estado de

arte acerca do papel da testosterona na progressão do cancro da próstata, das formas

mais corretas de efetuar a sua medição e dos valores desejados desta hormona no

seguimento de doentes com cancro da próstata. Pretende-se, ainda, perceber qual a

importância da testosterona como alvo terapêutico, quais as possibilidades de terapêutica

hormonal que se podem aplicar, incluindo as suas principais vantagens e desvantagens.


2

1. CANCRO DA PRÓSTATA

1.1. Epidemiologia

O cancro da próstata é uma das neoplasias malignas mais comuns entre os homens nos

EUA.(7) Esta doença afeta um em cada sete homens nalguma fase da sua vida e ocupa a

segunda posição entre as principais causas de morte nessa população.(1, 2) Na Europa,

corresponde à neoplasia sólida mais comum e a sua incidência aproximada é de 214 casos

por cada 1000 homens.(8) A nível mundial, o cancro da próstata é a segunda neoplasia que

mais afeta os homens e a sexta mais mortal.(9) A sua incidência é mais elevada, em cerca

de 62%, nos homens afroamericanos em relação aos de raça branca.(7) O cancro da

próstata, carateristicamente, afeta homens mais velhos, sendo que a maioria dos

diagnósticos é feita aos 67 anos e que 60% dos casos são diagnosticados em homens com

idade igual ou superior a 65 anos.(1) Esta característica faz com que sejam os países

desenvolvidos os que apresentam maior número de homens afetados por esta doença.(8)

Nos últimos anos, tem-se verificado um aumento da incidência destes casos, explicado

pelo envelhecimento da população, a melhoria das técnicas diagnósticas e o alto nível de

atenção de que esta doença tem sido alvo.(9) A taxa de mortalidade, pelo contrário, tem

vindo a decrescer, continuando, contudo, a ser alvo de preocupação.(9)

1.2. Fatores de risco

Existem vários fatores de risco descritos como associados ao desenvolvimento do cancro

da próstata.(1, 9) Contudo, apenas três deles (idade avançada, origem étnica e

hereditariedade) estão bem estabelecidos como tal.(8) A idade é um fator fortemente

relacionado, sendo raro o aparecimento de cancro da próstata num homem com menos de

40 anos.(1, 9) Em relação à hereditariedade, o risco duplica quando um familiar em primeiro

grau tem a doença e aumenta entre 5 a 11 vezes se dois ou mais familiares em primeiro

grau são afetados.(8, 10) Quando um doente tem três ou mais familiares com cancro da

próstata, ou pelo menos dois, que desenvolveram a doença precocemente (antes dos 55

anos), o seu cancro é verdadeiramente hereditário.(8) Nesta situação incluem-se cerca de

9% dos homens com cancro da próstata.(8) Diferenças genéticas e ambientais podem

explicar a variação étnica e geográfica da incidência e mortalidade desta doença.(9)


3

Outros fatores provavelmente capazes de propiciar um maior risco para o desenvolvimento

desta doença dizem respeito a: história tabágica, elevada ingestão calórica,

comportamento sexual, consumo de álcool, exposição a radiação ultravioleta, inflamação

crónica, exposição ocupacional e tratamento com vitamina E.(1, 8, 9)

Em contrapartida, ter um nível elevado de atividade física foi associado a uma menor

propensão ao desenvolvimento de cancro da próstata.(1, 11)

1.3. Rastreio e diagnóstico

O rastreio do cancro da próstata, doença maioritariamente de início insidioso e indolente,

tem sido um tema de elevada controvérsia ao longo dos últimos anos. Inicialmente, pensou-

se que o rastreio com realização de toque retal e medição dos níveis séricos do antigénio

específico da próstata (PSA) a todos os homens, apesar de provocar um excesso de

diagnósticos, reduzia significativamente a taxa de mortalidade do cancro da próstata.(12)

Atualmente, não existem evidências que apoiem a introdução de um programa de rastreio

generalizado de base populacional para a deteção de cancro da próstata em todos os

homens.(13, 14) O rastreio do cancro da próstata não aumenta a sobrevida geral média (SGM)

desta doença.(8, 14) Além disso, possui desvantagens como altas taxas de resultados falsos

positivos para o teste de PSA, excesso de diagnósticos e complicações associadas às

biópsias guiadas por ecografia transretal, como infeção, hemorragia e dor.(8, 14) Qualquer

benefício do rastreio do cancro da próstata pode levar mais de 10 anos a ser notório.(14)

Por todas estas razões, considera-se preferível a deteção precoce, ou seja, uma pesquisa

mais seletiva, nos grupos de maior risco.(8) Contudo, ainda permanecem as questões

acerca de qual a idade ideal para começar a deteção precoce e qual deve ser o intervalo

de tempo no qual o valor de PSA e o toque retal devem ser avaliados.(8)

Recentemente, foi sugerida a medição do PSA aos 40 anos, de forma a obter-se um valor

basal do indivíduo, no qual se irá basear o seu plano de seguimento.(8, 12) Um intervalo de

8 anos entre a repetição da avaliação clínica e laboratorial parece ser suficiente nos

homens com níveis iniciais de PSA ≤1 ng/ml.(8) Nos homens com idade superior a 75 anos

e nível de PSA ≤3 ng/ml é desaconselhável a realização destes mesmos exames, pois a

mortalidade por cancro da próstata é bastante reduzida.(8, 15)

Para o diagnóstico de cancro da próstata são, então, cruciais: o toque retal, a concentração

sérica de PSA e a biópsia guiada por ecografia transretal.(8) Segundo as guidelines

europeias, um resultado anormal no toque retal ou um valor elevado de PSA sérico podem

indicar a presença de cancro da próstata.(8) Apesar do valor cutoff de PSA não estar bem


4

determinado, nos homens mais jovens os níveis de PSA <2-3 ng/ml são usados como

correspondendo à normalidade.(8)

O diagnóstico definitivo de cancro da próstata só é possível com a confirmação

histopatológica, através de amostras (10 a 12) colhidas por biópsia prostática ecoguiada.(8)

No entanto, a biópsia e a restante investigação para estadiamento só são recomendadas

se forem afetar a sobrevida do doente.(8)

1.4. Anatomia, histologia e patofisiologia

Em termos anatómicos, a próstata encontra-se localizada posteriormente à sínfise púbica,

anteriormente ao reto e inferiormente à bexiga, envolvendo a uretra proximal.(16) Esta

glândula é constituída por regiões funcionais distintas, com 70% do tecido total

correspondendo à zona periférica que exerce a maioria da função glandular e é também a

zona mais frequentemente afetada por cancro.(17) As restantes zonas são denominadas

zona central (20%) e zona de transição (10%), sendo esta última a região onde

normalmente se desenvolve a hiperplasia benigna da próstata. (17)

A próstata é uma glândula acinar com um contributo importante para a formação do líquido

seminal.(18) Histologicamente, é constituída por estroma, por dois epitélios, epitélio basal e

epitélio luminal, e por uma membrana basal que os separa.(18)

A maioria dos casos de cancro da próstata são adenocarcinomas acinares.(19, 20) A

classificação do cancro da próstata é feita em dois grupos: do tipo acinar (90-95%) e do

tipo não acinar (5-10%).(20) No primeiro grupo incluem-se as variantes atrófica,

pseudohiperplásica, espumosa, colóide, em anel de sinete, oncocítica e tipo

linfoepitelioma. O segundo grupo inclui as formas sarcomatóide, adenocarcinoma ductal,

urotelial, escamosa e adenoescamosa, de células basais, de células pequenas e tumores

neuroendócrinos, naturalmente mais agressivos.(20, 21)

Os androgénios atuam a nível epitelial no sentido de aumentar a proliferação e

diferenciação celular e também a função metabólica e secretora das células.(18)

Os recetores de androgénios são expressos no estroma e epitélio da próstata do adulto e

garantem a existência de um diferencial de função secretora das células prostáticas.(18) Nos

casos de défice de androgénios, existe perda de células epiteliais por apoptose e

consequente involução da próstata, havendo recuperação aquando da estimulação

androgénica.(18)


5

A sobrevivência do epitélio prostático é controlada por fatores parácrinos modulados pelos

recetores de androgénios também existentes nas células estromais.(18) Esta interação entre

estroma e epitélio garante a homeostasia tecidular.(18)

1.5. Escala de Gleason e estadiamento

A escala de Gleason é utilizada para classificar o adenocarcinoma da próstata segundo os

padrões de crescimento tumoral.(22) Para que se possa considerar um padrão é obrigatório

que ocupe pelo menos 5% da amostra histológica. O cancro é classificado de grau 1 a 5,

sendo que o grau 1 é referente ao padrão de crescimento bem diferenciado ou menos

agressivo e o grau 5 ao padrão pouco diferenciado ou mais agressivo.(22) A classificação

final varia entre 2 e 10 e é atribuída somando os graus dos dois padrões mais comuns da

amostra histológica.(23) As formas mais agressivas e potencialmente fatais de cancro da

próstata têm Gleason entre 8 e 10.(22, 24)

O estadiamento do cancro da próstata é realizado pelo sistema TNM, em que T

corresponde à extensão do tumor, N ao envolvimento dos gânglios linfáticos e M à

presença de metástases.(25)

O estadiamento T do tumor é baseado, principalmente, nas imagens de ressonância

magnética, usando a informação adicional fornecida pelos locais nos quais as biópsias

foram positivas.(8, 24)

O envolvimento dos gânglios linfáticos apenas necessita de ser avaliado quando o

tratamento potencialmente curativo for planeado.(8) Doentes no estadio T2 ou inferior, com

PSA <10 ng/ml, com classificação de Gleason inferior ou igual a 6 e menos de 50% das

amostras da biópsia positivas têm uma probabilidade inferior a 10% de ter metástases

ganglionares, podendo excluir-se a sua avaliação, não havendo necessidade de

linfadenectomia aquando do tratamento cirúrgico.(8) No cancro da próstata localizado de

risco intermédio ou alto, submetidos a tratamento cirúrgico, o estadiamento patológico deve

ser feito com disseção pélvica dos gânglios linfáticos, uma vez que é o único método de

teste fiável, dadas as limitações significativas de imagem pré-operatória na deteção de

pequenas metástases (<5 mm).(8)

As metástases ósseas (estadiamento M) são melhor detetadas por cintigrafia óssea.(8) Este

procedimento pode não estar indicado nos casos de pacientes assintomáticos com nível

de PSA <20 ng/ml, na presença de tumor bem ou moderadamente diferenciado.(8)


6

Após tratamento local, há maior risco de recorrência bioquímica, disseminação metastática

e morte por cancro nos doentes com PSA >20 ng/dl, Gleason ≥8 e estadio 3 ou superior.(24)

1.6. Cancro da próstata em estadio avançado

Um quinto dos homens diagnosticados com cancro da próstata apresenta a doença

avançada, quer na forma de cancro localmente avançado quer na forma metastizada.(26)

Na doença avançada incluem-se os casos de cancro da próstata localmente avançado até

ao cancro da próstata com metástases regionais e à distância. São três os tipos de cancro

da próstata avançado conhecidos e apresentados de seguida:

Cancro da próstata localmente avançado: cancro que envolve a próstata e as

vesículas seminais ou a bexiga.(11)

Cancro da próstata metastizado (sensível à hormonoterapia): cancro que apresenta

metástases ósseas, linfáticas ou viscerais; com a supressão hormonal pode-se

conquistar melhoria na função urinária, no controlo da dor e da doença

oncológica.(27, 28)

Cancro da próstata metastizado resistente à castração: cancro da próstata que

continua em desenvolvimento, mesmo sob terapêutica de supressão hormonal.(27,

28)

1.7. Tipos de tratamento do cancro da próstata avançado

É importante reconhecer que, até ao momento, não existe cura para o cancro da próstata

avançado.(26) No entanto, as opções terapêuticas são inúmeras e estão em constante

mudança, sempre no sentido de melhorar ao máximo o prognóstico, com aumento da SGM

e sobrevida livre de progressão (SLP), e a qualidade de vida dos doentes nesta situação.

A investigação está direcionada para o desenvolvimento de estratégias mais específicas,

especialmente nos casos de CPRC.

As formas de tratamento mais comuns, abordadas nos capítulos seguintes com mais

detalhe, incluem:

Terapêutica de Supressão Androgénica(29) 1ª linha de tratamento no cancro da

próstata avançado hormonosensível

Orquidectomia Bilateral


7

Antagonistas da Hormona Libertadora de Hormona Luteinizante (LHRH)

/Hormona de Libertação de Gonadotrofinas (GnRH)

Agonistas da LHRH/GnRH

Terapêutica Antiandrogénica (esteróides e não esteróides)

Inibidores da Síntese de Esteróides

Terapêutica Hormonal com Estrogénios

Quimioterapia

Imunoterapia


8

2.TESTOSTERONA

2.1. Caraterísticas

A testosterona, produzida essencialmente nos testículos, é o principal androgénio

masculino existente no sangue, correspondendo a cerca de 90% deste tipo de hormonas

em circulação.(5) Os 10% restantes dizem respeito às hormonas dehidroepiandrosterona,

androstenediol e androstenediona, também elas androgénios, mas produzidas

principalmente ao nível das glândulas suprarrenais.(5, 30) Os androgénios são hormonas que

têm como função regular a maturação e diferenciação dos órgãos sexuais masculinos,

assim como o desenvolvimento das características sexuais secundárias.(5) Outras funções

atribuídas aos androgénios correspondem à formação de massa muscular e óssea e à

estimulação da produção de eritrócitos, acentuando as diferenças entre homens e

mulheres em diversos fatores.(31, 32)

No sangue, a testosterona circula, maioritariamente, associada a proteínas, como a

globulina de ligação às hormonas sexuais (SHGB) e a albumina.(5, 6) A fração de

testosterona ligada à SHGB, cerca de 30-44% da testosterona total, é considerada sem

qualquer viabilidade na sinalização androgénica.(6) A restante, que se encontra ligada à

albumina de forma reversível, pode ser biologicamente ativa em alguns tecidos.(6) Apenas

1 a 2% da testosterona em circulação se encontra na forma livre, constituindo a forma ativa

da testosterona, capaz de se difundir para dentro das células e se ligar aos recetores

androgénios (hipótese da testosterona livre).(5, 6)

A testosterona é, comprovadamente, um importante fator de crescimento das células

prostáticas.(5, 33)

2.2. Mecanismo de regulação da sua produção

A regulação da produção da testosterona acontece graças à existência do eixo hipotálamo-

hipófise-gónadas, no qual o hipotálamo é responsável pela libertação pulsátil de

LHRH/GnRH, estimulando a produção de Hormona Luteinizante (LH) pela hipófise anterior

e consequentemente a produção de testosterona, como resposta das células de Leydig

testiculares à LH. Até 95% da testosterona é produzida pelas células de Leydig nos

testículos, em resposta à LH libertada pela hipófise anterior.(6) O remanescente da

testosterona deriva das glândulas adrenais.(6) Na presença de determinados níveis de

testosterona o eixo é frenado por um mecanismo de feedback negativo.(5) (Anexo I)


9

A produção de testosterona tem uma variação circadiana, com um aumento da sua

produção durante o sono e existência de um pico matinal desta hormona.(34)

2.3. Atuação nas células alvo

Devido às características lipofílicas da testosterona, a sua entrada nas células está

simplificada, havendo facilmente conversão intracelular para 5alfa-dihidrotestosterona

(5αDHT) pelas enzimas 5 alfa-redutase tipo 1 (5α-R1) e tipo 2 (5α-R2), esta última com um

papel menos ativo do que a primeira.(5, 35)

A 5α-DHT tem uma capacidade de ligação aos recetores de androgénios dez vezes

superior à testosterona.(5, 35, 36) Estes recetores existem no citoplasma num complexo

proteico (Hsp 90,70,56,23) e são constituídos por três partes: AF-1, DBD e AF-2.(5) A

alteração da conformação e composição dos complexos através da ligação dos

androgénios leva a que ocorra uma translocação para o núcleo, onde os recetores são

dimerizados e se ligam a elementos de resposta a androgénios.(5, 37) Este processo vai, por

sua vez, levar a que ocorra transcrição de genes nas zonas promotoras e de potenciação

e, consequentemente, ativação de enzimas coativadoras que se associam aos recetores

de androgénios formando a maquinaria basal da transcrição e regulação de genes.(5, 37) A

expressão normal destes genes é necessária para manter o balanço entre a sinalização

proliferativa e apoptótica, promovendo a existência do tecido prostático saudável e a

produção de PSA e outras proteínas.(30, 37) A 5α-DHT pode também ativar os recetores de

androgénios através da via de sinalização Ras/ERK (quinase extracelular) por intermédio

do c-SRC, sem haver qualquer relação com genes ou com a tirosina quinase.(5) Os

recetores de androgénios vão formar um complexo, ligando a sua β-subunidade com o c-

SRC, e, desta forma, fazer aumentar a proliferação e proteger as células da apoptose. (5)

(Anexos II, IV e V)

2.4. Papel da testosterona no cancro da próstata

A próstata é um órgão que está constantemente a sofrer influência hormonal.(18, 38) A

testosterona e outros androgénios estão envolvidos no seu crescimento normal, assim

como na progressão tumoral através da sua interação com os RA.(18) O cancro da próstata

é, portanto, uma doença dependente da testosterona em circulação, principal fonte de

androgénios, e dos RA.(6, 38) É, então, crucial perceber o mecanismo pelo qual a


10

testosterona influencia a próstata, para que se possa determinar a melhor abordagem a

adotar perante um doente com cancro da próstata.(18, 33)

A ação androgénica via RA desempenha um papel crítico no crescimento e sobrevivência

das células do cancro da próstata.(18, 30) Contudo, existem diferenças nas funções dos

androgénios na próstata benigna e na próstata maligna.(18) Embora os androgénios

promovam a diferenciação numa próstata normal, estas hormonas estimulam o potencial

oncogénico, com excesso de proliferação, nas células do cancro da próstata.(18, 30) Como

os androgénios têm uma atividade essencial na carcinogénese prostática, a via de

sinalização androgénica é um alvo terapêutico importante nestes pacientes.(18) (Anexo III)

2.5. Razões para a medição da testosterona no cancro da próstata

A eficácia da terapêutica de privação androgénica não é a desejada, pois, como irá ser

explicado adiante, a atividade dos RA permanece intacta e bastante ativa apesar dos

baixos níveis séricos de testosterona.(6) Este facto permite que a determinada altura a

doença progrida, mesmo com níveis de testosterona de castração atingidos com a TSA

(caso dos CPRC).(6) Apesar disso, a testosterona permanece um alvo terapêutico no

tratamento do cancro da próstata avançado, sendo a TSA a primeira opção terapêutica

nestes casos.(6, 33)

Manter níveis baixos de testosterona continua a ser um objetivo dos médicos que usam a

concentração total de testosterona sérica e o PSA, no dia a dia, como uma medida clínica

de eficácia do tratamento desta doença.(6, 39) Como tal, a monitorização dos seus níveis

séricos deve ser realizada para verificar a resposta à TSA e confirmar a suspeita de

CPRC.(30) Por exemplo, se o PSA aumentar durante a TSA, devem ser demonstrados níveis

de testosterona em valores de castração antes de definir a presença de CPRC.(30) Outra

utilidade da medição de testosterona consiste na deteção do momento em que deve ser

reiniciada a TSA intermitente.(30) No entanto, não está recomendada a sua medição com o

objetivo de determinar o risco de cancro da próstata, aumentar a especificidade do teste

do PSA, nem como preditor da agressividade tumoral.(30)

Pensa-se que os níveis de testosterona na forma livre, de difícil avaliação, podem traduzir

melhor a sinalização androgénica que está a ocorrer nas células cancerígenas prostáticas

do que a concentração total de testosterona.(6, 40) No entanto, embora o conhecimento

acerca da testosterona e da sua relação com o cancro da próstata esteja a melhorar, as

diretrizes atuais são vagas quanto à monitorização da testosterona total ou livre,

provavelmente pela falta de ensaios clínicos bem projetados.(6, 40) Terá, por isso, de ser


11

realizada mais pesquisa para comprovar esta relação, bem como a correlação entre os

níveis de testosterona livre e os resultados clínicos.(6, 40)


12

3. TERAPÊUTICA HORMONAL NO CANCRO DA PRÓSTATA AVANÇADO

Sendo a testosterona um fator importante no crescimento das células do cancro prostático,

a sua redução é usada como objetivo terapêutico nos homens com cancro da próstata

avançado.(6, 33).

A TSA, caraterizada por diminuir os níveis de androgénios e/ou inibir a sinalização dos

recetores de androgénios, é atualmente o tratamento de eleição para o cancro da próstata

metastizado.(6, 21, 38) Inicialmente, esta terapêutica era apenas usada nos casos

metastizados e sintomáticos.(29) Contudo, com o avanço da investigação nesta área, o seu

uso foi alargado a doentes assintomáticos e até mesmo aos cancros localmente

avançados.(29, 41, 42) Além disso, por vezes, este tratamento é aplicado como terapêutica

primária na doença localizada, quando os homens não podem ser submetidos a cirurgia

ou radioterapia, como tratamento neoadjuvante na doença de alto risco submetida a

radioterapia, ou como terapêutica de salvação na sequência de uma recidiva bioquímica

após cirurgia ou radioterapia para doença, presumivelmente, localizada.(29, 43)

A eficácia do tratamento hormonal é, habitualmente, limitada no tempo, pois, a partir de

determinada altura, o cancro torna-se capaz de continuar o seu desenvolvimento

independentemente do doente se encontrar em valores de castração, progredindo para

CPRC.(33, 44) Por esta razão, a TSA não é uma estratégia perfeita para combater o cancro

da próstata, pois não permite atingir a cura, além de cursar com alguns efeitos

indesejados.(45) No entanto, esta continua a ser um passo importante no tratamento de

doentes com cancro da próstata avançado, ainda que muitas vezes sejam necessários

outros tratamentos adicionais.(45) Pesquisa intensiva na biologia dos recetores de

androgénios e na progressão do cancro da próstata tem revelado forte evidência que

suporta a relação entre a supressão de testosterona e o tratamento de sucesso no cancro

da próstata avançado hormonosensível e, mais recentemente, do CPRC – castração

secundária.(6)

Os principais efeitos secundários decorrentes dos baixos níveis da testosterona

provocados pela TSA incluem: diminuição da líbido, disfunção erétil, ondas de calor

semelhantes às que ocorrem em mulheres na menopausa, alterações de humor,

resistência à insulina, ganho de peso, depressão, fadiga, anemia, perda de massa

muscular, maior risco de fraturas ósseas e eventos cardiovasculares, perda de memória,

aumento dos níveis de colesterol e triglicerídeos e aumento da sensibilidade mamária.(29,

41, 42, 46) Devido à possibilidade do desenvolvimento destas manifestações, por persistência

do estado de hipoandrogenismo, é aconselhável observar periodicamente os pacientes em


13

hormonoterapia.(29, 41) Está recomendada a suplementação com vitamina D e cálcio.(43)

(Anexo VI)

No sentido de mitigar estes potenciais efeitos adversos da manutenção de um estado de

hipoandrogenismo, mantendo os benefícios oncológicos, está a ser investigada uma

abordagem de TSA intermitente.(42, 47) Esta diz respeito a períodos alternados de tratamento

com intervalos livres de TSA para permitir a recuperação hormonal, usando níveis de PSA

como indicadores do período ideal para suspender e recomeçar a terapêutica.(42, 48) As

vantagens potenciais consistem em menos efeitos secundários, melhor qualidade de vida

e reduções de custo, estando também em estudo um possível atraso no desenvolvimento

de CPRC.(42, 49)

3.1. Valores de castração da testosterona e formas de os alcançar

Com o aparecimento dos agonistas da LHRH, há mais de 30 anos atrás, o objetivo de

tratamento procurou atingir níveis de testosterona sérica comparáveis aos obtidos com a

orquidectomia.(6) Atualmente, uma concentração total de testosterona sérica inferior a 20

ng/dL (0,69 nmol/L) é assumida como nível de castração, havendo, contudo, alguns

estudos a aceitar uma perspetiva mais antiga, de 50 ng/dL (1,73 nmol/L) e ainda outros

com diferentes valores de cutoff, como por exemplo 32 ng/dL (1,11 nmol/L) definido por

Morote.(6, 39, 50, 51) A dificuldade em definir um valor universal deve-se à inexistência de

uniformidade na escolha do ensaio usado para o doseamento, no laboratório e na

população, podendo ainda acrescer a influência da idade, da variação hormonal diurna e

de outros compostos esteróides.(52, 53)

A privação androgénica pode ser alcançada por castração cirúrgica ou médica.(29, 54) Existe

a sugestão de que o nível ótimo de testosterona sérica a atingir com a TSA deve ser o mais

baixo possível aos 6 meses, de forma a haver uma maior sobrevida.(6, 51)

3.2. Diferentes tratamentos hormonais

O objetivo da terapêutica hormonal no cancro da próstata consiste em privar as células

cancerígenas de androgénios para que elas possam ser destruídas por apoptose.(18) Esta

ablação androgénica atrasa a progressão tumoral e aumenta a qualidade de vida do

doente. Contudo deverão considerar-se sempre os efeitos secundários do estado de

hipoandrogenismo, passíveis de existir com todos os tipos de TSA.(18, 29, 33)


14

A TSA pode ser realizada através dos seguintes métodos:(29) (Anexo VII)

Castração Cirúrgica

Orquidectomia Bilateral menos usada desde o aparecimento dos

agonistas LHRH; tem como objetivo a paragem da produção testicular de

testosterona; o procedimento é simples, barato, de baixo risco e surte

imediatamente efeito; os riscos associados são os relacionados com

qualquer procedimento cirúrgico; se for total implica a remoção cirúrgica dos

testículos, com esvaziamento das bolsas escrotais, podendo ter um elevado

impacto psicológico no homem; se for subcapsular, ou seja, se houver uma

remoção seletiva das glândulas, com preservação do epidídimo e da túnica

albugínea, esta consequência psicológica é reduzida; por esta razão, a

orquidectomia subcapsular bilateral é atualmente preferida em relação à

total.(51, 55-57)

Castração Médica (a mais comummente usada; compreende duas formas de

atuação distintas – uma ao nível do eixo neuroendócrino, na produção de

androgénios, e outra ao nível das vias de sinalização dos RA)(58)

Agonistas da LHRH/GnRH muito conhecidos, análogos sintéticos,

constituídos por pequenas proteínas estruturalmente semelhantes à

LHRH/GnRH humana, mas muito mais efetivas; estimulam a hipófise de

forma não pulsátil, levando a que inicialmente, por um período de 7 a 10

dias, ocorra aumento da produção de LH, com consequente elevação dos

níveis de testosterona e estimulação do crescimento das células

cancerígenas, acentuando a dor naqueles com metástases ósseas;

posteriormente, devido aos níveis constantemente elevados de LHRH,

ocorre feedback negativo, com cessação da produção de LH e testosterona

e atingimento de níveis de castração com redução da progressão do cancro

da próstata; os agonistas LHRH mais conhecidos denominam-se

Triptorrelina, Leuprolide, Goserelina e a Histrelina; estes fármacos são

administrados na forma injetável, em dose variável e intervalos que variam

de meses a anos.(51, 59-61)

Antagonistas da LHRH/GnRH os fármacos deste grupo bloqueiam a

atividade da LHRH/GnRH, através da ligação aos recetores na hipófise,

cessando assim a estimulação da produção de LH; sem LH, a testosterona

não é produzida – ausência de pico de testosterona antes da diminuição

para níveis de castração; estes fármacos podem ser usados antes dos

agonistas LHRH, também na forma injetável, permitindo o alcance dos


15

níveis de castração sem a existência de pico hormonal e mimetizando mais

facilmente a descida fisiológica; o Abarelix foi um antagonista LHRH que foi

removido do mercado por provocar reação anafilática severa e

prolongamento do intervalo QT em alguns homens; o mais recente

antagonista, o Degarelix, parece não ter os mesmos efeitos secundários;

estes fármacos não são recomendados a doentes com arritmias, problemas

hepáticos ou osteoporose, visto que existe a possibilidade de agravarem

estas condições.(51, 62-64)

Terapêutica Antiandrogénica na forma clássica, envolve o bloqueio dos

RA nas células prostáticas, impedindo que ocorra a estimulação do seu

crescimento mediado pela testosterona; pode ser realizada com fármacos

esteroides (Acetato de Ciproterona) e não esteroides (Flutamida,

Bicalutamida e Nilutamida); quando o Acetato de Ciproterona é usado, os

valores de testosterona baixam, mas não chegam a alcançar valores de

castração; com o uso dos não esteroides a testosterona sérica tem mesmo

tendência a aumentar; o custo elevado destes fármacos, os efeitos

secundários, a menor eficácia em conferir níveis de castração e a

possibilidade de atuação como agonistas dos RA, na presença de

mutações, são as suas principais desvantagens, não estando

recomendados em monoterapia; apesar desta terapêutica provocar menos

efeitos secundários de hipoandrogenismo, por não reduzir a testosterona

para níveis de castração, pode causar doença cardiovascular, disfunção

hepática, diarreia (Flutamida), dificuldade de adaptação ao escuro

(Nilutamida), dificultando a condução noturna, e, em casos raros, fibrose

pulmonar; recentemente, surgiram os inibidores da sinalização dos RA,

incluídos neste tipo de terapêutica, mas com atuação distinta dos

antiandrogénios de primeira geração, sendo tendencialmente mais potentes

e sem atividade agonista significativa dos RA; a Enzalutamida, o primeiro

inibidor da sinalização dos RA a ser aprovado, mostrou ser eficaz no ensaio

clínico de fase III AFFIRM, prolongando a sobrevida dos doentes com

cancro da próstata metastizado após quimioterapia com docetaxel;

atualmente existem outros fármacos em estudo.(51, 65)

Inibidores da Síntese de Esteroides disponíveis para acentuar a

diminuição dos níveis de androgénios no CPRC, através do bloqueio da

síntese adrenal; o Cetoconazol e a Aminoglutetimida são exemplos

clássicos destes fármacos, mas com efeitos secundários significativos e


16

eficácia limitada; o Acetato de Abiraterona veio revolucionar este tipo de

terapêutica, permitindo um bloqueio seletivo e irreversível do citocromo

P450 17A1 (CYP17A1), com consequente inibição da produção de

androgénios quer testicular e pelas suprarrenais, quer mesmo pelas células

tumorais; a Abiraterona associada à prednisona mostrou ser eficaz no

ensaio clínico COU-AA-301, aumentando o tempo de progressão da doença

e prolongando a sobrevida dos doentes com cancro da próstata metastizado

após quimioterapia com docetaxel.(65)

Bloqueio de Androgénios Combinado diz respeito à terapêutica

combinada de agonistas/antagonistas de LHRH/GnRH com

antiandrogénios; a utilização de antiandrogénios com início algumas

semanas antes do uso de agonistas LHRH reduz a incidência do impulso

hormonal característico destes últimos, especialmente doloroso nos

pacientes com metástases ósseas.(51)

Terapêutica Hormonal com Estrogénios provoca aumento dos

estrogénios, diminuição da libertação de LHRH pelo hipotálamo, por

feedback negativo, e consequente diminuição da testosterona, com redução

do crescimento da próstata; devido aos efeitos secundários

cardiovasculares e à feminização, especialmente com ginecomastia, esta

terapêutica habitualmente não é utilizada.(51, 66, 67)

As duas principais vantagens do uso da castração médica, que a tornam a terapêutica

preferencial, são a ausência de necessidade do procedimento cirúrgico da orquidectomia,

que pode acarretar consequências psicológicas importantes, assim como a possibilidade

de reversibilidade dos efeitos com a cessação da terapêutica. A desvantagem major deste

tipo de tratamento é o elevado custo cumulativo comparativamente ao custo da

orquidectomia.

O follow up dos doentes sob TSA deve incluir rastreio de síndrome metabólico e medição

dos valores de PSA e de testosterona séricos.(68)

3.3. Cancro da próstata resistente à castração

A TSA, na forma médica ou cirúrgica, é inicialmente efetiva no cancro da próstata

avançado, reduzindo a expressão de genes, de PSA e levando à regressão tumoral.(18, 69)

Contudo, com a progressão da doença, há normalmente desenvolvimento de resistência à

terapêutica hormonal, com mudança de denominação do cancro para CPRC.(18, 69) Estima-


17

se que esta situação ocorra em pelo menos um terço dos doentes.(33) O CPRC está

associado a um pior prognóstico e apresenta-se, habitualmente, como uma resistência

molecular, sinalizada pelo aumento dos níveis de PSA, na ausência de progressão clínica

notória.(33, 65)

No CPRC as células prostáticas desenvolvem formas de suprimento androgénico por via

parácrina e mecanismos de sinalização alternativos, passando a existir inúmeras formas

de ativação dos RA, mesmo perante ablação androgénica.(18, 33) Nelas incluem-se a

amplificação de genes de RA (presente em 30% destes doentes), elevadas taxas de

transcrição, estabilização de mRNA ou proteínas dos RA, mutações nos recetores,

alteração na expressão de correguladores associados aos RA, variantes de splicing dos

RA, com ativação independente do ligando ou perante ligandos diferentes, e cruzamento

de sinais entre diferentes vias de transdução com possível envolvimento

neuroendócrino.(18, 21, 69) (Anexo IV e V)

Os recetores de androgénios podem regular a sua transcrição, aumentando a sua síntese

por um mecanismo de feedback positivo e contribuindo para a patogénese do CPRC.(18) O

aumento da expressão de RA torna as células do cancro prostático sensíveis a níveis

baixos de androgénios.(18)

As mutações nos RA podem ocorrer nos seus vários domínios (de ligação ao ligando,

terminal amino, de ligação ao DNA) e estão normalmente associadas a ganho de função.(18)

A maioria delas ocorre na zona de ligação ao ligando e faz com que os recetores adquiram

sensibilidade para concentrações mais baixas de androgénios, precursores fracos de

androgénios, progesterona, estradiol, cortisol e antiandrogénios e exibem maior

estabilidade, assim como localização nuclear na ausência de ligando.(18, 30) A região AF-1

no domínio aminoterminal dos RA desempenha um papel crucial na expressão mediada

de genes de RA nos estadios de resistência à castração.(18) Um dos mecanismos de

resistência à ablação androgénica são as variantes de splicing de RA, que carecem da

região de conexão com o ligando, mas mantêm o domínio aminoterminal, que assume a

função de transcrição constitutiva.(18)

Muitos coativadores (p300, FHL2, TIF2, SRC1, TIP60 e BAG-1L) têm expressão

aumentada no CPRC, o que reduz a necessidade de androgénios para ativar os RA, e

corresponde a um possível mecanismo de crescimento prostático após terapêutica de

ablação hormonal.(18) Pode existir também um cruzamento de sinais entre diferentes vias

de transdução.(18) Fatores como o fator de crescimento semelhante à insulina, o fator de

crescimento epidermal, a interleucina-6 e a sinalização Wnt, a oncostatina e os ligandos


18

de estimulação da proteína cinase A dependente de cAMP foram reconhecidos como

capazes de aumentar a atividade dos RA ou dos seus coativadores.(18)

Mesmo não sofrendo influência pelos androgénios, o crescimento e a sobrevivência do

CPRC continuam dependentes dos RA, havendo elevados níveis de RA, de androgénios

intratumorais e PSA nesta fase.(18, 69) Este facto faz com que as estratégias de tratamento

atuais visem inibir os mecanismos de ativação dos RA, através da inibição da sua síntese,

aumento da ligação específica dos seus antagonistas e prevenção da translocação

nuclear.(18, 69, 70)(Anexo VIII)

O tratamento de um doente com CPRC pode incluir fármacos de três grupos distintos

consoante a forma de atuação: (28, 68)

TSA(18, 27, 28, 44, 69, 71) explicada anteriormente como padrão no cancro da próstata

avançado antes da progressão para CPRC; deve ser continuada indefinidamente

nestes doentes; embora a fonte de androgénios possa ser adrenal ou intratumoral,

a estratégia de usar como alvo terapêutico a sinalização de RA através do bloqueio

de enzimas adrenais envolvidas na biossíntese de testosterona e 5α-DHT mostrou

ser efetiva; tanto o Cetoconazol (inibidor da síntese adrenal de androgénios)

associado com hidrocortisona como a Bicalutamida, a Flutamida e a Nilutamida

(antiandrogénios) podem ser utilizados nestes doentes, mas têm benefícios clínicos

limitados comparativamente com os novos fármacos apresentados de seguida;

o Acetato de Abiraterona, recentemente aprovado como um novo inibidor

oral esteroide irreversível do CYP17, bloqueia enzimas cruciais para a

síntese androgénica e de glicocorticóides e tem sido usado com resultados

promissores de declínio superior a 50% no valor de PSA em 67% de

pacientes com CPRC e melhorias radiológicas objetivas comparativamente

aos pacientes sob ablação androgénica; este fármaco prolonga a SGM, a

SLP radiográfica e o tempo de progressão nos doentes com CPRC,

independentemente de terem ou não realizado quimioterapia prévia; a

toxicidade por excesso de mineralocorticóides pode ser controlada com

corticoides;

o Enzalutamida (MDV3100), um novo inibidor oral seletivo dos RA, atua

principalmente impedindo a ligação dos androgénios aos RA, reduzindo a

translocação nuclear de RA e impossibilitando a sua ligação com o DNA,

necessária para a proliferação celular; foi aprovada como terapêutica dos


19

CPRC metastizados tratados anteriormente com Docetaxel, melhorando a

SGM e SLD radiográfica. (Anexo IX)

Quimioterapia(27, 28, 44, 68, 72) usada especialmente em casos de CPRC; a decisão

acerca de qual o momento ideal para iniciar este tratamento é difícil, acontecendo

geralmente aquando da manifestação dos primeiros sintomas de doença

metastizada, devendo ser altamente individualizada; os efeitos secundários mais

comuns são a fadiga, a perda de cabelo, as náuseas e vómitos, as alterações do

paladar, a diarreia e o decréscimo na contagem celular, com maior risco de

infeções; a Mitoxantrona, um inibidor da topoisomerase tipo II, foi o primeiro

quimioterápico aprovado nestes doentes, mas apresentou benefício clínico limitado,

tendo apenas efeito paliativo sem qualquer influência na SGM; em 2004, o

tratamento quimioterápico de 3 em 3 semanas com docetaxel associado a

prednisona foi aprovado como tratamento de primeira linha nos doentes com CPRC

metastizado, prolongando em vários meses a SGM e melhorando a qualidade de

vida dos doentes; este fármaco é um taxano que se liga à tubulina dos microtúbulos

e a estabiliza, provocando paragem do ciclo celular e consequente ausência de

proliferação celular; entretanto, a existência de casos de progressão mesmo após

esta quimioterapia standard levou à necessidade de descoberta de novos fármacos;

Cabazitaxel é um novo inibidor de microtúbulos com ação semelhante à do

docetaxel que é usado em casos resistentes a este último, com efeitos benéficos

na SGM, mas apresentando certo grau de mielotoxicidade; Bevacizumab,

Estramustina e Sunitinib não são recomendados.

Imunoterapia(18, 27, 28, 72-76) explora os antigénios associados ao tumor para os usar

como alvo ou procura interromper vias de sinalização moleculares que promovem

o crescimento do cancro; a principal vantagem em comparação com a quimioterapia

é a seletividade dos alvos, ou seja, a atuação unicamente nas células tumorais; o

Sipuleucel-T, uma vacina autóloga de células dendríticas, é um exemplo de

imunoterapia aprovada que pode ser usada em doentes com CPRC metastizado,

após insucesso das outras terapêuticas, com um potencial efeito no aumento da

SGM, porém com um custo elevado e sem efeito conhecido no atraso da

progressão da doença.

Agentes de Atuação Óssea(27, 28, 68, 72) dado que cerca de 90% dos doentes com

CPRC desenvolverão metástases ósseas, fármacos que previnam os eventos

ósseos e atrasem esta progressão são importantes; podem ser usados bifosfonatos

como o Ácido Zoledrónico, Denosumab (um anticorpo monoclonal que impede a


20

formação de osteoclastos por inativar o recetor ativador do ligando fator nuclear kB)

ou rádio-223, um radiofármaco emissor de radiação α, que induz rotura do DNA nas

metástases ósseas.

Os doentes com CPRC devem ser estudados individualmente no sentido de definir a

melhor estratégia terapêutica para cada caso, pois não existe evidência suficiente que

recomende sequências ou combinações de terapêuticas ideais para todos os doentes.(28)

Habitualmente, o tratamento de primeira linha para o CPRC inclui quimioterapia com

docetaxel, na dose de 75mg a cada 3 semanas, Enzalutamida ou Acetato de Abiraterona

com Prednisona.(77, 78) Para tratamento de segunda linha, após quimioterapia com

docetaxel, existem as opções seguintes: Cabazitaxel, Acetato de Abiraterona com

Prednisona, Enzalutamida ou Rádio-223, nos casos com metástases ósseas.(28, 77, 78) A

imunoterapia fica habitualmente reservada para terapêutica de última linha. Os cuidados

paliativos devem ser sempre disponibilizados.(28)(Anexo X)

Muitos ensaios clínicos estão em curso no sentido de aprofundar o conhecimento acerca

da biologia tumoral, com o intuito simultâneo de desenvolver novas opções

terapêuticas.(Anexo XI e XII) Exemplos disso são os fármacos Orteronel (semelhante ao

Acetato de Abiraterona, mas sem efeito na síntese de glicocorticóides), ARN-509, TOK-

001 e ODM-201 (antagonistas puros dos RA), Ipilimumab (anticorpo monoclonal que

bloqueia a molécula 4 do antigénio dos linfócitos T citotóxicos ativando-os), PROSTVAC-

VF (vacina com vetores víricos recombinantes que estimula resposta imune local),

Geldanamicina (inibidor da proteína Hsp90), OGX-427 (inibidor da proteína Hsp27), OGX-

011 ou Custirsen (bloqueia a produção de clurestina, que tem ação antiapoptótica), todos

eles alvo de ensaios clínicos para estudo da sua eficácia.(38, 79, 80) Inibidores da angiogénese

como o Cabozantinib (inibidor do recetor 2 do fator de crescimento endotelial - VEGF), o

Tasquinimod (uma quinolina-3-carboxamida), o bevacizumab (anticorpo monoclonal contra

o VEGF-A), o Sorafenib e o Sunitinib (inibidores de tirosina cinases), o Aflibercept (uma

proteína recombinante), o Atrasentan e o Zibotentan (antagonistas seletivos da endotelina

A) e o TRC105 (anticorpo monoclonal anti-endoglina), bem como fármacos que interferem

com as vias de sinalização, como o Gefitinib, o Erlotinib e o Lapatinib (inibidores do recetor

do fator de crescimento epidérmico – EGFR), o Figitumumab e o Cixutumumab (anticorpos

monoclonais contra o receptor-1 do fator de crescimento semelhante à insulina – IGF1R)

e o Dasatinib (inibidor do Bcr/Abl e das cinases da família Src) também são exemplos das

inúmeras terapêuticas que se encontram a ser investigadas.(38, 79, 80)


21

CONCLUSÃO

A história natural do cancro da próstata ainda está rodeada de contornos desconhecidos,

seja na sua evolução, no padrão de disseminação ou no prognóstico consoante os

diferentes tratamentos. Contudo, tem sido muita a investigação direcionada para este

âmbito, estando o conhecimento em relação ao cancro da próstata avançado, ao CPRC e

às opções terapêuticas em constante evolução nos últimos anos.

No presente, é consensual que a TSA tem um papel evidente no tratamento do cancro da

próstata avançado. O atingimento e manutenção de níveis baixos de testosterona permite

o controlo da doença ao limitar o estímulo androgénico e a ativação dos RA, essenciais

para a progressão tumoral. Mesmo no CPRC, a sua utilização continua a ser recomendada

indefinidamente e é essencial em associação com outras estratégias terapêuticas que

combatem os diferentes mecanismos de resistência conhecidos.

Além deste facto, é conhecido que para a avaliação da eficácia da TSA ao longo do tempo

são necessárias medições frequentes dos níveis de testosterona e PSA além da avaliação

clínica do doente. É também clara a importância dos vários níveis de interação com os RA

(síntese de androgénios, metabolismo e ação) na evolução para CPRC, que cada vez mais

são explorados como base de atuação de novos fármacos.

Contudo, persistem as dúvidas em relação à metodologia ideal para a medição da

testosterona, à testosterona que deve ser alvo de doseamento (total versus livre; sérica

versus intratumoral), bem como ao valor que deve ser usado como cutoff para a castração

e que idealmente deve ser atingido.

Outros desafios científicos consistem na dificuldade em agrupar os doentes consoante o

benefício que poderão tirar de determinado tipo de terapêutica, ou seja, de estabelecer

critérios de seleção para o tratamento, de predizer o desenvolvimento para CPRC, bem

como de encontrar os marcadores ideais para avaliação de prognóstico.

Esta dissertação serviu para apresentar os avanços mais recentes nesta área, mantendo-

se a consciência plena de que ainda há muito por descobrir.


22

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ANEXOS

ANEXO I – Mecanismo de regulação da produção de testosterona

Figura 1: mecanismo de regulação da produção de testosterona – eixo neuroendócrino; o

hipotálamo é responsável pela produção de GnRH ou LHRH; da libertação pulsátil de

LHRH resulta a libertação de LH pela hipófise, que estimula, nos testículos, as células de

Leydig a produzir testosterona; esta é posteriormente convertida em DHT pela 5-AR.

(DHT – Dihidrotestosterona; 5-AR – 5-alfa redutase; LH – Hormona Luteinizante; LHRH – Hormona

Libertadora de LH)

Imagem retirada do website http://www.uspharmacist.com/content/c/14523/?t=men%27s_health (Wieczorkiewicz J, Schmidt J, Schmidt V. Prostate Cancer: Updates in Pharmacotherapy. US Pharm. 2009. 34 (8): HS-15-HS-18) consultado no dia 13/03/2015.

http://www.uspharmacist.com/content/c/14523/?t=men%27s_health

ANEXO II – Atuação da testosterona nas células alvo

Figura 2: Atuação da testosterona nas células alvo; A testosterona circula no sangue ligada

à albumina e globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG), bem como na forma livre.

A testosterona livre entra nas células da próstata e é convertida em dihidrotestosterona

(DHT) pela enzima 5alfa-reductase. A ligação da DHT ao recetor androgénios (AR) induz

a dissociação de proteínas de choque térmico (HSPs) e fosforilação do recetor. Os AR são

dimerizados e ligam-se a elementos de resposta a androgénios nas regiões promotoras de

genes alvo. Os coativadores (ARA 70) ligam-se a complexos AR, facilitando a sua interação

com o aparelho de transcrição geral (GTA). A ativação de genes alvo leva a respostas

biológicas, incluindo o crescimento, a sobrevivência e a produção de antigénio específico

da próstata (PSA).

Imagem retirada do website http://www.nature.com/nrc/journal/v1/n1/fig_tab/nrc1001-034a_F1.html (Feldman B, Feldman F. The development of androgen-independent prostate cancer. Nature Reviews Cancer. 2001. 1; 34-45) consultado no dia 13/03/2015.

http://www.nature.com/nrc/journal/v1/n1/fig_tab/nrc1001-034a_F1.html

ANEXO III – Sinalização dos recetores de androgénios (AR)

Figura 3: Sinalização dos recetores de androgénios (AR);

(A) em condições normais, o crescimento e manutenção do epitélio da próstata depende

de fatores de crescimento (GF) e de sobrevivência (SF) produzidos pelas células do

estroma na presença de androgénios que interagem com os AR; esta sinalização é

necessária para a produção de proteínas de secreção, tais como PSA e calicreína humana

2 (HK2); as células epiteliais basais não expressam AR.

(B) Durante a transformação cancerígena, o mecanismo de ação parácrina é substituído

por um mecanismo autócrino emergente; as células tumorais são menos dependentes dos

fatores produzidos pelas células estromais; os andrógenos podem estimular diretamente a

produção de fatores de crescimento e sobrevivência de células tumorais por intermédio

dos AR.

(C) Após terapêutica de supressão hormonal, a progressão para cancro da próstata

resistente à castração ocorre na maioria dos casos; existem vários mecanismos pelos

quais um cancro pode progredir para esta situação, amplificação de AR, ativação de AR

independente do ligando e hipersensibilidade ao ligando.

Imagem retirada do website http://www.medscape.com/viewarticle/467251 (Isaacs J, Isaacs W. Androgen Receptor Outwits Prostate Cancer Drugs. Nature Medicine. 2004; 10(1)) consultado no dia 13/03/2015.

http://www.medscape.com/viewarticle/467251

ANEXO IV – Ação androgénica no cancro da próstata

Figura 4: Representação da ação androgénica no cancro da próstata; à esquerda, no

cancro da próstata sensível à hormonoterapia e à direita no cancro da próstata resistente

à castração, ou seja, independente dos androgénios para o seu desenvolvimento.

Imagem retirada do website http://link.springer.com/article/10.1007/s12672-010-0044-4/fulltext.html (Tindall D, Mohler J. Androgen action in prostate cancer. New York, N.Y. Springer; 2009. viii, 799 s. p.) consultado no dia 13/03/2015.

ANEXO V – Ação dos androgénios no cancro da próstata e

mecanismos de resistência à castração

Figura 5: Representação da ação dos androgénios no cancro da próstata e dos

mecanismos de resistência à castração.

À esquerda, está retratada a progressão do cancro da próstata dependente de androgénios

e dos recetores de androgénios (AR) para o crescimento e sobrevivência. Quando os AR

estão inativos, encontram-se ligados a proteínas de choque (HSPs) no citoplasma das

células da próstata. O androgénio dihidrotestosterona (DHT) liga-se aos AR, dissociando-

os das HSPs. O complexo AR-DHT transloca-se para o núcleo e liga-se aos elementos de

resposta a androgénios, ativando assim os genes envolvidos no crescimento celular.

À direita, está retratada a progressão do cancro da próstata independente dos androgénios,

através dos diferentes mecanismos envolvendo ou não os AR. Um dos mecanismos

consiste na ativação dos AR por diferentes ligandos ou por fatores de crescimento

desregulados e citocinas, com a interferência de coativadores. Outro corresponde à

amplificação dos AR. Nos mecanismos sem envolvimento dos AR, a perda de PTEN inverte

a inibição de fosfatidilinositol-3 quinase/Akt, permitindo que ocorra a fosforilação de Bad

pela Akt. Esta ativação resulta na libertação de Bcl2, que eventualmente leva à

sobrevivência celular. As células independentes de androgénios também podem expressar

Bcl-2 em excesso. Um último mecanismo diz respeito ao desenvolvimento de um

comportamento neuroendócrino pelas células APC, que passam a secretar neuropeptídeos

que induzem o crescimento de células adjacentes.

Imagem retirada do website http://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(10)00301-5/fulltext/testosterone-measurement-in-patients-with-prostate-cancer (Schulman C, Irani J, Morote J, Schalken J, et al. Testosterone Measurement in Patients with Prostate Cancer. European Urology. Springer; 2010. 58 (1): 65-74.) consultado no dia 13/03/2015.

ANEXO VI – Efeitos adversos da Terapêutica de Supressão

Androgénica (TSA)

Efeitos adversos da TSA a curto prazo

Redução da qualidade de vida incluindo em termos de humor e cognição

Ondas de calor semelhantes às sentidas pelas mulheres na menopausa

Disfunção sexual (perda da líbido e disfunção eréctil)

Aumento da massa gorda e diminuição da muscular

Aumento do colesterol total, LDL e HDL e dos níveis de triglicerídeos

Hiperinsulinemia

Efeitos adversos da TSA a longo prazo

Osteoporose e Fraturas

Diabetes Mellitus tipo 2

Doença Cardiovascular

Tabela 1: efeitos adversos da Terapêutica de Supressão Androgénica (TSA)

(Allan CA, Collins VR, Frydenberg M, McLachlan RI, Matthiesson KL. Androgen deprivation therapy complications. Endocrine-related cancer. 2014;21(4):T119-29.)

ANEXO VII – Principais formas de realizar Terapêutica de

Supressão Androgénica (TSA)

Tipo de Terapêutica de Supressão

Androgénica Efeitos na Testoterona

Subtipos de Tratamento/Fármacos

mais usados

Castração Cirúrgica

Níveis de castração atingidos em poucas horas, mas continua

produção adrenal

Orquidectomia Bilateral Total

Orquidectomia Bilateral Subcapsular

Agonistas LHRH/GnRH

Aumento inicial de testosterona antes do

atingimento de níveis de castração

Triptorrelina, Histrelina, Goserelina e Leuprolide

Antagonistas LHRH/GnRH

Ausência de aumento inicial de testosterona

como com os agonistas; induzem níveis de

castração

Degarelix

Terapêutica Antiandrogénica

Sem descida da testosterona para níveis

de castração; atuam bloqueando os recetores

de testosterona existentes nas células prostáticas ou interferindo com as suas

vias de sinalização

Esteróides (Acetato de Ciproterona)

Não Esteróides (Bicalutamida, Flutamida e

Nilutamida)

Inibidores da sinalização dos RA (Enzalutamida)

Inibidores da Síntese de Esteróides

Acentuam a diminuição dos níveis de androgénios

no CPRC, através do bloqueio da síntese

adrenal

Cetoconazol Aminoglutetimida

Acetato de Abiraterona

Bloqueio de Androgénios Combinado

Combinação do uso de antiandrogénios com

agonistas/antagonistas LHRH;

Terapêutica Hormonal com Estrogénios

Não usada habitualmente devido aos efeitos

secundários cardiovasculares;

Aumento dos estrogénios com consequente

diminuição da testosterona

Stilbestrol

Tabela 2: Principais formas de realizar Terapêutica de Supressão Androgénica (TSA)

(RA – Recetores de Androgénios)

ANEXO VIII – Mecanismo de ativação dos recetores de

androgénios no CPRC e locais de atuação de diferentes fármacos

Figura 6: Representação do mecanismo de ativação dos recetores de androgénios no

CPRC e dos locais de atuação de diferentes fármacos.

Imagem retirada do website https://www.bcm.edu/research/labs/nicholas-mitsiades (modificada de

Scher HI, et al. Targeting the androgen receptor: improving outcomes for castration-resistant

prostate cancer. Endocr Relat Cancer. 2004 Sep;11(3):459-76) consultado no dia 13/03/2015.

https://www.bcm.edu/research/labs/nicholas-mitsiades

ANEXO IX – Mecanismo de atuação da Enzalutamida

Figura 7: Representação do mecanismo de atuação da Enzalutamida (MDV3100) que é

um inibidor seletivo dos Recetores de Androgénios.

Imagem retirada do website http://clincancerres.aacrjournals.org/content/19/6/1335/F1.exp ansion.html (Hoffman-Censits J, Kelly Wn. Enzalutamide: A Novel Antiandrogen for Patients with Castrate-Resistant Prostate Cancer. Clinical Cancer Research. 2013. 19(6) 1335-1339) consultado no dia 13/03/2015.

http://clincancerres.aacrjournals.org/search?author1=Wm.+Kevin+Kelly&sortspec=date&submit=Submit

ANEXO X – Recomendações terapêuticas para os diferentes

estadios do CPRC

Figura 8: Estadios do cancro da próstata avançado e fármacos recomendados nas

diferentes situações em 2013.

Imagem retirada do website http://www.onclive.com/publications/obtn/2013/January-

2013/Advanced-Prostate-Cancer-Therapeutic-Sequencing-Outcomes-and-Cost-Implications

(Crawford D, Rove K. Advanced Prostate Cancer: Therapeutic Sequencing, Outcomes, and Cost

Implications. OncLive. 2013.) consultado no dia 13/03/2015.

Figura 9: Fármacos recomendados nas diferentes situações de CPRC em 2015.

Imagem retirada do website https://www.cua.org/themes/web/assets/files/guidelines/en/cua-cuog-

guidelines.pdf (Saad F, Chi K, Finelli A, et al. The 2015 CUA-CUOG Guidelines for the management

of castration-resistant prostate cancer (CRPC). Can Urol Assoc J 2015;9(3-4):90-6.) consultado no

dia 21/04/2015.

ANEXO XI – Resultados de diferentes ensaios clínicos na

sobrevida de doentes com CPRC

Tabela 3: Ensaios Clínicos que comparam a eficácia de alguns tipos de terapêutica em

relação ao placebo no tratamento do CPRC metastizado.

Imagem retirada do website http://www.amepc.org/tau/article/view/2755/3626 (Silberstein J, Pal S, Lewis B, Sartor O. Translational Andrology and Urology. 2013. 2(3)) consultado no dia 11/05/2015.

ANEXO XII – Lista de ensaios clínicos realizados no âmbito do

tratamento do CPRC

Tabela 4: Exemplos de ensaios clínicos realizados no âmbito do tratamento do CPRC.

Imagem retirada do artigo: Heidegger I, Massoner P, Eder, et al. Novel therapeutic approaches for

the treatment of castration-resistant prostate cancer. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular

Biology. 2013. 138(2013); 248-256.

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