Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Dr. Clóvis Arns da Cunha.

Aspergilose Invasiva em Pacientes

Imunocomprometidos

Dr. Clóvis Arns da Cunha

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos

Caso Clínico Fem, 38 anos, D +101 pós-TMO alogênico,

AAS 1-2mg/kg-dia prednisona nos últimos 40 dias

por DECH de pele e intestino Apresentado tosse seca, dispnéia leve e

febre há 2-3 dias Hemograma sem neutropenia


Caso Clínico Quais as hipóteses diagnósticas?Que exames pedir?

Questionável infiltrado pulmonar em LID

Caso Clínico

CT tórax no dia seguinte demonstrava inquestionável área de consolidação

RX tórax X tomografia

Caso Clínico

Caso Clínico

Lavado broncoalveolar: cresceu Aspergillus fumigatus


Caso Clínico Evolução

Paciente iniciou tratamento com anfotericina B deoxicolato (FungisonR), porém desenvolveu nefrotoxicidade (creatinina > 1,2mg% para 2,1mg%)

Qual seria a conduta mais apropriada neste caso?

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos:

Aspectos Clínicos e terapêuticos


Aspectos gerais

Epidemiologia

Microbiologia

Patogênese

Aspergilose Invasiva

Pulmonar

Sino-pulmonar

Cerebral

Abordagem Terapêutica

Polienos

Triazóis

Equinocandinas


Epidemiologia – Aspergillus spp. Encontrado no mundo todo; em comida

estragada,vegetação em decomposição, fertilizantes, feno e grãos estocados, terra de vasos com plantas .

PODE SER ADQUIRIDA NA COMUNIDADE


Epidemiologia – Aspergillus spp. A maioria das infecções são adquiridas no

HOSPITAL (CONSTRUÇÃO, sistemas de ventilação contaminados, sistema de água contaminado)

Ribaud P. Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogenic bone marrow transplantation. Clin Infe Dis 28: 322-330, 1999.

Reativação de episódio primário também pode ocorrer An aproach to intensive anti leukemia therapy in patients with previous invasive aspergillosis Am J Med, 1988


Epidemiologia - Fatores de risco associados Duração e severidade da neutropenia Tx alogênico Demora na pega do enxerto Idade >18 anos CMV positivo no soro (DECH +CMV +

Aspergilose) Incidência maior em pós Tx medula óssea do que

Tx órgão sólido *(pulmão)

*Invasive Aspergillosis in transplant recipients. Medicine, 1999

Clinical Aproach to Infection in the Imunocompromised Host, 2002


Epidemiologia Em TCTH (transplante de células-tronco

hematopoiéticas) e TMO: incidência BIMODAL (fase neutropênica: < 20 dias) e tardio ( > 100 dias; CTC para DECH)

Só 31% estavam neutropênicos (Wald) A. fumigatus 73% ; A. flavus 15%

Wald A, et al. J Infect Dis. 1997; 175:1459-1466

Marr KA, et al. Blood. 2002; 100:4358-4366


Microbiologia – Aspergillus spp. Fungo filamentoso Crescimento rápido Hifas septadas Crescimento em laboratório 2-3 dias Mais de 500 espécies porém poucas causam

doença em humanos A. fumigattus é o patógeno mais comum Outros: A. niger, A. flavus, A. terreus


Patogênese Inalação de conídios Resposta do hospedeiro inapropriada Hifas invadem tecido brônquico Particular propensão a angioinvasão Aspergilose disseminada invasiva


Patogênese Infarto hemorrágico e necrose ( Hemoptise,

dor pleurítica AVC por angioinvasão). Pode simular TEP.

Nódulos pulmonares podem “cavitar”: achados característicos em testes diagnósticos de imagem (“sinal do ar crescente”): É MAIS TARDIO


Patogênese

Aspergilose disseminada Disseminação ocorre na metade dos pacientes Cérebro: 50-60% TGI: 40 -50% Rim: 30% Fígado: 30% Tireóide: 25% Coração: 15% Baço: 15%

Clinical Aproach to Infection in the Imunocompromised Host, 2002


Doença Pulmonar Invasiva Manifestação clínica mais comum ( 75% dos

casos) Traqueobronquite necrotizante pode

preceder a doença pulmonar (Fungal thracheobrobronchitis report of 9 cases and review of literature. Medicine, 1991).


Doença Pulmonar InvasivaDiagnóstico Laboratorial

Anticorpos usualmente negativos pelo status da imunidade deficiente

Hemoculturas raramente positivas TESTES COM GALACTOMANANA são promissores PCR e detecção de antígeno Novas ferramentas para o diagnóstico precoce Culturas de escarro/secreções respiratórias

positivas DEVEM SER ANALISADOS NO CONTEXTO CLÍNICO


Aspergilose Invasiva Comprovada ou Definida (Diagnóstico de certeza)

Biopsia tecidual demonstrando invasão com hifas e cultura positiva para Aspergillus sp.

Ascioglu S, et al. Clin Infect Dis. 2002;34:7-14


Aspergilose Invasiva ProvávelAchados Laboratoriais – Secreções repiratórias

Isolamento de Aspergillus sp. de escarro ou LBA deve ser considerado como representativo de

doença invasiva em neutropênicos sintomáticos com achados radiológicos sugestivos (“sinal do

halo” ou “sinal do ar em crescente”

Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation

J Infect Dis. 1997 Jun;175(6):1459-66


Prognóstico Análise retrospectiva de 48 pacientes com

aspergilose definida ou provável que receberam Tx de célula tronco ou de medula óssea subseqüente:

Reincidência: com profilaxia secundária : 29% sem profilaxia secundária: 57% 14 dos 16 (88%) pacientes com recorrência

morreram

Clin Infect Dis. 1998 May;26(5):1098-103.


Aspergilose cerebral

Apresentação Clínica

O SNC é o alvo mais comum para a disseminação hematogênica da aspergilose

Manifestações: AVC focal , hemiparesia, paralisia de nervos cranianos, infartos hemorrágicos devido a invasão vascular

Prognóstico

Aspergilose de SNC tem sido quase universalmente fatal (>90% mortalidade)

Cohen. Infectious Diseases, 2004



Polienos

Triazóis

Equinocandinas

Considerações gerais sobre os antifúngicos

Anfo B: Por mais de 4 décadas terapia padrão com ou sem flucitosina (mielotoxicidade)

1980´s : itraconazol Nos últimos 10 anos: Anfo B componentes

lipídicos, novos triazólicos, equinocandinas

Terapêutica Antifúngica


Abordagem Terapêutica - AmB

Anfo B convencional (1-1.5 mg/kg dia) Até recentemente a terapia padrão para aspergilose

invasiva Anfo B lipossomal ( 5mg/kg/dia)

Podem ser mais efetivas e certamente tem menos efeitos tóxicos relacionados a infusão em relação a Anfo B convencional baseado em estudos não comparativos. Não é isenta de nefrotoxicidade.


Abordagem Terapêutica - Triazóis ou Triazólicos

Voriconazol, posaconazol (SCH 56592) e ravuconazol (BMS 207147) Triazóis de segunda geração atualmente licenciados

ou sendo avaliados em estudos clínicos Altamente ativos: Candida spp. (incluindo

resistentes a fluco) Aspergillus spp., fungos dimórficos, C. neoformans e muitos fungos resistentes incluindo Scedosporium spp., fungos demáceos, Trichosporon spp. and Fusarium spp.


Abordagem Terapêutica - Voriconazol

Voriconazole versus Amphotericin B for Primary Therapy of Invasive Aspergillosis

Estudo radomizado, não cego Aspergilose definida ou provável Voriconazol IV 6m/kg bid Dia 1, seguido de 4m/kg/dia bid por

no mínimo 7 dias ,seguido de 200 mg vo bid ( 144 pacientes) Anfotericina B 1-1,5 mg/kg/dia ( 133 pacientes) Doenças de base prevalentes:

Tx MO, leucemia aguda ou outra doença hematológica

Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408–15


Voriconazol – Resultados de Eficácia

Semana 12 Voriconazol Anfo B

SucessoCompleto

Parcial

52,8%20,8 %

31,9 %

31,6% 16,6 %

15 %

Sobrevida 70,8% 57,9%

Resultados de Segurança/TolerabilidadeVoriconazole-treated patients had significantly fewer severe drug-related adverse events, but transient visual disturbances were common with voriconazole (occurring in 44.8 percent of patients).000



Conclusões Voriconazol apresentou resposta superior tanto em

neutopênicos quanto em não neutropênicos O prognóstico pior foi observado em aspergilose

extrapulmonar e em receptores de transplante alogênico de célula tronco

Este estudo estabelece voriconazol como droga padrão para a terapia de aspergilose invasiva



Voriconazol IV em insuficiência renal “In patients with ClCr < 50 ml/min, the drug

should be given orally, not IV, since the intravenous vehicle (SBECD-sulfobutylether-B cyclodextrin) may accumulate”

The Sanford, Guide to Antimicrobial Therapy, 2004


Abordagem Terapêutica – Posaconazol

Também efetivo e bem tolerado como tratamento de infecções fúngicas invasivas

Está sendo estudado como profilaxia em receptores de Tx alogênico de célula tronco com doença do enxerto x hospedeiro

Só disponível por via oral até o momento


Abordagem Terapêutica – Caspofungina

Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of

conventional Antifungal Therapy Estudo multicêntrico , aberto, não comparativo Pacientes com Aspergilose refratária ( má resposta

em 7dias de terapêutica antifúngica ou intolerantes (nefrotoxicidade) à terapêutica convencional

Caspofungina inibe a síntese da beta(1,3)-D-Glucana que não faz parte das células humanas

Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose Análise de eficácia em 83 pacientes com Aspergilose

invasiva e que receberam pelo menos 1 dose de caspofungina

Condições de base incluíram: malignidades hematológicas (48%), TMO alogênico(25%), tx órgão sólido (11%)

71 pacientes refratários (86%) e 12 pacientes (14%) intolerantes a terapias prévias


Caspofungina em Aspergilose

Resposta favorável em 37(45%) dos 83 pacientes

Incluindo 32/54 (50%) com Aspergilose pulmonar

Incluindo 3 (23%) de 13 com Aspergilose disseminada

Dois pacientes descontinuaram a terapia por toxicidade relacionada à droga



Resultado favorável em 26% dos pacientes neutropênicos x 50% dos não-neutropênicos

Casos de doença refratária: 39,4% sucesso

Pacientes intolerantes a outros antifúngicos: 75% de boa resposta

Considerando os casos que sobreviveram ao menos 7 dias de tratamento com a caspofungina, sucesso em 56%



SEGURANÇA

10% apresentaram algum evento adverso não necessariamente relacionada à droga

Caspofungina retirada em apenas 2 casos por eventos relacionados à droga



Tendo em vista a gravidade dos pacientes estudados, os resultados terapêuticos foram bastante satisfatórios, com bom perfil de tolerabilidade

Caspofungina pode ser considerada como alternativa no tratamento de Aspergilose Refratária ou intolerante à terapia convencional



Abordagem Terapêutica – Itraconazol

Itraconazole is approved as a second-line agent for the treatment of invasive Aspergillus infections; few data exist on its use for first-line treatment in neutropenic patients.

Stevens DA, Lee JY. Analysis of compassionate use itraconazole therapy for invasive aspergillosis by the NIAID Mycoses Study Group criteria. Arch Intern Med 1997;157:1857-62


Abordagem terapêutica - 14 dias de tratamento para paciente de 70 kg

DROGA PMC (ICMS 18%) APRESENTAÇÃO POSOLOGIA FRS/DIA CUSTO/TRAT.*Caspofungina 1966,33/ frs de 50 mg Ataque: 70 mg 1 28.095,33

2.533,04 e 70 mg Manuntenção : 50 mg 1Anfo B 743,59 / inj de 50 mg e 100 mg 3 mg/kg/dia 2 de 100 34.096,72dispersão Coloidal 1.217,74 4 mg/kg/dia 3 de 100 51.145,08Anfo B 1.142,89 inj de 50 mg 1 mg/kg/dia 2 32.000,92 Lipossomal 3 mg/kg/dia 4 64.001,84

5 mg/kg/dia 7 112.003,22Anfo B Complexo Lipídico 1.752,67 5mg/ml frs c/ 20 ml 5 mg/kg/dia 4 98.149,52Anfo DOC 19,57 frs amp 50 mg 1,5 mg/kg/dia 2 547,96Voriconazol 891,93 amp de 200 mg e cps 200 mg Ataque: 6mg/kg /12hs 4 38.352,99 inj

3.672,66 Manutenção: 4 mg/kg/12hs 3 7.345,32 cp.Ano XL -19 de fevereiro de 2005 - Guia Farmacêutico BRASÍNDICE 583

Noções de Farmacoeconomia

Abordagem Terapêutica em Aspergilose Invasiva

Considerar o custo da falha terapêutica (dias adicionais de hospitalização)

Considerar o custo dos efeitos colaterais (diálise, por exemplo)

Lembrando que o custo da vida não tem preço (Impacto na sobrevida)



Terapia combinada não está recomendada como terapia primária pela falta de estudos clínicos. Pode ser considerada como terapia de resgate (“salvage”)

A duração da terapia antifúngica ainda não está estabelecida. Melhora da imunossupressão é fundamental.

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