8/19/2019 Aula 4 - Química Farmacêutica

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11/05/2011

QUÍMICAFARMACÊUTICA I

Profa. Ms. Paula Cristina Rezende Enéas

AULA 5

PROTÓTIPO

Primeiro tipo ou exemplar original,

modelo. Diz-se do compostooriginalmente identificado que apresentaatividade farmacológica in vivo .

Composto cuja estrutura química érelacionada a um outro, podendomanifestar respostas farmacológicasdistintas.

ANÁLOGO RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE(REA)

Compostos com estruturas semelhantes tendem apossuir a mesma atividade farmacológica.Geralmente, exibem diferenças de potência e de efeitosindesejáveis e, em alguns casos, de atividades diferentes.

O que é relação estrutura atividade?

Diferenças na atividade que estãorelacionadas à estrutura damolécula do fármaco.

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE(REA)

Estuda as alterações estruturais molecularesque podem ser realizadas para ampliar autilidade dos fármacos.

Estudos realizados por pequenas alterações naestrutura de um protótipo, seguidos de testesem que se observa os efeitos biológicos de taismodificações químicas.

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE(REA)

Estudo das relações estrutura-atividadede um protótipo e de seus análogos podeser usado para determinar as partes daestrutura do protótipo que sãoresponsáveis por sua atividade biológica.

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GRUPO FARMACOFÓRICO

“ conjunto de características eletrônicas eestéricas que caracterizam um ou mais grupos

funcionais ou subunidades estruturais,necessários ao melhor reconhecimento

molecular pelo receptor e, portanto, para oefeito farmacológico desejado”

Barreiro & Mansour Fraga

parte molecular do fármaco essencial àatividade desejada

OU SEJA...

Vermelho – ácidocarboxílico

Azul – éster

Verde - grupo fenila

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE(REA)

As relações estrutura-atividade são determinadasfazendo-se pequenas alterações na estrutura do

protótipo

+

Avaliação do efeito que isto teve sobre a atividadebiológica.

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE(REA)

Clorpromazinaantipsicótico

Clomipraminaantidepressivo

Substituição do átomo de S pelo – CH2-CH2-

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RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE(REA)

Cortisol Prednisona

Cortisol (protótipo): hormônio corticosteróide produzido pelassupra-renais

Prednisona (análogo): fármaco corticóide sintético

Prednisona é 30 vezes mais potente que o cortisol.

FATORES ESTEREOQUÍMICOS ECONFORMACIONAIS

Envolvidos no reconhecimento molecular sítio

receptor e fármaco.

Modelo chave-fechadura: representação parcial darealidade. As interações fármaco e receptorapresentam características tridimensionais dinâmicas.

FATORES ESTEREOQUÍMICOS ECONFORMACIONAIS

Volume molecular do liganteDistâncias interatômicas

Arranjo espacial entre grupamentos

aspectos fundamentais na compreensão das diferençasna interação fármaco-receptor.

Flexibilidade conformacional de proteínase ligantes: teoria do enxaixe induzidoModelo chave-fechadura: considera o ligante e o

receptor como entidades rígidas.

Koshland introduziu os aspectos dinâmicos quegovernam o reconhecimento de um fármaco por umreceptor. Teoria do encaixe induzido.

Aspecto fundamental na interação fármaco-receptor = acomodamento conformacional recíprocono sítio de interação (receptor).

TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO

O ligante pode induzir uma mudança

conformacional no receptor para permitir umainteração mais favorável entre os dois. Tanto ofármaco quanto o receptor podem ter suasconformações alteradas e mudança na orientação degrupos químicos.

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• Exemplo:

CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA

• Analgésico e antiinflamatório.• 2 estereoisômeros

(S)-ibuprofeno é ativo e (R)-ibuprofeno é inativo• Fármaco comercializado é na forma racêmica.

• Enantiômeros na maioria das vezes possuemapenas uma forma com ação farmacológicacorreta.

• O enantiômero de um fármaco pode ser ativoe o outro inativo, menos ativo ou tóxico.

CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA

Caso talidomida...• Utilização da forma racêmica da talidomida.• Enantiômero S induz teratogênese (focomelia)

e enantiômero R responsável pelaspropriedades sedativas e analgésicas.

Caso talidomida...

Caso talidomida• Marco no desenvolvimento de novos

fármacos, onde a quiralidade passou a terdestaque.

• Fundamental a investigação docomportamento de fármacos quirais antes desua liberação para uso clínico.

O perfil biológico diferente de substânciasquirais foi pioneiramente racionalizado por Easson e Stedman (1933), que propuseram queo reconhecimento molecular de um ligante, queapresente um simples carbono assimétrico pelobioreceptor, deveria envolver a participação depelo menos três pontos.

CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA

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CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA

O reconhecimento do outro enantiômerocorrespondente pelo mesmo sítio receptornão seria tão eficaz devido a perda de um oumais pontos de interação complementar.

Eutômero: ações terapêuticas.

Distômero: ações terapêuticasreduzidas ou ausentes.

Receptores β -adrenérgicos

Enantiômero S – reconhecido por3 pontos de interação:hidrofóbico, ligação de H e íon-dipolo (amina ionizada em pHfisiológico).

CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA

Porque enantiômeros com as mesmas propriedadesfísico-químicas, exceto o desvio da luz polarizada,podem possuir respostas farmacológicas distintas?

Decorre da natureza quiral dos aminoácidos, queconstituem a grande maioria dos receptores e que secaracterizam como alvos-terapêuticos “oticamenteativos” .

CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA

A interação entre os enantiômeros comreceptores quirais leva a complexos defármaco-receptores que apresentampropriedades físico-químicas diferentes eenergias diferentes, podendo promoverrespostas biológicas distintas.

CONFIGURAÇÃO RELATIVA• Configuração relativa: isomeria geométrica cis/trans.

• Pode repercutir diretamente no reconhecimento dofármaco pelo receptor devido as diferenças dearranjo espacial dos grupos envolvidos nasinterações com o sítio receptor implicando em perdade complementaridade e, consequente, redução desua afinidade e atividade intrínseca.

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ESTRADIOL:

HORMÔNIONATURAL

Trans -dietilestilbestrol:

ATIVO

INATIVO

Estrogêniosintético

Cis-dietilestilbestrol = distânciaentre os grupos farmacóforosinferior à necessária aoreconhecimento pelo receptor .Apresenta atividade estrogênica14 vezes menos potente queaquela do derivado transcorrespondente