Aula_31

Lipídeos V: as lipoproteínas 31AU

LA

objetivos Esperamos que, após o estudo do conteúdo desta aula, você seja capaz de:

• Conhecer os princípios da digestão de lipídeos.

• Conhecer as principais classes de lipoproteínas e sua constituição.

• Compreender o papel das lipoproteínas no transporte e na distribuição de lipídeos para os tecidos.

• Conhecer alguns exemplos de alterações no metabolismo das lipoproteínas e suas conseqüências para a saúde do indivíduo.

Pré-requisitos

• Principais classes de lipídeos.• Ação enzimática.

• Estrutura de proteínas.

Até agora falamos dos diferentes grupos de lipídeos e da importância

deles para várias atividades celulares. Já falamos anteriormente dos

problemas de saúde resultantes da ingestão inadequada de lipídeos na

dieta.

Na aula 30, discutimos obesidade, consumo de colesterol e

triacilgliceróis e a relação de LDL e HDL com as doenças cardiovasculares

entre outras. Retomaremos agora este tema. Discutiremos o sistema de

transporte de lipídeos e como o desequilíbrio neste sistema pode afetar

sua saúde. Seja paciente. Antes de conversarmos sobre aterosclerose,

doenças cardiovasculares e outros males relacionados às lipoproteínas,

você precisa ter uma boa idéia de como o sistema funciona, para depois

ser capaz de entender e avaliar comentários e informações que ouvimos

e lemos no nosso dia a dia.

PRINCÍPIOS DA DIGESTÃO DE LIPÍDEOS: O PRIMEIRO DESAFIO

Grande parte dos lipídeos necessários para nossas atividades

celulares é obtida a partir da dieta. Outros são ainda sintetizados pelo

próprio organismo, principalmente no fígado. Os lipídeos presentes

na alimentação devem ser absorvidos e transportados pelo sangue até

atingirem os diferentes tecidos, onde serão armazenados ou utilizados para

obtenção de energia, formação de membranas, síntese de hormônios...

Pela lógica da nossa própria fi siologia, vamos começar pela digestão dos

lipídeos e entender o caminho que eles percorrem desde o alimento até

as células do nosso organismo.

A maior parte dos lipídeos da nossa dieta está na forma

de triacilgliceróis. Estes e outros lipídeos, assim como as outras

macromoléculas, são quebrados em seus constituintes mais simples,

durante o processo digestivo. Os produtos deste processo são, então,

absorvidos. Isto acontece principalmente no intestino delgado de

humanos. Ali, enzimas específicas atuam quebrando os diferentes

lipídeos da dieta.

As enzimas que quebram lipídeos recebem o nome genérico de

LIPASES. Para que as lipases possam atuar, é preciso tornar os lipídeos

solúveis no ambiente aquoso do intestino. Isso é feito por meio dos sais

biliares, sintetizados no fígado a partir do colesterol e estocados na

vesícula biliar. Dali, os sais biliares só são secretados após a ingestão de

INTRODUÇÃO

Figura 31.1: Desenho esquemático de uma lipoproteína.

122 C E D E R J

Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas

gorduras. Esta solubilização, também chamada emulsifi cação, é uma

etapa fundamental para a ação das lipases. Essas enzimas, por sua vez,

são secretadas pelo pâncreas e produzem uma grande variedade de

lipídeos menores a partir dos lipídeos da dieta.

No caso dos triacilgliceróis, uma lipase catalisa a quebra desta

molécula em uma mistura de mono e diacilglicerois e ácidos graxos

(fi gura 31.2).

Um fosfolipídeo é quebrado pela ação de uma fosfolipase (enzima

que catalisa a quebra de um fosfolipídeo), geralmente uma fosfolipase

A2. Os produtos da quebra de um fosfolipídeo são um lisofosfolipídeo e

um ácido graxo (fi gura 31.3), repare na estrutura de um lisofosfolipídeo.

Este é novo!

Figura 31.3: Um fos-folipídeo é quebrado enzimaticamente por uma fosfolipase. Os produtos da ação da fosfolipase são um lisofosfolipídeo e um ácido graxo. Note que aqui o grupo substitu-inte do fosfolipídeo está representado por R3 e os dois ácidos graxos por R1 e R2. O lisofosfolipídeo man-tém o grupo substi-tuinte e um dos dois ácidos graxos.

Figura 31.2: Os tri-acilgliceróis da dieta são quebrados enzima-ticamente originandou-ma molécula de monoa-cilglicerol e duas molécu-las de ácido graxo.

Após a remoção de

um ácido graxo do

triacilglicerol forma-

se um diacilglicerol.

A remoção de outro

ácido graxo produz

um monoacilglicerol.

Tente reproduzir a

reação por etapas.

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O TRANSPORTE DE LIPÍDEOS PELO SANGUE: O SEGUNDO DESAFIO

Após ultrapassarem a primeira barreira, a absorção no intestino,

os triacilgliceróis e o colesterol da dieta (e também os lipídeos sintetizados

pelo fígado) têm um novo problema: o segundo desafi o é passar pela

barreira aquosa que é o sangue. Tal etapa é fundamental para que essas

moléculas hidrofóbicas possam atingir os diferentes tecidos onde serão

utilizados.

Para resolver este problema os lipídeos associam-se com outras

moléculas formando um complexo solúvel em água. Neste complexo,

lipídeos apolares, lipídeos polares e proteínas, formam uma partícula

hidrofílica, chamada LIPOPROTEÍNA.

A porção protéica desta partícula, chamada APOLIPROTEÍNA, pode

constituir de 1% a 60% do complexo, dependendo da lipoproteína,

e não está covalentemente ligada à partícula. As lipoproteínas atuam

como sítios de ligação (de lipídeos e superfície celular) e como cofatores

enzimáticos no metabolismo de várias destas partículas.

As apolipoproteínas são as cadeias polipeptídicas do complexo,

sintetizadas principalmente no fígado (20% são produzidas na mucosa

do epitélio intestinal).

Os ésteres de colesterol (repare na estrutura mostrada na

fi gura 31.4) sofrem a ação de uma lipase para formar colesterol livre e

um ácido graxo.

Figura 31.4: Ésteres de colesterol sofrem ação de uma lipase e geram colesterol e ácido graxo.

Compare a estrutura

do éster de colesterol

com a estrutura

do colesterol na

fi gura 31.4. A

diferença entre as

duas moléculas está

na presença de um

radical R unido,

por uma ligação

éster, à estrutura do

colesterol formando

o éster de colesterol,

certo? Agora,

baseado nos produtos

da reação de quebra

do éster de colesterol,

conclua quem é o

radical R?

Como são moléculas

insolúveis em água e o

plasma sangüíneo é um

ambiente aquoso, o

transporte de lipídeos

torna-se difícil, pois

existe um problema de

incompatibilidade, o

mesmo que acontece

com o óleo e a água

que não se misturam.

LI P O P RO T E Í N A S

podem ser chamadas

ainda de:

• Proteínas

transportadoras de

lipídeos;

• Lipoproteínas

plasmáticas;

• Complexo

lipoprotéico;

• Partícula

lipoprotéica.

Os produtos das lipases pancreáticas difundem-se para dentro

das células do epitélio intestinal onde são utilizados para resintetizar

triacilgliceróis.

124 C E D E R J


AS DIFERENTES CLASSES DE LIPOPROTEÍNAS

As diferentes lipoproteínas divergem quanto:

1. à relação lipídeo/proteína nas diferentes partículas;

2. ao tipo de lipídeo encontrado em cada partícula;

3. ao tipo de apoproteína (cadeias polipeptídicas) que esses complexos

apresentam.

Estas três características determinam o tamanho e a densidade

da lipoproteína.

As diferentes classes de lipoproteínas recebem uma denominação

que se refere à sua DENSIDADE. Como a do lipídeos têm uma densidade

menor que as proteínas, o conteúdo lipídico de uma lipoproteína é

inversamente proporcional à sua densidade. Desta forma, lipoproteínas

com alto conteúdo de lipídeos têm uma baixa densidade e, portanto são

lipoproteínas de baixa densidade.

Se o conteúdo lipídico é proporcionalmente menor, a lipoproteína

é de alta densidade. Com base neste princípio, temos diferentes famílias

de lipoproteínas:

• VLDL (do inglês very low density lipoprotein): lipoproteína de

baixíssima densidade;

• IDL (do inglês intermediate density lipoprotein): lipoproteína

de densidade intermediária;

• LDL (do inglês low density lipoprotein): lipoproteína de baixa

densidade;

• HDL (do inglês high density lipoprotein): lipoproteína de alta

densidade.

Além destas lipoproteínas, classifi cadas por suas diferentes

densidades, existem ainda duas outras classes de lipoproteínas chamadas

quilomícrom e albumina.

As lipoproteínas conhecidas como quilomícrons são responsáveis

pelo transporte dos lipídeos absorvidos pelas células do epitélio intestinal

(lipídeos exógenos) para o resto do corpo. Os lipídeos predominantes são

triacilgliceróis e por seu alto conteúdo lipídico e baixo conteúdo protéico

apresentam uma densidade ainda mais baixa que as VLDLs.

DE N S I D A D E

(expressa em gramas por mililitro)

está diretamente relacionada à razão

lipídeo/proteína na partícula lipoprotéica.

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As albuminas são proteínas que transportam ácidos graxos do tecido adiposo para os outros tecidos do corpo. A albumina é a mais abundante proteína no plasma sangüíneo (aproximadamente 50% do total de proteínas no plasma de humanos). A cada molécula de albumina podem se ligar 10 moléculas de ácidos graxos, ou seja, cada molécula de albumina apresenta até 10 moléculas de ácidos graxos ligadas à sua estrutura. Entretanto seu conteúdo protéico é alto e por este motivo ela apresenta uma altíssima densidade. Esta é uma lipoproteína com características particulares, pois, além do seu papel no transporte de lipídeos, ela desempenha outras funções no organismo.

Quilomícrons e albumina são lipoproteínas nos dois ex-tremos da escala de densidade, a menos densa e a mais densa, respectivamente.

A seguir, apresentamos a tabela 31.1. Nela você vai en-contrar as principais famílias de lipoproteínas, de onde elas se originam, a densidade (g/ml), a porcentagem de proteína e de diferentes lipídeos em cada uma delas.

Figura 31.5: Relação entre conteúdo protéico (Prot), fosfolipídeos(PL), triacilgliceróis (TG) e colesterol (Colest) em diferentes lipoproteínas.

126 C E D E R J


Complexo Fonte* Densidade(g/ml)

Proteína(%)

TG(%)

FL(%)

CE(%)

C(%)

FFA(%)

Quilomícron Intestino <0.95 1 - 2 85 - 88 8 3 1 0

VLDL Fígado 0.95 - 1.006 7 - 10 50 - 55 18 - 20

12 - 15

8 - 10

1

IDL VLDL 1.006 - 1.019 10 - 12 25 - 30 25 - 27

32 - 35

8 - 10

1

LDL VLDL 1.019 - 1.063 20 - 22 10 - 15 20 - 28

37 - 48

8 - 10

1

• HDL2 Intestino, fígado

1.063 - 1.125 33 - 35 5 - 15 32 - 43

20 - 30

5 - 10

0

• HDL3 Intestino, fígado uilomícron e VLDLs)

1.125 - 1.21 55 - 57 3 - 13 26 - 46

15 - 30

2 - 6 6

Albumina-FFA Tecido adiposo

>1.281 99 0 0 0 0 100

TG - triacilglicerol; PL - fosfolipídeos; CE - ésteres de colesterol; C - colesterol; FFA - ácidos graxos livres.• HDL2 e HDL3 - são lipoproteínas que resultam da incorporação de ésteres de colesterol na HDL.* Fonte signifi ca a origem das diferentes lipoproteínas. Algumas são sintetizadas em tecidos específi cos, outras são resultado de alterações em outras classes de lipoproteínas.

Uma comparação entre as diferentes classes de lipoproteínas

pode ser vista na fi gura 31.6. Quilomícrons e VLDL são as maiores

lipoproteínas.

AS APOLIPOPROTEÍNAS

Agora você já conhece as principais classes de lipoproteínas e

como elas diferem umas das outras. Não é preciso mostrar o que são

os diferentes lipídeos que formam cada lipoproteína. Você viu cada um

deles nas aulas anteriores. Mas as apolipoproteínas você ainda não

conhece. Não só o conteúdo de proteínas (apoproteínas) muda de uma

classe para outra, como também o tipo de cadeia polipeptídica presente

no complexo.

Quilomícron e VLDL30 nm

LDL20 - 22 nm

HDL9 - 15 nm

Figura 31.6: Comparação do tamanho das classes de lipoproteínas. As maiores partículas são VLDL e quilomícron, com tamanho maior que 30 nm. A partícula de HDL apresenta um tamanho que oscila de 9 a 15 nm. A LDL tem um tamanho intermediário, entre 20-22 nm

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Você já sabe que as cadeias polipeptídicas podem diferir quanto

à composição e seqüência de aminoácidos. Você já sabe também que

o tamanho das cadeias polipeptídicas – ou sua massa molecular – é

expresso em daltons (Da). Na tabela a seguir (tabela 31.2), mostramos

as principais apolipoproteínas, suas massas moleculares, a classe de

lipoproteínas da qual elas fazem parte, e alguns comentários sobre cada

uma delas. Note que uma mesma lipoproteína pode apresentar mais de

uma cadeia polipeptídica (apolipoproteína).

Apolipoproteína MW (Da) Lipoproteína Funções e comentários

apoA-I - 29,016 quilomícron e HDL Principal proteína da HDL

apoA-II - 17,400 quilomícron e HDL Primariamente na HDL, aumenta a atividade de lipases hepáticas

apoA-IV - 46,000 quilomícron e HDL Presente em lipoproteínas ricas em triacilgliceróis

apoB-48 - 241,000 quilomícron Derivada do gene da apoB-100 por edição do RNA no epitélio intestinal

apoB-100 - 513,000 VLDL, IDL e LDL Principal proteína da LDL

apoC-I - 7,600 quilomícron, LDL, IDL e HDL —

apoC-II - 8,916 quilomícron, VLDL, IDL e HDL Ativa lipoproteínas e lipases

apoC-III - 8,750 quilomícron, VLDL, IDL e HDL Inibe lipoproteínas e lipases

apoD - 33,000 HDL —

CETP (cholesterol ester transfer protein - proteína transferidora de éster de colesterol)

HDL Associado exclusivamente com HDL

apoE - 34,000 (no mínimo 3 alelos [E2, E3, E4] cada um com múltiplas isoformas)

quilomícron, VLDL, IDL e HDL A amplifi cação do alelo 4 da apoEe-4 está associado com o mal de Alzheimer

apoH - 50,000 (também conhecida como b-2 glicoproteína I)

quilomícron Metabolismo de triacilglicerol

apo(a) - no mínimo 19 diferentes alelos; tamanho da proteína varia de 300,000 a 800,000

LDL ApoB-100 se liga à LDL por uma ponte dissulfeto e passa a ser identifi cada como lipoproteína-a; alto risco de associação com doenças coronarianas prematuras

Tabela 31.2: Classifi cação da apolipoproteínas

Apolipoproteínaslocalizam-se na super-fície, dando esta-bilidade à partícula e permitindo sua interação com o meio aquoso. Além disso, as apolipoproteínas permitem a interação entre a lipoproteína e os tecidos específi cos.

Fosfolipídeos e colesterolsão encontrados na superfície da partícula em virtude do seu caráter polar.

Triacilgliceróis e ésters de colesterolformam um centro hidrofóbico.

Figura 31.7: Estrutura básica de uma LipoproteínaAdaptado de Murphy, H. C.; Burns, S. P.; White, J. J.; Bell, J. D.; Iles, R. A. Investigation of human low-density lipoprotein by (1)H nuclear magnetic resonance spectroscopy: mobility of phosphatidylcholine and sphingomyelin headgroups characterizes the surface layer. Biochemistry, v.39, p.9763-9770, 2000.

COMO OS LIPÍDEOS SÃO TRANSPORTADOS: PAPEL DAS LIPOPROTEÍNAS

Quilomícrons

As principais classes de lipídeos disponíveis para transporte pelo

sangue nas células do epitélio intestinal são colesterol e triacilgliceróis.

Os quilomícrons são as lipoproteínas responsáveis pelo transporte desses

lipídeos (lipídeos da dieta ou lipídeos exógenos) para o resto do corpo.

Como você já viu na tabela 31.1, os principais lipídeos nos quilomícrons

são os triacilgliceróis. Antes de deixar o intestino, os quilomícrons

apresentam as apolipoproteínas apo B-48, apo A-I, apo A-II e apo A-IV.

A apo B-48 é exclusiva de quilomícrons. O quilomícron deixa o intestino

em direção ao sistema linfático e depois passa para o sistema circulatório.

No sangue, os quilomícrons ganham mais duas apolipoproteínas, a apo

C-II e a apo E. Estas são transferidas das HDLs plasmáticas (que já

se encontram no sangue) para os quilomícrons (quando estes caem na

circulação).

Nos CAPILARES do tecido adiposo e dos músculos, uma lipoproteína

lipase (LPL) remove os ácidos graxos dos triacilgliceróis associados ao

quilomícron. A LPL é formada na superfície das células endoteliais

dos capilares. A apo C-II do quilomícron é capaz de ativar a lipase na

presença de fosfolipídeos. Em outras palavras, a enzima encontra-se na

sua forma inativa e sua atividade aumenta na presença de fosfolipídeos e

após sua associação com a apo CII. Isso resulta em uma maior remoção

dos ácidos graxos. Os ácidos graxos são, então, absorvidos pelos tecidos

e o glicerol utilizado pelo fígado e rins.

Durante a remoção dos ácidos graxos uma parte substancial

de fosfolipídeos, apo C e apo A são transferidos do quilomícron para

outra lipoproteína, a HDL. Essa perda da apo C-II impede que a LPL

continue degradando os quilomícrons remanescentes. Os quilomícrons

remanescentes contêm ainda colesterol, apo E e apo B-48. Estes

quilomícrons serão direcionados ao fígado cujas células apresentam

receptores específi cos para essas lipoproteínas. O reconhecimento do

quilomícron pelo seu receptor, na superfície das células hepáticas, requer

a presença da apo E.

CA P I L A RE S

são vasos sangüíneos de pequeno calibre que interagem intimamente com os diferentes tecidos levando gases e nutrientes. Suas paredes são formadas por células endoteliais. O endotélio é o tecido que reveste a parede não só de capilares, mas de todos os vasos sangüíneos.

Na Bioquímica

II, você verá o

que acontece com

o glicerol nestes

tecidos. Se você

não agüentar

a curiosidade

pergunte ao tutor ou

consulte o site http:

//web.indstate.edu/

theme/mwking/

gluconeogenesis.html

#substratesResumindo

Os quilomícrons têm, portanto, a função de transferir

triacilgliceróis para o tecido adiposo e músculos em um primeiro

momento. Quilomícrons fornecem também colesterol obtido da dieta

para as células hepáticas (células do fígado).

Figura 31.8: Resumo do metabolismo do quilomícrom

130 C E D E R J


VLDL LIPOPROTEÍNAS DE MUITO BAIXA DENSIDADE

A ingestão de carboidratos e gorduras em excesso leva à sua

conversão em triacilgliceróis no fígado. Os triacilgliceróis gerados no

fígado associam-se às VLDLs, que liberadas na circulação levam esses

triacilgliceróis para outros tecidos do corpo (principalmente músculo

e tecido adiposo), onde serão utilizados para estoque ou obtenção de

energia. Lembre-se... O QUILOMÍCRON também transporta triacilgliceróis,

mas o caminho percorrido é outro.

Resumindo

VLDLs são, portanto, lipoproteínas especializadas no

transporte de triacilgliceróis endógenos (do próprio organismo) para

tecidos extra-hepáticos.

VLDLs também têm um pouco de colesterol e de ésteres de

colesterol. Além disso, apresentam as apolipoproteínas apo B-100, apo

C-I, apo C-II, apo C-III e apo E. Da mesma forma como acontece com

os quilomícrons, as VLDLs, após serem liberadas pelo fígado, ganham

as apoproteínas apo C e apo E das HDLs circulantes.

Figura 31.9: Resumo do metabolismo da VLDL

VLDLS

transportam triacilgliceróis do

fígado para músculo e tecido adiposo.

QU I L O M Í C RO N S

transportam triacilgliceróis do

intestino para tecido adiposo e músculos e colesterol para o

fígado.

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Os ácidos graxos são liberados dos triacilgliceróis por ação de

uma lipoproteína lipase como acontecia com os quilomícrons. A ação

da LPL acoplada à perda de apo C converte VLDL em uma lipoproteína

de densidade intermediária (IDL), que também é chamada VLDL

remanescente (consulte o dicionário). A apo C perdida pela VLDL é

transferida para a HDL. Nas IDLs, as apolipoproteínas predominantes

são apo B-100 e apo E. Posteriormente, a perda de triacilgliceróis leva

à conversão da VLDL em LDL.

IDL - LIPOPROTEÍNA DE DENSIDADE INTERMEDIÁRIA

IDLs são formadas quando triacilgliceróis são removidos das

VLDLs. Se mais triacilgliceróis são removidos das IDLs, estas são

convertidas em LDLs.

Figura 31.10: A remoção parcial de triacilgliceróis da VLDL resulta na formação da IDL. Se mais triacilgliceróis são removidos, a lipoproteína resultante é uma LDL.

A internalização de IDLs pelas células hepáticas ocorre após

interação desta lipoproteína com o receptor de LDL presente na superfície

daquelas células. Após a interação da IDL com o receptor, forma-se

um complexo (IDL-receptor) que é ENDOCITADO pela célula. Para que o

receptor reconheça a IDL, é necessária a presença de apo B - 100 e apo

E. O processo de internalização de IDL permite que a célula utilize o

colesterol associado a estas lipoproteínas.

EN D O C I T O S E

É um dos processos pelos quais proteínas e outras moléculas entram em uma célula. A endocitose mediada por receptor é bastante específi ca, pois o receptor seleciona a molécula a ser internalizada. Receptor é uma proteína presente na membrana das células. Este receptor liga especifi camente uma molécula que está no meio extracelular e a transfere para o meio intracelular. No caso apresentado, o receptor presente na superfície das células hepáticas liga a IDL. Após a ligação, a IDL e o receptor são internalizados.

´

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LDL - LIPOPROTEÍNAS DE BAIXA DENSIDADE

Você sabe que o colesterol é essencial para a formação de

membranas celulares em vários organismos. Além disso, o colesterol

é também precursor de outros esteróides; alguns deles atuam, por

exemplo, como hormônios. Todos estes requerimentos celulares podem

ser satisfeitos por dois caminhos: através da síntese de novo (a própria

célula sintetiza o colesterol que necessita) ou através de um suprimento

externo. No último caso, fontes externas levam o colesterol da dieta ou

sintetizado por outros tecidos até a célula que necessita do colesterol.

Como dissemos anteriormente, o colesterol da dieta, associado

inicialmente ao quilomícron, é transferido para o fígado. Por outro lado,

o colesterol sintetizado pelo próprio fígado ou ali armazenado pode se

redirecionado para outros tecidos através das VLDLs. Na circulação, as

VLDLs podem ser convertidas em LDLs por ação de lipoproteínas lipases

que removem preferencialmente triacilgliceróis. As LDLs são então as

lipoproteínas responsáveis pelo transporte (carreadoras primárias) de

colesterol para os diferentes tecidos extra-hepáticos.

A apolipoproteína exclusiva das LDLs é a apo B-100. LDLs são

internalizadas pelas células dos diferentes tecidos através de seu receptor

A importância da apo E na internalização e utilização do colesterol

pelas células do fígado tem sido demonstrada com ratos transgênicos

que não apresentam o gene que codifi ca a apoproteína E, portanto,

não são capazes de sintetizar esta apoproteína. Nestes ratos, o

aumento de colesterol no sangue leva ao aparecimento de graves

lesões relacionadas à aterosclerose, após 10 semanas de vida.

Em Biologia Celular

você vai estudar com

maior profundidade

os diferentes tipos de

endocitose. Se você quer saber

mais sobre endocitose consulte

http://cellbio.utmb.edu/cellbio/recend.htm

e http://www.ultranet.com/

~jkimball/biologyPages/E/

Endocytosis.html

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A endocitose de LDL ocorre predominantemente no fígado (75%),

tecido adiposo e adrenal. Como no caso das IDLs, a interação com o

receptor requer a presença da apo B-100. O complexo LDL-receptor

é internalizado e o endossoma resultante funde-se com lisossomas

presentes no citoplasma celular. As enzimas presentes no interior dos

lisossomas degradam a LDL, gerando colesterol livre. O colesterol

é então incorporado às membranas celulares quando necessário

(fi gura 31.11).

Figura 31.11: Internalização da LDL pelos hepatócitos. Apo B-100 atua como sítio de reconhecimento da partícula por seu receptor. A internalização do complexo resulta na formação de uma estrutura chamada endossoma. Os receptores são reciclados e retornam à superfície celular. A vesícula contendo LDL funde-se com os lisossomas. O resultado é uma estrutura conhecida como lisossoma secundário onde ocorrerá a digestão enzimática da LDL. O colesterol é então liberado para utilização pela célula.

O excesso de colesterol dentro da célula é esterifi cado novamente

pela enzima ACAT (acil-CoA-colesterol-aciltransferase) para estoque. A

atividade desta enzima é aumentada na presença de colesterol intracelular.

Ao mesmo tempo, a atividade de síntese de colesterol nestas células é

inibida.

134 C E D E R J


Resumindo

LDLs (lipoproteínas de 25 - 30 nm) são formadas a partir das

IDLs. Em células normais as LDLs são internalizadas, os ésteres de

colesterol hidrolizados e apoproteínas são quebradas nos lissosomas.

A síntese de colesterol de novo é inibida. O número de receptores na

superfície celular é regulado pela necessidade de colesterol. A maior

parte das LDLs é metabolizada no fígado.

Figura 31.12: Resumo do metabolismo da LDL.

Dois hormônios, a insulina e o T3 (tri-iodotironina), estimulam a

ligação da LDL ao seu receptor na superfície dos hepatócitos. Hormônios

glicocorticóides têm efeito oposto. O mecanismo pelo qual ocorre esta

regulação não é completamente conhecido até o momento, mas parece

que a regulação é mediada pela degradação da apoproteína B-100.

O efeito da insulina e do T3 pode explicar a hipercolesterolemia

e o aumento do risco de aterosclerose em pacientes diabéticos (insulina)

ou com hipertiroidismo (T3).

Uma forma anormal de LDL, conhecida como Lipoproteína-X

(Lp-X), predomina na circulação de pacientes que sofrem de defi ciência

de LCAT (lecitina-colesterol acil transferase – ver a discussão abaixo

sobre HDL para entender a função da LCAT) ou de doença do fígado

colestático. Nos dois casos, existe uma elevação dos níveis de colesterol

livre e de fosfolipídeos na circulação.

Pessoas que

apresentam dois

genes defeituosos

(mutantes) para

o receptor de

LDL apresentam

receptores que

funcionam mal ou

não funcionam.

Isto acarreta altos

níveis de colesterol

livre na circulação

e predispõe

essas pessoas a

aterosclerose e

ataques cardíacos.

Este defeito

hereditário

é chamado

hipercolesterolemia

familiar.Mutações no

gene que codifi ca a apo B-100

também resulta em hipercolesterolemia

familiar.

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O que é hipercolesterolemia familiar?

Uma falha na internalização de LDL causa uma superprodução de

colesterol pelo retículo endoplasmático das células do endotélio vascular.

Essa falha é resultado de defeitos no receptor de LDL ou na apo B-100.

Os três defeitos possíveis são:

• Não há expressão do receptor de LDL.

• O receptor é expresso, mas é incapaz de ligar a LDL.

• Há mutações em genes que codifi cam proteínas envolvidas no

processo de endocitose, e o complexo LDL receptor não é internalizado

efi cientemente.

O resultado dessas falhas é que o colesterol não internalizado é

acumulado nos vasos sangüíneos levando a ATEROSCLEROSE.

Para saber mais sobre o sistema circulatório ver http://

www.ultranet.com/~jkimball/BiologyPages/C/Circulation.html#athero

sclerosis

HDL - Lipoproteínas de alta densidade

O fígado e o intestino delgado sintetizam e secretam as menores

e mais hidrossolúveis lipoproteínas, as HDLs. Elas são, inicialmente,

pobres em colesterol e ésteres de colesterol. Apresentam as apoproteínas

apo A-I, apo C-I, apo C-II e apo E. Na verdade uma das principais funções

das HDLs é servir de estoque de apo C-I, apo C- II e apo E, que podem

ser transferidas para outras lipoproteínas circulantes, como você deve

ter percebido nos tópicos anteriores.

HDLs são convertidas em partículas lipoprotéicas esféricas pelo

acúmulo de ésteres de colesterol. Este acúmulo converte a HDL em HDL2

e HDL3. Qualquer colesterol livre presente no quilomícron remanescente

ou na VLDL remanescente (IDL) pode ser esterifi cado pela ação de uma

enzima associada à HDL, a lecitina-colesterol acil transferase (LCAT). A

LCAT é sintetizada no fígado e recebe este nome porque transfere ácidos

graxos da posição C2 da lecitina para a posição C-3 OH do colesterol,

gerando um éster de colesterol e um lisolecitina (um lisofosfolipídeo). A

atividade da LCAT requer sua interação com apo A-I, que é encontrada

na superfície das HDLs.

AT E RO S C L E RO S E

depósitos de gordura chamados placas podem se acumular no interior das artérias. Isto é particularmente comum em pessoas que apresentam um alto nível de colesterol no sangue. Tais depósitos reduzem o calibre desses vasos sangüíneos e, conseqüentemente, diminuem a quantidade de sangue que eles podem carregar. Os depósitos podem acarretar trombose coronária que impede o fl uxo de sangue até o coração ou parte dele que, privado de oxigênio, morre rapidamente. É o ataque cardíaco.

AR T E R I O S C L E RO S E

artérias podem suportar um máximo de pressão sangüínea. Com o tempo essas artérias perdem a elasticidade, o que limita a quantidade de sangue que pode ser bombeada através delas e que limita a quantidade de oxigênio para o coração. Essa privação de oxigênio leva à dor conhecida como angina.

136 C E D E R J


Para saber mais sobre a Apolipoproteína A-I ver http://www.rpi.edu/

dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/21-lipoprot.ppt

HDLs ricas em colesterol retornam ao fígado onde são endocitadas.

Esse processo é chamado transporte reverso de colesterol e é mediado

por um receptor específi co através de sua interação com a apo A-I. Além

do fígado, macrófagos (células do sistema imune) também apresentam

esse tipo de receptor e podem internalizar as HDLs. Nos macrófagos, as

HDLs adquirem mais colesterol e apo E. As HDLs agora enriquecidas

de colesterol são secretadas pelos macrófagos. A apo E, agora em maior

quantidade, leva a um aumento da captação e do metabolismo das HDLs

pelo fígado.

HDLs também podem conseguir colesterol extraindo-o das

membranas da superfície celular. Este processo tem o efeito de reduzir o

nível de colesterol intracelular, porque o colesterol estocado nas células

como ésteres de colesterol será mobilizado para recolocar o colesterol

removido das membranas.

Os ésteres de colesterol das HDLs podem também ser transferidos

para as VLDLs e LDLs pela ação de uma enzima, a proteína transferidora

de ésteres de colesterol (CETP - do inglês: cholesterol ester transfer

protein). Esta enzima tem um efeito adicional de permitir ao excesso de

colesterol celular retornar ao fígado tanto pelo caminho do receptor da

LDL como do receptor de HDL.

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Figura 31.13: Resumo do Metabolismo de HDL.

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Resumindo

O fígado e o intestino sintetizam e secretam as HDLs, as

menores (7.5 a 10 nm) e mais solúveis lipoproteínas. Elas contêm,

inicialmente, muito pouco colesterol e ésteres de colesterol. Seu papel

é transportar colesterol e ésteres de colesterol dos tecidos periféricos

ou extra-hepáticos para o fígado (transporte reverso de colesterol).

A ação de remover o colesterol dos tecidos periféricos previne o

acúmulo de lipídeos nas paredes das artérias. Assim, a concentração

de HDLs no plasma é inversamente proporcional à incidência de

doenças coronarianas.

Figura 31.14: Resumo do metabolismo das diversas lipoproteínas.

O COLESTEROL PODE SER UM PROBLEMA

Você já conhece o colesterol e sabe de sua importância para o

organismo. O corpo humano contém um total de 100 g de colesterol

aproximadamente. A maior parte desse colesterol está nas membranas.

A bainha de mielina que envolve os axônios das células nervosas também

é particularmente rica em colesterol. O colesterol é usado também para

sintetizar diversos hormônios, incluindo os hormônios sexuais, estrogênio

e testosterona, bem como hormônios corticosteróides, como a cortisona.

Isso só para que você lembre algumas das funções do colesterol que já

discutimos.

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Mas o colesterol também pode ser um gerador de problemas para

sua saúde. Quando em excesso, ele pode cristalizar-se na bile e formar

pedras que bloqueiam os dutos da vesícula biliar. O colesterol também

é acusado de promover aterosclerose: depósitos de gordura nas paredes

dos vasos sangüíneos, que predispõem a um ataque cardíaco. Neste

caso, o principal culpado parece ser o nível de LDL, em excesso para as

necessidades do corpo.

O nível de colesterol no sangue é medido em miligramas por

decilitro (mg/dl), que equivale a uma parte por 100.000. Os níveis

variam de menos de 50 mg/dl em crianças a 215 mg/dl em adultos (em

média). No caso de adultos que sofrem de hipercolesterolemia familiar,

esses níveis podem chegar a 1.200 ou mais. Em indivíduos normais,

aproximadamente 2/3 do colesterol é transportado por LDLs. O restante

é transportado principalmente pelas HDLs.

Por conta de sua relação com doenças cardiovasculares, a análise

de lipídeos no sangue tem se tornado uma importante medida de saúde.

A tabela 31.3 mostra valores típicos bem como valores ideais da taxa de

colesterol associado a diferentes lipoproteínas. Acima (ou abaixo) desses

níveis existe o risco de desenvolver arteriosclerose. A partir desta tabela,

podemos calcular o risco de um ataque cardíaco (um risco maior que 7

é considerado perigoso):

Risco = colesterol total / HDL-colesterol

Lipídeo Valores típicos(mg/dl)

Valores ideais(mg/dl)

Colesterol (total)1 170 - 210 <200

LDL colesterol 60 - 40 <130

HDL colesterol 35 - 85 >40

Triacilgliceróis 40 - 150 <1351Colesterol total é a soma do colesterol associado à LDL, do colesterol associado à HDL e 20% do valor de triacilgliceróis.

Tabela 31.3: Níveis típicos e ideais de colesterol

Note que na coluna de valores ideais que altos níveis de LDL são ruins

e altos valores de HDL são bons. Outra forma de se avaliar o risco de ataque

cardíaco é a relação LDL/HDL. Uma relação de 3,2 para mulheres e 3,5 para

homens signifi ca um risco médio de sofrer um ataque cardíaco. Razões de 1 e

1,5 signifi cam a redução do risco de ataque cardíaco pela metade.

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Uma cuidadosa atenção à dieta, na maior parte das vezes, é

suficiente para reduzir os níveis de colesterol sangüíneo. Estudos

mostram que homens com níveis de colesterol maiores que 265 mg/dl

foram capazes de reduzir esses níveis para menos de 3,5%, ou seja 10

mg/dl, apenas modifi cando a dieta. Entretanto, diabéticos, fumantes,

obesos, sedentários e pessoas com pressão alta apresentam um maior

risco de desenvolver ataque cardíaco.

Alguns indivíduos apresentam erros genéticos que levam à expressão

de proteínas defeituosas ou à não expressão de algumas proteínas. Se

tais mutações ocorrem em genes que expressam apolipoproteínas ou

receptores envolvidos no transporte ou na utilização de lipídeos pelas

células, o resultado pode ser desastroso. Neste caso, temos doenças

hereditárias conhecidas como hiperlipidemia ou hipolipidemia. Nas

tabelas 31.4 e 31.5, a seguir, mostramos algumas dessas desordens

genéticas do metabolismo de lipoproteínas. Felizmente essas doenças

são raras. Entretanto, algumas das defi ciências apresentadas podem

aparecer como um resultado de efeitos secundários de diabetes melitus,

hipotiroidismo e doenças renais. Por exemplo, a síntese da lipoproteína

lipase (LPL) é regulada por insulina. O diabético, que não secreta insulina,

pode desenvolver hiperlipoproteinemia do tipo I, que tem como principal

característica a ausência de LPL.

Desordem Defeito Comentários

Tipo I (defi ciência familiar de LPL e hiperquilomícronemia)

(a) defi ciência de LPL(b) produção de LPL anormal(c) defi ciência de apoC-II

Lenta retirada dos quilomícrons; níveis de LDL e HDL reduzidos; nenhum risco de doenças coronarianas.

Tipo II (hipercolesterolemia familiar)

4 classes de defeitos no receptor de LDL

Lenta retirada de LDL leva a hipercolesterolemia, resultando em aterosclerose e doenças coronarianas.

Tipo III (disbetalipoproteinemia familiar, defi ciência de apolipoproteína E)

Anormalidade da apoE; pacientes expressam somente a isoforma de apoE2 que interage fracamente com o receptor

Causa xantomas (depósitos de macrófagos carregados de lipídeos sobre a pele e nos tendões); hipercolesterolemia e aterosclerose devido a elevados níveis de quilomícrons e VLDLs.

Tipo IV (hipertriacilglicerolemia familiar)

Elevada produção de VLDL associada com intolerância à glicose e hiperinsulinemia

Associada freqüentemente com diabetes melitus do tipo -II insulino-independente, obesidade, alcoolismo ou administração de hormônios progestacionais; colesterol elevado como resultado do aumento de VLDLs.

Tabela 31.4: Hiperlipoproteinemias.

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Tipo V familiar Nível de quilomícrons e VLDLs elevado devido à causa desconhecida

Hipertriacilglicerolemia e hipercolesterolemia com diminuição de LDLs e HDLs.

Hiperalfalipoproteinemia familiar Níveis de HDLs elevados Uma condição rara que é benéfi ca para a saúde e longevidade.

Defi ciência familiar na LCAT Ausência de LCAT leva à inabilidade das HDLs transportarem colesterol (transporte reverso de colesterol)

Níveis diminuídos de ésteres de colesterol e lisolecitina; LDLs e VLDLs anormais (Lp-X).

Sites em inglês:

http://web.indstate.edu/thcme/mwking/lipoproteins.html

http://www.lipoproteins.net/

http://www.ultranet.com/~jkimball/BiologyPages/C/

Cholesterol.html #hypercholesterolemia

Desordem Defeito Comentários

Abetalipoproteinemia (acantocitose, Sindrome de Bassen-Kornzweig)

Ausência de quilomícrons, VLDLs e LDLs devido a um defeito na expressão de apo-B.

Defeito raro; acúmulo de lipídeos no intestino e fígado, má-absorção de gorduras, retinite pigmentosa, doença neuropática, eritrócitos com aparência espinhosa.

Familiar hipobetalipoproteinemia No mínimo 20 diferentes mutações genéticas identifi cadas no gene da apoB, concentração de LDL 10-20% da normal, níveis de VLDL levemente mais baixos, HDL normal.

Mudanças brandas ou nenhuma mudança patológica.

Defi ciência familiar de alpha-lipoproteina (Doença de Tangier, doença Fish-eye disease, defi ciências de apoA-I e -C-III)

Todas estas síndromes relacionadas apresentam redução da concentração de HDL, mas nenhum efeito na produção de quilomícrons e VLDLs.

Tendência a hipertriacilglicerolemia; alguma elevação no nível de VLDLs; Fish-eye disease caracteriza-se por severa opacidade da córnea.

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Para saber mais sobre radicais livres de oxigênio veja:

http://www.zool.canterbury.ac.nz/freeradicals.htm

http://www.mc.vanderbilt.edu/health/annual/free_radicals.html

http://www.sfrr.org/Archives_frame.htm

Em português:

http://www.cardiol.br/publicacao/consenso/6702/01.asp

http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/colesterol.html

Os lipídeos presentes no nosso organismo podem ter duas origens distintas: podem

ser obtidos diretamente da alimentação, ou podem ser sintetizados pelo próprio

organismo. Os lipídeos da dieta são principalmente o triacilglicerol e o colesterol.

Durante a digestão, esses lipídeos sofrem a ação de enzimas chamadas lipases. As

lipases catalisam as reações de quebra desses lipídeos em moléculas mais simples

para posterior absorção. Esta etapa é fundamental para a absorção dos produtos

pelas células do epitélio intestinal. A distribuição de lipídeos da dieta para os

outros tecidos do corpo só é possível pela sua associação com apoproteínas,

formando complexos lipoprotéicos, solúveis no ambiente aquoso do sangue.

Os quilomícrons são as lipoproteínas que transportam os lipídeos exógenos,

principalmente triacilgliceróis para o tecido adiposo e músculos e colesterol para

o fígado. Triacilgliceróis sintetizados pelo fígado (endógenos) são transportados

por outra lipoproteína, a VLDL, para tecidos extra-hepáticos. Quando triacilgliceróis

são removidos da VLDL, sua densidade aumenta, e ela é convertida a IDL. As IDLs

podem ser internalizadas pelo fígado, onde seus componentes serão utilizados

para a síntese de outras moléculas e estruturas celulares. IDLs podem ainda ser

convertidas em LDL por ação de lipases. LDLs podem também ser internalizadas

e fornecem ésteres de colesterol para as células hepáticas. HDLs são lipoproteínas

de alta densidade e apresentam muito pouco colesterol. Seu papel é transportar o

colesterol (e ésteres de colesterol) dos tecidos periféricos para o fígado (transporte

reverso). Esta ação previne o acúmulo de colesterol nas paredes das artérias.

R E S U M O

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EXERCÍCIOS I

1. O que são lipases?

2. Qual o papel dos sais biliares na digestão e absorção de lipídeos?

3. Quais os principais grupos de lipoproteínas envolvidos no transporte de lipídeos

no plasma?

4. Que lipoproteína é responsável pelo transporte inicial dos lipídeos obtidos a

partir da dieta?

5. Qual a apolipoproteína exclusiva desta categoria de partícula lipoprotéica?

6. O que é transporte reverso de colesterol?

7. Qual a diferença entre LDL e HDL no que se refere ao seu papel no transporte

de colesterol?

EXERCÍCIOS II

As respostas às questões a seguir não podem ser encontradas no texto da aula,

de forma direta. Estamos propondo um exercício de utilização das informações

contidas nesta aula em novas situações. Não use o senso comum ou idéias pré-

concebidas para respondê-las. Refl ita acerca das informações contidas nesta aula

e chegue às suas próprias conclusões.

1. Levando em consideração o que você aprendeu nesta aula, por que você acha

que a LDL é chamada colesterol ruim e a HDL de colesterol bom? Você concorda

com essa denominação? Por que?

2. Você sabe que o metabolismo das lipoproteínas depende da presença de

diferentes apolipoproteínas e de receptores específi cos nas células. No caso de

um defeito genético no receptor da LDL, que conseqüências podemos esperar?

3. Espécies reativas de oxigênio, também conhecidas como radicais livres de

oxigênio, atuam nas lipoproteínas, oxidando os lipídeos (e as apoproteínas). Este

processo é semelhante àquele que ocorre quando a manteiga fi ca rançosa. O

ataque dos radicais livres, portanto, afetam a estrutura das lipoproteínas. Você

pode imaginar algumas conseqüências disso?

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