WIERSINGA, W,M.

J Clin Endocrinol Metab, August 2011, 96(8):2386–2394

Artigo

Acadêmicos: Igor Rodrigues

Ivah Avner

Maurivan Carneiro

Thiago Henrique

Volnei Vinicius

Wanessa Carvalho

OBJETIVOS Explicar a patogenia da imunidade envolvida na

oftalmopatia da doença de graves;

Comparar as assertivas do artigo com a literaturareferenciada em “KUMMAR ABBAS FAUSTO” e artigospré-selecionados sobre o tema;

Metodologia do artigo Foram selecinados atigos no banco de dados PubMed

relacionados ao tema e escrutíniode suas listas de referências.

Além disso, foram selecionados resumos deOftalmopatia de Graves apresentados no 14thInternational Thyroid Congress 2010 in Paris, France.

INTRODUÇÃOÉ um distúrbio auto-imune caracterizado por uma

combinação variável de hipertireoidismo, oftalmopatia edermatopatia. (GOLDMAN, 2009)

A prevalência varia entre as populações, refletindofatores genéticos e a ingestão de iodo. (LONGO, 2013)

Afeta mais mulheres que homens, frequentementeentre os 30 e 60 anos de idade.

Tríade Clínica1. Hipertireodismo devido ao aumento difuso e

hiperfuncional da tireóide;

2. Oftalmopatia infiltrativa resultando em exolftalmia;

3. Dermatopatia infiltrativa localizada, algumas vezeschamada de mixedema pretibial.

KUMMAR, ABBAS, 2005

OFTALMOPATIAConstitui um distúrbio distinto, caracterizado

pela inflamação e edemaciação da musculaturaextraocular e da gordura orbital, retraçãopalpebral, edema periorbital, injeção vascularepiescleral, quemose e proptose. (GOLDMAN,2009)

Papel do HLA e das Células T 1º Células T CD8 retrobulbar dos pacientes vão reconhecer

os fibroblastos oculares (FO) autólogos;

2º, celulas T retrobulbares de pacientes com Oftalmopatia de Graves (OG) proliferam-se em resposta a proteínas autólogas a partir do FO (mas não a partir de mioblastos orbitais)

3º, Fibroblastos Orbitais proliferam em resposta a células T autólogas dependente MHC ClassII e da sinalização de CD40-CD40L;

4º, A expressão de (HLA)-DR é observada nas células intersticiais do FO, mas não sobre as fibras musculares dos olhos.

Outras literaturas ARDLEY, 2012 KUMMAR, ABBAS, 2005

Confirma e identifica a susceptibilidade genética e o papel do HLA-DR e do T – CD4 na gênese da OG

Evidencia a importância da presença de determinados haplótipos do complexo de histocompatibilidade, especificamente o HLA-B8 e DR-3.Afirma que o HLA são componentes críticos para apresentação de antígenos às células T, enquanto o CTLA-4 é um receptor de inibição que impede que as células T reajam aos antígenos do hospedeiro.

Fisiopatologia da OG O inchaço dos músculos oculares e gordura orbital / tecido

conjuntivo é devido a edema inflamatório e acumulação de glicosaminoglicanos (GAG), que os compostos hidrofílicos osmoticamente capazes de atrair e vincular grandes quantidades de água.

Fibroblastos Orbitais são, portanto, também importantes células efetoras em Oftalmopatia de Graves, capazes de secreção de ácido hialurônico substancial através da regulação por ácido hialurônico sintases específicas sobre estimulação adequada, por exemplo por citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1β.

Outras literaturas SMITH, 2011 KUMMAR, ABBAS, 2005

Acrescenta algumas outras informações a cerca das citocinas envolvidas no processo: tais como a expressão de CD45, CD11b, CD16/32;Não expressam CXCR4, CD34 ou CD115, os mesmos não foram citados no artigo em estudo.

Aborda apenas que a GAGs, aumentam a expressão do receptor de TSH na superfície, perpetuando a resposta auto-imune, o resultado é a infiltração progressiva do espaço retro-orbital e oftalmopatia.

Fisiopatologia da OG

SMITH, 2010

Fisiopatologia da OG - Esquema

Absorção de TSH-R e/ou IGF-IR pelas APC

diferenciação de fibroblastosem adipócitos

da carga osmótica tecidual

produçãode citocinas

Estimula a secreçãode Ác. Hialuronico eglicosaminoglicana

Fibrose e edema periorbital

Reação autoimune é iniciada no nódulo linfático de drenagem

Células especifica T e células B são geradas

Recrutamento de fibroblastos

Proliferação dagordura orbitária

TSHR como autoantígeno na OG A prevalência de OG em pacientes não tratados com

Hipertiroidismo de Graves aumenta com a maiorligação inibitória de imunoglobulina TSH (TBII) níveissuperior a 38% em TBII superiores a 40 U/litro.

Anticorpos TSHR (TSHR-Ab) podem ser detectadosno soro da maioria, se não de todos os pacientes comOG.

TSHR-Ab tem valor prognóstico para o curso de OG,níveis mais elevados pode ser associada com piorevolução e maior gravidade.

Outras literaturas SMITH, 2011 KUMMAR, ABBAS, 2005

Vide figura Falam que o TSH-R são expressados pelos fibroblastos pré-adípócitosorbitais, tornan-se alvos de um ataque imunológico.As células T que reagem contra os fibroblastos secretam citosinas que estimulam sua proliferação e aumentam a expressão de TSH-R na superfície, perpetuando a resposta auto-imune.

SMITH, 2011

WALL, 2010TED – doença ocular da tireóide

IGF-I como receptor autoantígeno em OG

Os primeiros estudos relatam a capacidade de TSHR-Abpara imunoprecipitar receptores da tirosinaquinase, mais especificamente que o IGF-1R

Os efeitos podem ser bloqueados por IGF-1Rmonoclonal, sugerindo essas ações de IgG Graves sãomediados através de vias independentes do TSHR.

Continuação

As interações entre o IGF-1R receptor de fator decrescimento epitelial, a qual pode ser mediada emvários níveis, seja através de uma associação diretaentre os dois receptores, mediando a disponibilidadede uns dos outros ligantes.

As células sanguíneas T que expressam IGF-1R maiorem pacientes com doença de Graves do que nospacientes com a doença em controle.

Continuação

Baixa expressão de IGF-I / IGF-1R está associada com pior evolução;

IGF-1R, não são específicos para doença de Graves em vista dos resultados semelhantes na artrite reumatóidee possíveis outras doenças auto-imunes;

a produção local de IGF-I, na qualidade de uma forma autócrina ou parácrina, está envolvida na auto-imunereacções;

Após a lesão de tecido ou célula, existe uma onda de IGF-I para estimular a síntese de replicação reparativaas células;

Comparativos SMITH, 2011 KUMMAR, ABBAS, 2005

O Receptor IGF-1 (IGF-1R), é expresso pelos fibroblastos orbitais, células T e as B em pacientes com a doença. IGF-1R representa um patogênico e potencialmente o segundo autoantígeno que pode explicar a tireóide anormal.

Mencionam apenas que a mesma estão direcionadas contra o receptor de TSH, as mesmas foram implicadas na proliferação do epitélio folicular tireoidiano.

Fibroblastos e gordura orbital Fibroblastos Orbitais têm a capacidade de se diferenciar em adipócitos

maduros, associados a um aumento expressão TSHR e ação da IL-6 eseus produtos.

O processo de adipogênese aumenta o volume degordura, contribuindo proptose:

1) polimorfismos no gene PPAR 2) Os diferentes perfis de citocinas no músculo e gordura (tais como

citocinas Th1 predominam em músculos extra-oculares, com amplavariação interindividual em Th1-Th2 e citocinas derivadas de gordura)

3) Modulação de citocinas do 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase umaatividade (a enzima aumenta a biodisponibilidade de cortisol e temmaior atividade no fibroblasto Orbital de pacientes com OG;

4) a exposição de fumar (o fumo do cigarro aumenta muitoadipogênese de uma maneira dependente da dose)

Considerações finais Foi possível explicar a patogenia da imunidade

envolvida na oftalmopatia da doença de graves atravésdo artigo em estudo e mais elucidada com o auxílio dasreferencias consultadas.

Os Fibroblastos orbitais são reconhecidos como ascélulas alvo principal do ataque auto-imune em OG noartigo em estudo e nas referencias consultadas.

Considerações finais (Continuação)

A existência de IGF-1R anticorpos estimuladores nosoro permanece questionável, e nenhuma dasliteraturas consultadas elucida fielmente sua interaçãona oftalmopatia de Graves.

O artigo fala que expressão de IGF-1R em linfócitos T eB podem contribuir para a auto-imunidade contrafibroblastos, e abordou mais profundo o tema do queas referencias consultadas .

A autoimunidade contra TSHR é mais provável deiniciar a resposta imune em GO, tal assertiva écontemplada em todas as literaturas consultadas.

REFERÊNCIAS ARDLEY, M. et al: Eye findings and immunological markers

in probands and their euthyroid relatives from a single family

with multiple cases of thyroid autoimmunity, Thyroid Research

2012, 5:4

FUKAO et al. The thyroid function of Graves’ disease

patients is aggravated by depressive personality during

antithyroid drug treatment. BioPsychoSocial Medicine

5:9, 2011.

GOLDMAN, Lee; AUSIELLO, Dennis. Cecil Medicina. 23 ed.

Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. 1766p.

Kumar V; Abbas AK; Fausto N: Robbins e Cotran: Patologia

– Bases Patológicas das Doenças. 7ª Ed, Elsevier – 2005

Referências (Continuação) LONGO,Dan et al. Medicina Interna de Harrison. 18 ed. São

Paulo: AMGH, 2013. 3610P.

Rubin E: Patologia - Bases Clinicopatológicas da Medicina. 4ª

Ed, Guanabara Koogan – 2006

SMITH, T. J; Potential role for bone marrow-derived fibrocytes

in the orbital fibroblast heterogeneity associated with thyroid-

associated ophthalmopathycei, j Clinical and Experimental

Immunology 1365-2249.2010.

WALL, J.K; Pathogenesis of thyroid eye disease — does

autoimmunity against the TSH receptor explain all

cases?, Polish Journal of Endocrinology, Volume 61;

Numer/Number 2/2010