AutoimunidadeQuebra de tolerância ao próprio (self-tolerance)

Respostas imunológicas (até agora):• Respostas contra agentes infecciosos (curso normal)• Reações de hipersensibilidade (danosas, induzidas pelo ambiente e/ou infecção• Respostas autoimunes• Respostas contra tumores• Respostas contra transplantes

Autoimunidade

Descrito pela primeira vez no início do século passado por Paul Ehrlich, médico alemão, ganhador do prêmio Nobel de medicina por suas descobertas em pesquisa imunoclínica como a quimioterapia para sífilis, transferência de imunidade para tratamento de difteria, diagnóstico clínico de tuberculose, teoria das cadeias laterais e a descrição do horror autotóxico.

Horror autotoxicus – resposta imunológicas semelhantes funcionalmente as desenvolvidas contra infecções, porém específicas contra antígenos do próprio organismo, baseadas na formação de autoanticorpos e capazes de causar danos que podem levar a perda de função de tecidos órgãos e sistemas.

Quais os principais mecanismos impedir respostas autoimunes?

Seleção negativa - Encontro de linfócitos imaturos ou recém maduros com antígenos específicos (tolerância central)

Cinética de disponibilidade antigênica – Antígenos próprios estão disponíveis por longos períodos de tempo (virtualmente sempre), em quantidades elevadas e homogênas, o que gera um estado de tolerância. Antígenos de origem exógena são introduzidos subtamente e aumentam sua concentração de acordo com a proliferação/disseminação do agente infeccioso. Alteração na qualidade/quantidade de estímulo.

Sistema imune inato – infecções geram sinais que são reconhecidos e processados pelo parte inata do sistema, gerando o estímulo ótimo para a iniciação da resposta. Citocinas e co-estímulo.

Estes mecanismos não destingem antígenos próprios ou não-próprios do ponto de vista molecular.

Mecanismos que controlam autoimunidade funcionam em

camadas

Tolerância central – seleção negativa

Embora a APECED seja uma síndrome autoimune associada a disfunção de um único gene, dependendo da população existe uma grande variedade nas endócrinopatias desenvolvidas. Isto indica que a perda de tolerância central não é suficiente para desencadear toda imunopatologia.

Tolerância central – seleção negativa

Também chamada seleção de tolerância. Além de prevenir a geração de clones autoimunes, é muito eficiente pois as células T reguladoras geradas utilizam os antígenos próprios para se manter vivas e ativas. Portanto gera memória de tolerância pela vida toda, mantendo a proteção contra respostas autoimunes.

Tolerância central – seleção negativa

No entanto em grupos experimentais idênticos os animas desenvolvem doenças autoimunes diferentes.

Tolerância central – seleção negativac

Células reguladoras naturais não definem o desenvolvimento da doença autoimune, porém podem controlá-la

J Immunol. 2008 Nov 1;181(9):5895-903

Segregação do antígenoSítios imunoprevilegiados

Acreditava-se que em sítios de imunoprevilégio não havia escape de antígenos para o organismo. No entanto, nesses sítios o que ocorre é a inibição de respostas celulares. Ocorre a exclusão de linfócitos virgens, expressão de FasL, produção ativa de TGFβ

Oftalmia simpátic

a

Hipersensibilidade do tipo IV contra antígenos uveais. Causa uveíte granulomatosa.

Imunopatogênese necessita de escape de tolerância central.

Outro exemplo: esclerose múltipla

Inativação celular periférica

Linfócitos B podem ter baixa autorreatividade, interagindo com antígenos próprio porém não sendo ativados. Isto pode ser revertido se o ligante for capaz de, em situações específicas, ser capaz de ativar PRRs presentes na célula B. Este é o mecanismo imunopatogênico no Lupus sistêmico, onde ANA são produzidos. Gatilhos: infecções crônicas, alteração hormonal, doença crônica granulomatosa.

Mecanismos de Imunopatogênese

Disponibilidade antigênica

Ou seja, a despeito de todos os mecanismos regulatórios, a imunização de uma animal com auto-antígeno leva a auto-imunidade.

Mecanismos de ImunopatogêneseCélula T

Células efetoras são linfócitos T, participação de outras células através de inflamação adaptativa. Linfócitos B só serão ativados caso sejam autoimunes.

Psoriase, IBD, MS, RA, Hashimoto

Célula B

Células efetoras são células capazes de mediar ADCC. Linfócitos T só serão ativados caso sejam autoimunes, porém são necessários no caso de antígeno TD.

Miastenia gravis, SLE, Graves,

No entanto as doenças autoimunes normalmente envolvem vários mecanismos efetores imunológicos

A doença miastenia gravis pode ser transferida passivamente – método diagnóstico.

Mecanismos de ImunopatogêneseInteração B/T

Em SLE, a produção de ANA pode ocorrer contra vários componentes proteicos nucleares, pois ocorre a internalização de todo o complexo por linfócitos B autoimunes, aumentando a possibilidade do encontro com o linfócito T cognato.

A inflamação sistêmica do SLE favorece o aparecimento da síndrome de Hughes, doença autoimune conhecida por ALPS, relacionada a produção de anticorpos anti fosfolipídios que leva distúrbios trombohemolíticos

Mecanismos de Imunopatogênesehipersensibilidade

Mecanismos de Imunopatogênesehipersensibilidade

Mecanismos de Imunopatogênesehipersensibilidade

Mecanismos de ImunopatogêneseComplemento

Células nucleadas podem ser protegidas do sistema complemento pela regulação da expressão de CD55 e CD59, proteínas reguladoras da fixação do complexo de ataque a membrana. Autoanticorpos contra hemáceas pode gerar destruição destas células pela formação do complexo de ataque a membrana, como na anemia autoimune hemolítica.

ImunopatogêneseGlomerulonefrite X Goodpasture

Glomerulonefrite Goodpasture

Hipersensibilidade tipo III Hipersensibilidade tipo II

Imunocomplexos que podem ser formados contra antígenos nucleares ou lipídicos no caso de doença autoimune, que se depositam nos glomérulos, entre outros locais. Não é uma doença específica contra os glomérulos.

Anticorpos específicos contra a cadeia α3 do colágeno tipo IV, presente na membrana basal dos glomérulos renais. Estes anticorpos mediam ADCC.

ImunopatogêneseIDDM – diabete tipo I

Determinar se uma doença autoimune é T –dependente é mais difícil do no caso das B dependentes. Anticorpos podem ser utilizados para transferir a doença, imuno marcação ou para detectar o auto-antígeno. No entanto tratamento com drogas que inibem ativação de linfócitos T indicam que esta células são, muitas vezes, centrais na patogenia e efetuação. Como é o caso da IDDM.

ImunopatogêneseEsclerose múltipla

Antígenos envolvidos: proteína básica de mielina (MBP) glicoproteina da mielina de oligodendrócitos (MOG) ou proteína proteolipídica (PLP). Linfócitos B podem participar devido a aumento de probabilidade de encontro com linfócito T cognato. Pode estar associada a infecção que propicia inflamação crônica e quebra da BBB

ImunopatogêneseArtrite reumatóide: T ou B

Origem B: fator reumatóide. Hipersensibilidade tipo III contra IgG em imunocomplexos. Infecções crônicas podem transformar linfócitos B ignorantes.

Origem T: desconhecida, porém embasada por correlação epidemiológica com variantes de MHC II HLA-DR.

Autoimunidade

Até hoje, as interações multivariáveis entre fatores imunológicos, genéticos e ambientais ainda não foram determinadas, no que diz respeito ao aparecimento de doenças autoimunes. Algumas situações tem grande valor preditivo ou diagnóstico, porém as exceções são uma regra em autoimunidade.

Autoimunidade

Alterações em genes relacionados com imunorregulação geralmente predispõem

autoimunidade.

AutoimunidadeHaplótipos de MHC

AutoimunidadeHaplótipos de MHC

AutoimunidadeDoença de Crohn

Imunopatogênese dependente de fatores ambientais (antígenos de bactérias da flora intestinal) associado a predisposição genética.

Polimorfirmos associados a perda de função da resposta inata (NOD2, CXCR8) propiciando crescimento descontrolado da flora.

Deficiência de vitamina A

Ganho de função de IL-23

HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV

AutoimunidadeInfecção

S. pyogenes e válvulas cardíacas

B. burgdoferi, antígeno não conhecido

Colite autoimune – H. pylori

Autoimunidade

Os eventos só fazem sentido em nossas cabeças. Na vida real nem sempre existe um padrão, ou não conseguimos percebê-lo.

Doenças autoimunes são iniciadas por eventos randômicos e multivariados. Distribuição geográfica, miscigenação, alterações hormonais, cultura, hábitos sociais e traumas são eventos que não foram discutidos nesta aula mas podem estar associados ao desenvolvimento de doenças autoimunes. As melhores perspectivas para prevenir estas doenças estão relacionadas a estudos epidemiológicos, onde fatores de risco podem ser determinados.

Tratamento: imunossupressores